Mekanismer for bivirkninger af β-agonister ved astma | Thorax

admin 0 Comments Articles

Mekanismer for bivirkninger af β-agonister ved astma | Thorax

Korttidsvirkende β-agonister (SABA) har været hovedhjørnesten i astmabehandlingen i mange årtier og anbefales til behandling på alle niveauer af astma-sværhedsgrad, da de giver hurtig lindring af astmasymptomer gennem afslapning af glatte muskler og dermed bronkodilatation. Ved alle sværhedsgrader af astma, der er mere alvorlige end let intermitterende astma, anbefales det, at SABA’er tages efter behov for at lindre symptomerne sammen med inhalationskortikosteroider (ICS), der tages som regelmæssig vedligeholdelsesbehandling. Ved let astma anbefales SABA’er imidlertid som monoterapi uden samtidig ICS-behandling, og ved både let og sværere astma er stærkt øget brug af SABA’er i forbindelse med astmaforværring næsten universel. Her diskuterer vi sikkerheden ved inhaleret β-agonistmonoterapi ved astma og argumenterer imod fortsat brug af β-agonistmonoterapi (både kort- og langtidsvirkende) i mangel af samtidig ICS-behandling i en kombinationsinhalator.

Flere epidemiologiske undersøgelser kæder overforbrug af SABA-behandlinger på tidspunkter med astmaeksacerbation sammen med øget risiko for hospitalsindlæggelse eller dødelighed.1 2 De mekanismer, der ligger til grund for denne øgede risiko, er ikke blevet klart fastlagt, men involverer højst sandsynligt komplekse mekanismer, herunder forsinkelser i søgningen af lægehjælp, potentielle kardiale (takykardi) og metaboliske (hypokaliæmi) bivirkninger samt mulige virkninger på den underliggende astma-sværhedsgrad. Selv om fenoterol, det SABA, der er forbundet med epidemien af astmadødelighed i begyndelsen af 1980’erne i New Zealand3 og nogle andre lande4 , har større hjertevirkninger end andre SABA’er, tyder reduktionen i antallet af hospitalsindlæggelser på grund af astmaforværringer (sammen med en reduktion i astmadødeligheden) efter tilbagetrækningen af højdosis fenoterol i New Zealand i 1990 på, at reduktionen i astmadødeligheden ikke udelukkende skyldtes en reduktion i de kardiale/metaboliske bivirkninger, men sandsynligvis også på grund af en virkning på sygdommens sværhedsgrad (for hvis reduktionen i dødeligheden skyldtes en reduktion af de kardiale bivirkninger, skulle antallet af hospitalsindlæggelser på grund af astmaforværringer være forblevet uændret).5

De langtidsvirkende β-agonister (LABA’er) blev introduceret som astmabehandling i 1990’erne, og det blev vist, at brugen af dem resulterede i forbedret lungefunktion og livskvalitet. Der blev meget hurtigt efter deres indførelse rejst bekymring for mulige risici i forbindelse med LABA-behandling – disse bekymringer drejede sig om potentialet ved regelmæssige LABA’er til at reducere bronkodilatorfølsomheden over for β-agonister, til at inducere tolerance over for β-agonister, risikoen for, at den reduktion af symptomerne, der opnås med LABA’er, kan reducere bevidstheden om astmaaktivitet og derfor føre til en reduktion i brugen af ICS-behandling eller reduceret bevidsthed om forværring af astmakontrollen (maskering)6 og endelig, at hvis SABA’er har potentiale til at øge sygdommens sværhedsgrad, kan LABA’er også besidde denne egenskab. Disse bekymringer blev forstærket af Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) – denne placebokontrollerede undersøgelse af sikkerheden ved LABA’en salmeterol hos voksne med ustabil astma viste en statistisk signifikant, firedobbelt stigning i astmarelaterede dødsfald med salmeterol.7 Det var ikke muligt at afgøre, om risikoen også omfattede patienter, der modtog samtidig ICS-behandling, eller om risikoen derfor var begrænset til brugen af salmeterol som monoterapi. I lyset af disse bekymringer krævede Food and Drug Administration (FDA) black-box-advarsler på produktmærkerne for både salmeterol og formoterol og anbefalede, at der var behov for yderligere forskning i arten og størrelsen af risikoen ved LABA-behandling.

Disse data førte til tre vigtige spørgsmål vedrørende β-agonistbehandling ved astma. Hvad er beviserne for, at SABA’er eller LABA’er kan øge den underliggende sværhedsgrad af astma, hvilke mekanismer kan være involveret, og hvad er beviserne for, at ICS’er kan beskytte mod en stigning i sværhedsgraden som følge af SABA- eller LABA-behandling?

Med hensyn til de to første spørgsmål blev det for nogen tid siden vist, at regelmæssig brug af SABA øger peak flow-variabiliteten og den bronkiale hyperresponsivitet betydeligt sammenlignet med brug efter behov i løbet af undersøgelsens indkøringsperiode8 , øger eosinofile og mastcellereaktioner på allergenudfordring, fremkalder uspecifik bronkial hyperreaktivitet5 og øger antallet af eosinofile i sputum9; de mekanismer, der ligger til grund for disse potentielle negative virkninger, er imidlertid ikke kendt.

En rapport i dette nummer af Thorax kaster noget nyt lys over en potentiel mekanisme, der kan være involveret i de negative virkninger af β-agonister (se side 763). Lommatzsch et al. viser, at 14 dages monoterapi med salmeterol signifikant øgede koncentrationerne af brain-derived neurotrophic factor (BDNF) i serum og trombocytter hos patienter med astma.10 Denne stigning blev ophævet ved tilsætning af ICS fluticason til LABA-behandlingen. Induktionen af BDNF ved LABA og beskyttelse mod denne induktion ved ICS’er blev bekræftet in vitro, og hvad der er vigtigt, var ændringerne i BDNF-koncentrationerne i serum og blodplader i in vivo-undersøgelsen korreleret med forværring af luftvejshyperresponsivitet (AHR) efter LABA-monoterapi, mens der, som tidligere rapporteret mange gange, var en betydelig forbedring af AHR, når ICS’er blev tilføjet til LABA-behandlingen, når der blev tilføjet ICS’er til LABA-behandlingen. Da der er stigende beviser for, at BDNF kan øge AHR og eosinofili i allergisk luftvejsbetændelse11 , tyder disse resultater på, at øget BDNF-produktion kan ligge til grund for nogle af de negative virkninger af LABA-monoterapi. De tyder også på, at samtidig ICS-behandling kan udøve beskyttende virkninger gennem hæmning af denne induktion.

Disse data har slående paralleller med vores egne observationer med en anden proinflammatorisk mediator, der er involveret i astmapatogenese i en anden eksperimentel indstilling, og disse to rapporter tyder sammenlagt på en fælles molekylær mekanisme, der potentielt kan forklare de negative virkninger af β-agonister ved astma. Vi undersøgte virkningerne af β-agonister og ICS’er på rhinovirusinduktion af interleukin-6 (IL-6), da IL-6 er et proinflammatorisk cytokin, og da rhinovirusinfektioner er den vigtigste årsag til akutte eksacerbationer af astma. Vi observerede, at både salmeterol og SABA salbutamol øgede den rhinovirusinducerede IL-6 produktion; induktionen af IL-6 ved salmeterol kunne også induceres direkte af cAMP og af andre cAMP-elevatoriske midler.12 Salmeterol øgede den rhinovirusinducerede IL-6 promotoraktivering via en mekanisme, der er afhængig af et cAMP-responselement (CRE) i IL-6-promotoren. Både SABA’er og LABA’er er velkendte for at signalere deres gavnlige virkninger via stigende intracellulære niveauer af cAMP. Disse data tyder på, at potentielle negative virkninger (f.eks. induktion af IL-6) formidles via præcis den samme mekanisme (induktion af cAMP).

Interessant nok reguleres BDNF også via et CRE i dets promotor.13 Selv om Lommatzsch og kolleger ikke undersøgte det direkte, tyder disse fakta stærkt på, at induktionen af BDNF ved salmeterol sandsynligvis er sket via cAMP-afhængig induktion af øget BDNF mRNA-transkription via CRE i BDNF-promotoren. Hvor mange andre molekyler med potentielle negative virkninger ved astma kan også induceres af cAMP? Svaret kendes ikke, men en meget nylig rapport viser, at Th17-celler og IL-17-produktion begge induceres direkte af cAMP.14 Da Th17-celler og IL-17 har potente proinflammatoriske egenskaber15 , er det sandsynligt, at induktion af disse responser ved cAMP-inducerende midler i akutte astmaforværringer vil øge luftvejsinflammationen yderligere. En række andre molekyler, der er involveret i astmapatogenese, er også blevet vist at blive reguleret via en CRE i deres promotor, herunder cyclooxygenase-2 (COX-2)16 , matrixmetalloprotease-2 (MMP-2)17 og mucinerne MUC818 og MUC5AC19 . Disse data tyder på, at β-agonister, selv om de er bronkodilaterende gennem afslapning af glatte muskler, samtidig kan have potentiale til at øge luftvejsobstruktionen ved at øge slimhindebetændelse og ødem, samtidig med at de tilstopper luftvejene med sekreterede muciner.

En anden vigtig nyere rapport tyder på, at antallet af andre gener, der kan reguleres på samme måde via CRE’er (og derfor potentielt induceres af SABA- eller LABA-behandling), kan strække sig op i hundreder og muligvis tusinder af gener, da det blev konstateret, at cAMP-responselement-bindingsprotein (CREB) besætter ∼4000 humane genpromotorsteder in vivo, herunder et stort antal transkriptionsfaktorer og andre gener med potentielle proinflammatoriske aktiviteter20 . Disse undersøgelser blev ikke udført i respiratoriske væv/celler; ovenstående data tilsammen gør det imidlertid klart, at SABA’er og LABA’er har potentiale til at inducere mange andre gener i astmatisk lungevæv ud over IL-6 og BDNF.

I vores in vitro-undersøgelser hæmmede ICS fluticason alene rhinovirusinduktion af IL-6, og tilsætning af fluticason til salmeterol i ækvimolære koncentrationer undertrykte den induktion af IL-6, der blev observeret med salmeterol, hvilket indikerer, at ICS’er kan modvirke den induktion af IL-6, der observeres med LABA’er. Lignende observationer blev gjort af Lommatzsch et al. med hensyn til BDNF, idet fluticason også viste sig at reducere BDNF-koncentrationerne, når det blev anvendt alene in vitro, og når det blev kombineret med salmeterol, at blokere induktionen af BDNF både in vitro og in vivo.10 Det er interessant, at hver af IL-17, MMP-2, MUC8 og MUC5AC, der rapporteres at blive induceret af cAMP eller via en CRE i deres promotor i de ovennævnte undersøgelser,14 17 18 19 uafhængigt af hinanden også er blevet vist at blive undertrykt af steroider.21 22 23 Disse data tyder på, at brugen af β-agonister/ICS’er i kombinationsinhalatorer kan have andre fordele end at øge compliance med ICS-behandling og sikre, at ICS-brugen øges på tidspunkter med forværret astmakontrol. ICS-komponenten kan også blokere direkte genomiske negative virkninger af β-agonister, samtidig med at de gavnlige bronkodilatoreffekter og synergistiske eller additive antiinflammatoriske virkninger opretholdes24 . 25 Denne undertrykkelse af direkte skadelige virkninger kan være af særlig betydning i perioder med astmaforværring, hvor øget brug af β-agonister er så almindelig.

Der er et presserende behov for yderligere undersøgelser for at undersøge, hvilke andre gener end IL-6 og BDNF der induceres af SABA’er og LABA’er i humane celler in vitro, for at afgøre, om sådanne gener på samme måde induceres af β-agonister ved astma in vivo, at undersøge, ved hvilke doser der opstår gavnlige virkninger (bronkodilatation) (sandsynligvis lave) og ved hvilke doser der opstår skadelige virkninger (sandsynligvis højere), og at definere ICS’ernes rolle i modvirkningen af disse skadelige virkninger.

Så længe vi ikke har disse yderligere oplysninger, forekommer det klogt at råde til, at LABA-behandling kun bør anvendes i kombinationsinhalatorer, således at samtidig ICS-behandling er obligatorisk. Det er vores opfattelse, at det er potentielt usikkert at ordinere LABA’er og ICS’er i separate inhalatorer, da patienter kan (og mange sandsynligvis gør det) derefter tage LABA-monoterapi, fordi de ikke overholder brugen af deres separate ICS-inhalator. Det er sandsynligt, at en sådan praksis vil forekomme især i perioder med eksacerbation, hvor ønsket om øjeblikkelig symptomlindring bliver en drivkraft, der styrer brugen af astmabehandlinger.

Hvad skal vi gøre ved SABA-behandling? Vi har i øjeblikket det paradoks, at LABA-anvendelse som monoterapi frarådes kraftigt i alle behandlingsretningslinjer, herunder American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), British Thoracic Society (BTS) og Global Initiative for Asthma (GINA), mens SABA-monoterapi anbefales ved let astma. Data viser fortsat (som de har gjort i mange år), at der fortsat forekommer dødelighed ved mild astma i forbindelse med overdreven brug af SABA uden ICS-dækning26 (og Shuaib Nasser personlig kommunikation). I betragtning af at der er kliniske beviser for skade forbundet med β-agonistmonoterapi, nu med yderligere beviser for induktion af potentielt skadelige mediatorer samt en molekylær mekanisme til forklaring af både denne induktion og en beskyttende virkning af ICS’er på denne skadelige virkning, mener vi, at anbefalingerne om at kombinere en β-agonist/ICS i en enkelt inhalator nu bør udvides til også at omfatte SABA-anvendelse i behandlingen af astma. Ved at kombinere ICS med SABA ville man sikre, at ICS-behandlingen øges på tidspunkter med øget sygdomsaktivitet, samt potentielt beskytte mod de negative virkninger af overforbrug af SABA på tidspunktet for astmaekspiration.