Metformin og kronisk nyresygdom (CKD)
Blake Cameron, MD, diskuterer sit teams forskning i kliniske resultater af brugen af metformin hos personer med kronisk nyresygdom (CKD) og forklarer, hvad sundhedspersonale skal vide om ændringerne i den amerikanske Food and Drug Administration (FDA)’s vejledning om metformin. Disse ændringer gør nogle personer, der både har diabetes og CKD, berettiget til at tage metformin, og forskning tyder på, at medicinen kan have fordele for denne befolkningsgruppe.
Q: Hvorfor tilføjede den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) en advarsel i en boks om brug af metformin hos personer med CKD, da den godkendte medicinen i 1994?
A: Historien om metformin er i virkeligheden en historie om skyld ved association. Metformin hører til en klasse af lægemidler, der kaldes biguanider. Fra 1950’erne til 1970’erne var det førende lægemiddel i biguanidklassen phenformin. Globalt set blev metformin sjældent brugt, fordi phenformin var langt mere effektivt til at sænke blodsukkeret. Phenformin havde imidlertid et stort problem: det dræbte mennesker. I 1977 blev phenformin trukket tilbage fra det amerikanske marked, fordi det forårsagede en dødelig tilstand kaldet mælkesyreacidose.
Biguanidforskningen fortsatte, og i begyndelsen af 1990’erne viste undersøgelser, at metformin var mere sikkert end phenformin. Men da metformin udskilles fra kroppen gennem nyrerne, var der bekymring for, at det ville ophobes til toksiske niveauer hos personer med CKD og ligesom phenformin forårsage mælkesyregigt. Da FDA godkendte metformin i 1994, vedlagde de en advarsel i en boks, der advarede mod brug af lægemidlet hos personer, der havde selv den mindste smule unormal nyrefunktion, dvs. mænd, der havde serumkreatinin på eller over 1,5 mg/dL og kvinder, der havde serumkreatinin på eller over 1,4 mg/dL. I mange år har klinikere imidlertid været bekymrede for, at denne begrænsning kunne være overdrevent forsigtig.
Q: Hvordan har FDA ændret den boksede advarsel om brug af metformin hos personer med CKD?
A: I 2016 lempede FDA restriktionerne for brug af metformin hos personer med CKD på to måder. For det første inkluderede de personer, der havde dårligere nyrefunktion. For det andet gik de væk fra at bruge serumkreatininblodprøven som markør for nyresygdom, og de brugte i stedet den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR). Af en række årsager er eGFR en langt mere præcis metode til at vurdere nyrefunktionen.
Der fremgår af FDA’s nye boksadvarsel, at metformin kan påbegyndes hos patienter, der har en eGFR på over 45 mL/min, og behandlingen kan fortsættes hos eksisterende patienter, så længe eGFR forbliver over 30 mL/min.
Overslagene tyder på, at den ændrede vejledning gør det muligt for 1 million flere mennesker at tage metformin. Det er altså et væsentligt skift i den population, der er berettiget til at få lægemidlet. På grund af nuancer i konverteringen mellem kreatinin og eGFR vil personer, der nu er berettiget til at tage metformin, have tendens til at være yngre og/eller afroamerikanere.
Q: Kan du beskrive målene for dit teams undersøgelse af de kliniske resultater af brugen af metformin hos personer med CKD og andre historiske kontraindikationer?
A: Vores hovedmål var at evaluere fordele og ulemper ved brug af metformin blandt befolkningsgrupper med type 2-diabetes og moderat til svær CKD, kongestiv hjertesvigt eller kronisk leversygdom med nedsat leverfunktion. Vi ønskede at bekræfte, om den offentliggjorte litteratur understøtter ændringen i FDA’s vejledning.
Vores undersøgelse, en systematisk gennemgang ledet af Dr. Matthew Crowley, Dr. Clarissa Diamantidis og Dr. John Williams, var en del af en rapport, der blev bestilt af U.S. Department of Veterans’ Affairs (VA) som en del af VA Evidence-based Synthesis Program. Selv om VA var den primære målgruppe, har undersøgelsen meget bredere implikationer.
Også selv før FDA ændrede sin vejledning, vidste vi, at omkring 20 eller 30 procent af de patienter, der tog metformin, faldt inden for den oprindelige boksadvarsel.
Q: Hvad fandt du og dine medforfattere?
A: Vi fandt, at beviserne støtter FDA’s ændring af boksadvarslen. Blandt personer med diabetes og moderat CKD er der en 22 procent reduktion i dødsfald uanset årsag hos dem, der tager metformin, sammenlignet med dem, der ikke tog metformin.
Så ikke alene synes metformin at være sikkert for personer med diabetes og moderat CKD, men det ser også ud til at forbedre helbredet og overlevelsen sammenlignet med alternative behandlinger.
Q: Hvilken fremtidig forskning er der behov for på dette område?
A: Selv om vi fandt denne konsekvente fordel ved metformin, var kvaliteten af de undersøgelser, som vi gennemgik, ret dårlig. Det, vi virkelig har brug for, er randomiserede kontrollerede forsøg med metformin og CKD for at fastslå – med en langt større grad af sikkerhed – risici og fordele ved lægemidlet.
Den videre forskning ville have et par fordele.
- Vi er nødt til at finde ud af, præcis hvilken grad af CKD, der er tilladt for brug af metformin. Vores undersøgelse gennemgik systematisk al den nyligt publicerede litteratur om dette spørgsmål, og disse undersøgelser omfattede i det store og hele personer med eGFR mellem 30 og 60 mL/min. Spørgsmålet er stadig ubesvaret for personer med eGFR under 30 mL/min.
- På tværs af hele spektret af nyresygdomme har vi brug for at forstå afvejninger i metformindoseringen. Selv om metformin potentielt kan anvendes til personer med mere fremskreden CKD, ved vi ikke, om dosis bør reduceres for disse patienter.
Q: Hvad bør sundhedspersonale vide om ordination af metformin til patienter med diabetes og CKD?
A: Alle ordinerende læger bør tage et kig på den aktuelle FDA-vejledning om metformin, hvis de ikke allerede har gjort det. Igen er der tale om en væsentlig ændring med hensyn til, hvem og hvordan metformin skal ordineres til disse patienter. Som praktiserende kliniker ser jeg stadig patienter, som potentielt kunne have gavn af metformin, men som bliver holdt væk fra det på grund af den tidligere advarsel i boksen. Det er min personlige overbevisning, at langt flere mennesker oplever skade ved ikke at tage metformin end ved at tage det.
Har den reviderede FDA-vejledning ændret den måde, du tænker om metformin for dine patienter med diabetes og CKD?