Omfattende Darier-sygdom succesfuldt behandlet med Doxycyclin monoterapi

Omfattende Darier-sygdom succesfuldt behandlet med Doxycyclin monoterapi

Abstract

Darier-sygdom (DD) er en sjælden dominant arvelig genodermatose karakteriseret ved tab af intercellulær adhæsion (acantholyse) og unormal keratinisering. DD er ofte vanskelig at håndtere. Talrige behandlinger har angiveligt været anvendt til behandling af DD, men med begrænset succes. Systemiske retinoider anses for at være det foretrukne lægemiddel til behandling af DD. Deres anvendelse er imidlertid begrænset af potentielle skadelige bivirkninger. I betragtning af den nyligt rapporterede effektivitet af doxycyclin til Hailey-Hailey sygdom, en arvelig acantholytisk hudsygdom, der patogenetisk ligner DD, rapporterer vi om en patient med omfattende DD, som viste et dramatisk respons på oral doxycyclin monoterapi.

© 2015 Forfatteren(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

Indledning

Darier sygdom (DD) er en sjælden, autosomal dominant, arvelig acantholytisk dermatose forårsaget af en mutation i ATP2A2-genet på kromosom 12 . DD udviser normalt et kronisk forløb med eksacerbationer og remissioner. Diagnosen DD foreslås af de kliniske fund af et vedvarende udbrud af fedtede hyperkeratotiske papler og plaques, der normalt forekommer over seborrheiske områder, samt af tydelige negleabnormaliteter. Slimhinderne kan også være påvirket. Behandlingen af DD kan være en udfordring og er ofte vanskelig og utilfredsstillende . Talrige behandlinger såsom topiske kortikosteroider, topiske retinoider, topisk 5-fluorouracil, diclofenac natrium 3% gel, dermabrasion og laserbehandling er angiveligt blevet anvendt til behandling af DD, men med begrænset succes. Systemiske retinoider, herunder acitretin, isotretinoin og alitretinoin, er den mest effektive behandling af DD. Anvendelsen af dem er dog begrænset af potentielle skadelige bivirkninger. I betragtning af den nyligt rapporterede effektivitet af doxycyclin til Hailey-Hailey-sygdom , en arvelig acantholytisk hudsygdom, der patogenetisk ligner DD, rapporterer vi om en patient med omfattende DD, som viste et dramatisk respons på oral doxycyclinmonoterapi.

Sagsrapport

En 77-årig patient med en 57-årig historie af DD blev henvist til vores afdeling for en alvorlig eksacerbation af DD, der var rekalcitrende over for konventionelle topiske behandlinger, herunder blødgørende midler, topiske kortikosteroider og topisk mupirocin-salve. Patientens far og søn var også ramt af DD. Fysisk undersøgelse afslørede ildelugtende eroderede hyperkeratotiske papler og plaques på axillae, lysken, perineum og nederste del af ryggen (fig. 1). Klassiske negleforandringer, som omfattede hvide og røde langsgående bånd, var til stede. Slimhinden var ikke påvirket. En hudbiopsiprøve fra en læsion på lænden viste karakteristiske histopatologiske fund, der var i overensstemmelse med en diagnose af DD (fig. 2). Der blev iværksat en terapeutisk behandling med oralt doxycyclin (100 mg/dag). Patienten blev instrueret om kun at bruge bløde blødgørende midler som sideløbende topisk behandling. Behandlingen blev godt tolereret og gav ingen bivirkninger. Inden for 2 uger viste hudlæsionerne markant forbedring og var i fuldstændig remission efter 1 måned (fig. 3). Patienten blev fastholdt på en halvdosisbehandling (50 mg/dag) og oplevede ikke noget tilbagefald inden for 3 måneders opfølgning.

Diskussion

DD skyldes mutationer i ATP2A2-genet, der koder for sarcoplasmatisk/endoplasmatisk retikulum calcium ATPase 2 (SERCA2), som er en calciumpumpe. SERCA2 spiller en central rolle i den cellulære calciumhomeostase og transporterer aktivt calciumioner fra cytosolen ind i lumen af det endoplasmatiske reticulum for at opretholde et lavt cytoplasmatisk calciumniveau . De molekylære mekanismer, hvormed specifikke ATP2A2-mutationer ændrer SERCA2-proteinets funktion og forårsager acantholyse (tab af celle-til-celle-adhæsion) og dyskeratose (for tidlig og unormal keratinisering), som er de histologiske kendetegn ved DD, er fortsat uklare. Som følge af tabet af SERCA2-kalciumtransport viser Darier keratinocytter udtømte endoplasmatiske retikulumkalciumlagre . Desuden er ekstracellulært calcium vigtigt for epidermal differentiering og intraepidermal kohæsion .

Doxycyclin tilhører tetracyclinfamilien. Ud over deres antibiotiske potentiale udviser tetracykliner og deres analoger antiinflammatoriske egenskaber ved at hæmme granulocytternes kemotaxi og sekretion. De udviser også anti-collagenaseaktivitet ved at hæmme matrixmetalloproteinaser . Det er interessant, at matrixmetalloproteinase 9 og dens inhibitor, tissue inhibitor of metalloproteinase 1, har vist sig at være involveret i DD og Hailey-Hailey-sygdom . Desuden har tetracykliner stærke metalchelateringsegenskaber. Tetracykliner binder tosidige metalkationer og cirkulerer i blodplasmaet primært som calcium- og magnesiumchelatorer. Når tetracyklinerne er blevet chelateret, kan de desuden fungere som ionophorer, der er i stand til at transportere bundet calcium og magnesium gennem lipofile faser som f.eks. cellemembraner og levere ioner til intracellulære kompartmenter. Efter intracellulær inkorporering kan calcium fungere som en sekundær budbringer og påvirke veje, f.eks. de veje, der er involveret i sekretoriske processer, receptoraktivering eller -inhibering, celledeling og metaboliske reaktioner . Det kan antages, at disse chelateringsegenskaber kan påvirke frigivelsen af calcium fra lagringsorganeller såsom sarkoplasmatisk/endoplasmatisk reticulum og virke på de molekylære mekanismer, der er involveret i forstyrrelsen af calciumhomeostase i Darier keratinocytter, hvilket fører til de kliniske symptomer på sygdommen.

På grund af dets ikke-antibiotiske egenskaber og gunstige sikkerhedsprofil sammenlignet med orale retinoider kan doxycyclin være en interessant behandlingsmulighed for DD. Der er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte disse resultater og vurdere effektiviteten af oralt doxycyclin i behandlingen af DD.

Etiske erklæringer

Forfatterne har ingen etiske konflikter at oplyse.

Oplysningserklæring

Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse. Der blev ikke opnået økonomisk støtte til dette arbejde.

Foggia L, Aronchik I, Aberg K, Brown B, Hovnanian A, Mauro TM: Aktivitet af hSPCA1 Golgi Ca2+-pumpen er afgørende for Ca2+-medieret Ca2+-respons og celleviabilitet i Darier-sygdommen. J Cell Sci 2006;119:671-679.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Savignac M, Edir A, Simon M, Hovnanian A: Darier disease: a disease model of impaired calcium homeostasis in the skin. Biochim Biophys Acta 2011;1813:1111-1117.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Sapadin AN, Fleischmajer R: Tetracyclines: nonantibiotiske egenskaber og deres kliniske implikationer. J Am Acad Dermatol 2006;54:258-265.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kobayashi T, Sakuraoka K, Hattori S, Hori H, Nagai Y, Tajima S, Nishikawa T: Immunolokalisering af human gelatinase (type IV kollagenase, MMP-9) og vævsinhibitor af metalloproteinase 1 i Hailey-Hailey og Darier’s sygdomme. Dermatology 1996;193;193:110-114.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Nelson ML: Kemisk og biologisk dynamik af tetracykliner. Adv Dent Res 1998;12:5-11.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Author Contacts

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Anvendelse og distribution til kommercielle formål kræver skriftlig tilladelse. Lægemiddel dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddelvalg og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Indrykning af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.