Overvågning af tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft
Alan N. Peiris, MD, talte med ONCOLOGY om retningslinjer og strategier for behandling af patienter, der har haft skjoldbruskkirtelkræft.
Q: Kan du for det første tale om vigtigheden af at overvåge for tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft hos de patienter, der tidligere er blevet diagnosticeret og behandlet for skjoldbruskkirtelkræft?
Dr. Peiris: Jeg mener, at det er vigtigt at overvåge for tilbagefald. For at sætte det i sammenhæng bør vi nok sige, at der er mange forskellige typer af skjoldbruskkirtelkræft. Nogle af disse håndteres mere af onkologer. F.eks. ender patienter med lymfomer generelt med at gå til onkologer. Mens de fleste patienter med andre typer skjoldbruskkirtelkræft – i hvert fald de mest almindelige – kommer til endokrinologen.
Monitorering er et stort emne, så jeg vil fokusere mine kommentarer på differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer, nemlig papillær skjoldbruskkirtelkræft og follikulær skjoldbruskkirtelkræft. De er med andre ord kræftformer, men de bearbejder stadig jod på nogenlunde samme måde som normalt skjoldbruskkirtelvæv. Disse differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer udgør langt størstedelen af alle skjoldbruskkirtelkræftformer, op til måske 70-80 %, så overvågning kommer ofte på tale i forbindelse med dem. Det er meget vigtigt for patienter og læger at overveje overvågning. Vi kan altid tale om, hvad der er på vej, men i øjeblikket følger vi efter indgreb disse patienter omhyggeligt med blodprøver, thyroglobulinmålinger og overvejer derefter billeddannelsesteknikker.
Et område med kontroverser stammer fra det faktum, at de fleste af disse differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer har rigtig gode resultater. Nogle gange har det været svært at validere de videnskabelige data til støtte for visse tilgange, fordi folk generelt klarer sig godt med disse differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer, og det smitter af på overvågningen.
Metoden til overvågning afhænger af typen af skjoldbruskkirtelkræft og stadieinddelingen. Det er vanskeligt at være meget specifik uden at have mere detaljerede oplysninger. Jeg vil sige, at alle med skjoldbruskkirtelkræft bør have en vis grad af overvågning.
Den amerikanske kræftforening anslår, at der i 2019 vil være 52.070 nye tilfælde af skjoldbruskkirtelkræft og ca. 2.170 dødsfald som følge af skjoldbruskkirtelkræft. Kvinder er mere tilbøjelige til at få kræft i skjoldbruskkirtlen. Det er den hurtigst voksende kræftform i USA, hovedsagelig på grund af øget billeddannelse.
Der findes flere former for skjoldbruskkirtelkræft. Desuden kan sjældent andre maligniteter metastasere til skjoldbruskkirtlen, såkaldt sekundær involvering af skjoldbruskkirtlen. I denne kommentar har vi valgt at fokusere på de mere almindelige kræftformer i skjoldbruskkirtlen. Disse mere almindelige primære (med oprindelse i skjoldbruskkirtlen) former for skjoldbruskkirtelkræft er differentierede i celletype og har generelt en god prognose. De mindre almindelige former som f.eks. anaplastisk skjoldbruskkirtelcancer er imidlertid udifferentierede og kan medføre en hurtig død. Behandlingerne varierer afhængigt af typen af skjoldbruskkirtelkræft. Papillær skjoldbruskkirtelkræft udgør sammen med follikulær skjoldbruskkirtelkræft de fleste former for skjoldbruskkirtelkræft. Disse differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer behandles generelt med kirurgi i første omgang. Omfanget af operationen afhænger af læsionens størrelse og tegn på inddragelse af tilstødende væv. Operationen kan efterfølges af radioaktivt jod for at ødelægge det tilbageværende eller resterende skjoldbruskkirtelvæv. Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) overvåges også, fordi et undertrykt TSH er at foretrække og menes at gøre tilbagefald af differentieret skjoldbruskkirtelkræft mindre sandsynligt. Et vedvarende højt TSH kan potentielt øge risikoen for recidiv af differentieret skjoldbruskkirtelkræft. Det er vigtigt at overvåge for tilbagefald, især i de første 5 år; tilbagefald kan dog sjældent forekomme mange år senere.
Q: Hvad er de nuværende rutinemæssige måder at overvåge for tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft på? Hvilken overvågning er hensigtsmæssig for hver enkelt undertype?
Dr. Peiris: Det er nyttigt at fokusere på de differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer, da disse udgør størstedelen af skjoldbruskkirtelkræftformerne. For den mest almindelige form for skjoldbruskkirtelkræft bør vi huske på, at vi gør det på et par forskellige måder. Vi ser på thyroglobulinmålinger og antithyroglobulin-antistofmåling som en blodmarkør. Derefter foretager vi billeddannelse, normalt en ultralydsundersøgelse af halsen, for at sikre, at der ikke er tilbagefald, hverken i området omkring skjoldbruskkirtelbunden eller i lymfeknuderne. De fleste recidiv har en tendens til at dukke op i hoved- og halsområdet.
For de mest almindelige differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer (papillær og follikulær) sker overvågningen ved hjælp af billeddannelse, herunder ultralydsundersøgelser af halsen. Mistænkelige ultralydsfund kan vurderes yderligere ved hjælp af finnålsaspiration, hvor nålens udvaskevæske også testes for thyroglobulin. Andre billeddannelsesmetoder kan omfatte nuklearmedicinsk scanning af hele kroppen med radioaktivt jod, men der anvendes undertiden også CT eller MRT. Nogle gange mister disse differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer, som sædvanligvis er jodafvisende ligesom normalt skjoldbruskkirtelvæv, denne evne, hvilket generelt ikke er et gunstigt tegn. I disse situationer kan det være hensigtsmæssigt at foretage billeddannelse med positronemissionstomografi (PET). Ved differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer overvåger vi også serumthyroglobulin.
Q: Er der andre tests, der bør udføres sideløbende med thyroglobulinniveauerne i blodet?
Dr. Peiris: Ja, helt sikkert. Med de differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer overvåger vi ved hjælp af en skjoldbruskkirtelfunktionstest, da disse patienter normalt er på thyroxinsubstitution, fordi de enten har fået fjernet deres skjoldbruskkirtelkræft eller har fået radioaktivt jod. Vi overvåger skjoldbruskkirtelfunktionen for at sikre, at TSH, som er et hormon, der frigives fra hypofysen, holdes relativt undertrykt, så det ikke stimulerer væksten i skjoldbruskkirtlen. Vi overvåger også thyroglobulin med antistoffer og billeddannelse, hvis hyppighed i virkeligheden afhænger af den enkelte patient. Billeddannelsen kan være ultralyd, som er en meget nem ting at foretage. Nogle gange (men sjældent) omfatter billeddannelse CT-scanninger, MR-scanninger eller nuklearmedicinske undersøgelser. Det er vigtigt at huske, at disse kræftformer bearbejder jod, så vi kan bruge radioaktivt jod ikke kun til at afbilde disse kræftformer, men også til at behandle dem, fordi de ødelægges af radioaktivt jod. I nogle tilfælde reagerer disse kræftformer i begyndelsen på radioaktivt jod, men senere reagerer de ikke længere på radioaktivt jod. På det tidspunkt kan vi bruge andre billeddannelsesmetoder som PET-CT-scanninger.
Q: Er der yderligere måder at påvise tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft på, som er under udvikling i øjeblikket?
Dr. Peiris: Der er flere. Jeg vil også gerne sige, at selv om vi er meget afhængige af thyroglobulinmålinger og billeddannelse, bør man altid huske på, at det er en gammel tradition at undersøge patienten, og det bør ikke nedprioriteres. Alle laboratorie- og røntgenresultater skal ses i sammenhæng med en samtale med patienten og en undersøgelse af ham. Hvad angår spørgsmålet om nye markører, har vi lært meget i løbet af de sidste par år. Vi ved, at skjoldbruskkirtelkræft bliver opdaget meget oftere nu, og vi har også lært, at vi måske har været for aggressive i behandlingen af visse former for differentieret skjoldbruskkirtelkræft. Hele formålet er at identificere de personer, der har større sandsynlighed for tilbagefald. Det er der, hvor indsatsen er fokuseret, fordi det er klart, at nogle patienter har større risiko for ikke blot at udvikle differentieret skjoldbruskkirtelkræft, men også for tilbagefald.
Markører er en meget spændende potentiel fremtidig udvikling, hvis de kan give synergi til de nuværende test, hvis de kan give synergi til den nuværende testning. Der er meget der, men disse test er ikke blevet fuldt ud valideret. Man ser på protein, mikroRNA’er og nukleinsyre som markører, der kan give en vis nytteværdi til at opfange recidiv. Vi har kigget på at bruge ultralyd på forskellige måder. Ultralyd er blevet anvendt sammen med en teknik kaldet elastografi til påvisning af fibrose i leveren og brystanormaliteter. Forskere er ved at se på denne modalitet til at opdage inddragelse af lymfeknuder i livmoderhalsen. Livmoderhalsknuder findes hos alle, og de bliver ofte større i forbindelse med f.eks. en luftvejsinfektion. Vi er altid nødt til at stoppe op og overveje, om denne forstørrelse er midlertidig og relateret til en infektion, eller om den kan betyde tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft. Tidligere har vi af og til haft behov for at udtage prøver af disse lymfeknuder ved hjælp af finnålsaspiration og måle thyroglobulin i lymfeknuderne, fordi normale lymfeknuder ikke bør have thyroglobulin. Thyroglobulin er begrænset til skjoldbruskkirtlen og skjoldbruskkirtelkræft. Vi ser også på genetiske undersøgelser for at identificere mutationer såsom BRAF-mutationen, som kan hjælpe med at risikostratificere papillær skjoldbruskkirtelkræft.
Der kigges på en masse forskellige metoder og teknologier, men jeg er ikke sikker på, at de er klar til primetime, fordi de kræver yderligere arbejde. Men det er helt sikkert en velkommen mulighed for at forbedre overvågningen af patienterne. Hele formålet med overvågning er baseret på en individualiseret risikovurdering. I øjeblikket kunne vi godt bruge noget hjælp med nyere teknologier, men det er vigtigt at indse, at det ikke er alle, der får den samme risikovurdering. Derfor er det op til de enkelte klinikere at vurdere alle data og bestemme denne risiko og derefter bestemme, hvor hyppig overvågningen skal være.
Nye markører såsom cirkulerende mikroRNA’er og nukleinsyrer kan erstatte thyroglobulin eller have mulighed for at give yderligere tests til at bekræfte sandsynligheden for recidiv. De skal dog standardiseres efter validering. Forhøjet neutrofil-til-lymphocyt-forhold korrelerer med tumorstørrelse og extrathyroidal udvidelse. Elastografi, der anvendes ved lever- og brystsygdomme, kan give bedre ultralydsdetektion af abnormiteter i lymfeknuder. Identifikation af BRAF-mutationer kan bidrage til risikostratificering af papillær skjoldbruskkirtelkræft. Selv en reduceret leukocyt-telomerlængde kan identificere personer med høj risiko for papillær skjoldbruskkirtelkræft.
Q: Endelig kan du i forbindelse med overvågning af recidiv kort fremhæve de fremskridt, der er sket med hensyn til behandling og diagnose? Hvad er udsigterne for patienter, der behandles for skjoldbruskkirtelkræft?
Dr. Peiris: Denne diskussion har hovedsageligt fokuseret på differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer, som grundlæggende er papillære og follikulære varianter. Jeg bør påpege, at der findes nogle meget aggressive typer som f.eks. anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, hvor patienten normalt er død inden for seks måneder. Mine kommentarer vedrører ikke denne type kræft. Der er et ordsprog inden for endokrinologien, der siger, at hvis man skal have kræft, så skal man have hudkræft eller differentieret skjoldbruskkirtelkræft, fordi mange af disse patienter lever et fuldt og ubegrænset liv. Differentieret skjoldbruskkirtelkræft har meget, meget gode udsigter. Patienterne kan behandles med kirurgi, radioaktivt jod og i meget sjældne tilfælde med ekstern stråling. Der er ved at komme en ny serie lægemidler på markedet, kaldet tyrosinkinasehæmmere. Og forskerne arbejder på nyere lægemidler, som måske kan hjælpe. Den traditionelle standardbehandling har været kirurgi og radioaktivt jod, og som jeg nævnte tidligere, er der enighed om, at der måske blev givet for meget behandling tidligere, og at vi ikke behøvede at være så aggressive, som vi var i behandlingen af tidlig, begrænset papillær skjoldbruskkirtelkræft. Mange af mine patienter har en normal levetid, og de klarer sig rigtig godt.
Nøglespørgsmål
Du og dine kolleger skrev for nylig om overvågning ved at følge thyroglobulinniveauet i blodet. Kan du fortælle om biologien bag denne biomarkør, og hvor ofte den bør kontrolleres hos patienterne?
Dr. Peiris: Thyroglobulin findes i den normale skjoldbruskkirtel og frigives i blodet. Differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer har også evnen til at lave dette. Ideelt set bør thyroglobulinniveauet, når patienten har fået foretaget et indgreb for papillær eller follikulær skjoldbruskkirtelkræft, være virkelig lavt, fordi der ikke er noget skjoldbruskkirtelvæv tilbage, da patienten er blevet opereret og/eller har fået radioaktivt jod. Kræften er stort set ikke længere til stede. Hvis vi ser et thyroglobulinniveau, fortæller det os, at der er noget normalt skjoldbruskkirtelvæv eller skjoldbruskkirtelkræft. Og hvis niveauet startede lavt og derefter begynder at stige, er det bekymrende, fordi niveauet burde være meget, meget lavt.
Vi har et par måder, hvorpå vi ser på dette. Vi måler niveauet af thyroglobulin i blodet ved hjælp af immunoassays. Thyroglobulinniveauet bør altid måles med antithyroglobulin-antistof, for hvis man har proteiner eller antistoffer, der binder thyroglobulin, kan man få misvisende resultater. Hvor ofte vi gør dette, afhænger i virkeligheden af patientens kontekst. Hvis en person er meget stabil, hvis kræftens resektionsmargener er frie og klare, og hvis stadieinddelingen er passende, og patienten har positive udsigelsesfaktorer, skal vi måske ikke foretage overvågning og testning så ofte. Hvis vi på den anden side ser en patient, undersøger ham og finder en lymfeknude, skal vi gøre det oftere. Jeg vil gerne understrege, at den største tjeneste, vi kan gøre vores patienter med skjoldbruskkirtelkræft, er at sætte deres tilstand i en sammenhæng. Med andre ord vil ikke alle få den samme behandling, og det er, som det skal være. Nogle mennesker vil have en højere risiko og har brug for hyppigere overvågning, og andre mennesker vil have en meget lav risiko, og deres interval for overvågning vil være meget længere.
Thyroglobulin produceres af normalt skjoldbruskkirtelvæv og af differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer og måles i blodet. Thyroglobulinmåling er mest nyttig, hvis den foretages, når TSH er højt. Et højt TSH ses efter fjernelse af skjoldbruskkirtlen, hvis thyroxinerstatning ikke er tilstrækkelig, eller efter injektion af biosyntetisk TSH. Hvis thyroglobulinniveauet er lavt, selv i tilfælde af stimulering ved forhøjet TSH, er dette meget betryggende og tyder på fravær af recidiv i papillær og follikulær skjoldbruskkirtelcancer (differentieret skjoldbruskkirtelcancer). Nyere følsomme thyroglobulinanalyser kan påvise meget lavere serumthyroglobulinniveauer og give lignende oplysninger som de værdier, der tidligere blev fastsat ved hjælp af TSH-stimulering. Et stigende niveau af serumthyroglobulin kan være tegn på et recidiv, selv om billeddannelsen er negativ. Der kan forekomme flere trin samtidig i overvågningen af recidiv i differentierede skjoldbruskkirtelkræftformer. Disse trin omfatter billeddannelsesundersøgelser og blodprøver. For at kunne foretage en fuldstændig vurdering af serumthyroglobulinets betydning anmodes der samtidig om antithyroglobulin-antistoffer. Tilstedeværelsen af thyroglobulinantistoffer kan forvirre vurderingen af thyroglobulin. I sjældne tilfælde kan en stigende titer af antithyroglobulinantistoffer være tegn på et tilbagefald af differentieret skjoldbruskkirtelkræft. Hyppigheden af test afhænger af den enkelte patient og kan variere mellem flere måneder og 6 måneder eller endnu længere. Periodisk risikovurdering kan gøre det muligt at ændre en patients status til højere eller lavere risiko.
Finansiel oplysning:Dr. Peiris har ingen væsentlige økonomiske interesser i eller andre forbindelser med producenten af et produkt eller udbyderen af en tjenesteydelse, der er nævnt i denne artikel.
PERSPECTIV
Den stigende forekomst kræver mere forskning
Nazanene Esfandiari, MD
Der har været en stigning i forekomsten af skjoldbruskkirtelkræft i løbet af de sidste 30 år, især i små skjoldbruskkirtelkræftformer. På trods af stigningen i antallet af nydiagnosticerede skjoldbruskkirtelkræftformer har dødeligheden været relativt stabil. Den stigende forekomst af skjoldbruskkirtelkræft i USA skyldes overvejende den øgede påvisning af mindre papillære kræftformer; med en tumorstørrelse ≤ 2 cm. Tre fjerdedele af alle diagnoser af skjoldbruskkirtelkræft forekommer hos kvinder. De fleste patienter med differentieret skjoldbruskkirtelkræft (DTC) har en god prognose. Baseret på retningslinjerne fra 2016 fra American Thyroid Association for DTC bør risikoen for recidiv kategoriseres som lavrisikogruppe, mellemliggende risikogruppe og højrisikogruppe, ud over American Joint Committee on Cancer (AJCC) tumor, Node, Metastases (TNM) stadium. Hos patienter med DTC med lav risiko er risikoen for recidiv et kontinuum, hvor recidiv forekommer i 1-5 %, og den 10-årige sygdomsspecifikke overlevelse er 95-100 %. De fleste af disse patienter vil blive klassificeret som stadium I eller II. I løbet af de sidste par år er det traditionelle paradigme med “one size fits all” blevet ændret til en mere individualiseret risikovurdering. På grundlag af flere offentliggjorte undersøgelser har lavrisikogruppen ikke gavn af behandling med radioaktivt jod (RAI). Derimod er RAI-behandling indiceret hos patienter med fjernmetastaser og tegn på jodafvisende sygdom på radiojodscanning. Nogle patienter i den intermediære risikogruppe kan kræve RAI-behandling.
Med det nylige skift til mindre intensiv behandling er der behov for flere undersøgelser, der fastlægger den optimale langtidsovervågning. Da størstedelen af patienterne med DTC falder inden for lavrisikogruppen, omfatter opfølgende overvågning fysisk undersøgelse, ultralyd i nakken, serum TSH-niveau, plasma thyroglobulinniveau (Tg) og plasma thyroglobulinantistoffer. Under opfølgningen af patienter, der har gennemgået total thyreoidektomi, er stigningen i thyroglobulinniveauet eller i thyroglobulinantistoffer uden stigning i thyroglobulinniveauet normalt tegn på tilbagefald af skjoldbruskkirtelkræft. Nytteværdien af thyroglobulinniveauer efter lobectomi er imidlertid fortsat ukendt. Ultralyd i nakken er den første billeddiagnostiske undersøgelse til at screene for recidiv efter total thyreoidektomi, og den optimale frekvens af ultralyd i nakken efter lobektomi er også ukendt. Radiojodscanning med radiojodbehandling kan være indiceret hos visse DTC-patienter efter total thyroidectomi med stigende Tg-niveauer. Positronemissionstomografi (PET-scanning) kan påvise recidiv hos patienter med negativ RAI-scanning og stigende Tg-niveauer. Yderligere billeddannelse som f.eks. CT af hals, bryst og mave og knoglescanning kan være indiceret til yderligere opfølgning af patienter med tegn på recidiv.
Hos patienter med tegn på tumorprogression og ikke jodafvisende tumor er kirurgi den eneste kurative mulighed. I tilfælde af multiple progressive metastaser har nyere ny behandling med tyrosinkinasehæmmere imidlertid vist sig at være lovende i behandlingen af progressiv skjoldbruskkirtelkræft. Disse lægemidler er ikke uden alvorlige bivirkninger, og de bør anbefales efter nøje overvejelse. En anden mulighed er at indskrive disse patienter i kliniske forsøg. Størstedelen af differentieret skjoldbruskkirtelkræft har imidlertid en god prognose, og patienterne lever uden at have meget væsentlig morbiditet relateret til deres skjoldbruskkirtelkræft.
Finansiel oplysning: Forfatteren har ingen væsentlige økonomiske interesser i eller andre forbindelser med producenten af et produkt eller udbyderen af en tjenesteydelse, der er nævnt i denne artikel.