Statin Safety and Adverse Events

Statin Safety and Adverse Events

Redaktørens note: Kommentar baseret på Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

For nylig udsendte American Heart Association en omfattende videnskabelig erklæring om sikkerheden og tolerabiliteten af statinbehandling. Gennemgangen kommer på et vigtigt tidspunkt, da samfundsmæssige retningslinjer fortsat anbefaler en bredere anvendelse af statinbehandling. Statiner er fortsat blandt de mest ordinerede lægemidler af amerikanske klinikere. Newman et al. foretog en grundig undersøgelse af sikkerheden og tolerabiliteten af statiner som en klasse og fremhævede forskelle mellem midlerne, hvor det var relevant. Ved hjælp af data fra randomiserede kontrollerede forsøg, suppleret med observationsdata, dækkede denne gennemgang både den generelle voksne befolkning og undergrupper, der potentielt er sårbare over for bivirkninger, herunder ældre, børn, gravide kvinder og østasiater. Den behandlede også behandling af patienter med kronisk nyre- og leversygdom, HIV og patienter, der gennemgår organtransplantation.

Denne kommentar har til formål at tydeliggøre og fremhæve de væsentlige kliniske praksislektioner, som vi mener, at både primære og specialiserede behandlere bør være opmærksomme på.

Muskelrelaterede symptomer

I USA stopper ca. 10 % af de patienter, der er ordineret statinbehandling, deres medicinering på grund af subjektive klager, oftest på grund af muskelsymptomer uden en stigning i kreatinkinase. Dette står i modsætning til randomiserede kliniske forsøg, hvor overhyppigheden af muskelsymptomer uden enzymforhøjelse som følge af statiner er mindre end 1 %. Selv om kun få lægemidler har skadelige virkninger på skeletmuskulaturen, er alle statiner blevet impliceret som årsag til myopati. Disse symptomer er typisk bilaterale og symmetriske og altid begrænsede til skeletmuskulaturen.

Spektret af negative symptomer, der påvirker musklerne, er defineret over en række fra statin-associerede muskelsymptomer (SAMS) (defineret som alle muskelsymptomer, der rapporteres under brug af statinbehandling, men som ikke nødvendigvis er forårsaget af statin), myalgias, myopati (dvs. uforklarlige muskelsmerter eller muskelsvaghed ledsaget af CK-forhøjelser på mere end 10 gange den øvre grænse for normalen) og meget sjældent rhabdomyolyse (alvorlig form for myopati med serumenzymforhøjelser typisk på mere end 40 gange den øvre grænse for normalen, der forårsager myoglobinuri og til tider akut nyresvigt).

Store langvarige randomiserede kontrollerede forsøg på lang sigt viser, at overrisikoen for myopati i forhold til placebo typisk er op til 0,1 %. Dette er med alle aktuelt markedsførte statiner i op til deres maksimale anbefalede doser. Selv om individuelle forsøg rapporterer varierende absolutte forskelle i antallet af muskelrelaterede symptomer, op til 1,4 % i nogle data, viser en robust metaanalyse i øjeblikket, at en sådan variation er ikke-signifikant. Denne lille risiko for myopati er størst inden for det første års behandling og efter enten en dosisforøgelse eller tilføjelse af et kendt interagerende lægemiddel. Risikofaktorer for myopati og rhabdomyolyse omfatter hypothyreose, forudgående muskelsygdom og nedsat nyrefunktion; andre mindre robuste associerede faktorer omfatter kvindeligt køn, en forudgående diagnose af diabetes og østasiatisk afstamning.

Vigtigt er det, at forfatterne tager fat på to almindelige kritikpunkter, der ofte rejses vedrørende statinforsøg. Den første er brugen af en aktiv indkøringsfase, der har til formål at udelukke de patienter, der har en potentiel lægemiddelrelateret bivirkning, og som teoretisk set fører til en undervurdering af sådanne hændelser, da modtagelige patienter måske ikke kommer med i det randomiserede forsøg. Den anden er den protokolstyrede eller selvudelukkelse fra disse forsøg af personer, der rapporterer tidligere erfaringer med SAMS, en praksis, som kan skævvride undersøgelsespopulationerne væk fra dem i almindelig klinisk praksis.

Med hensyn til det første punkt er der af de 15 mest robuste placebokontrollerede forsøg kun to, der anvendte aktive indkøringsfaser. Elleve af forsøgene anvendte placebo-run-in-faser, hvilket i teorien burde øge observationen af virkelige bivirkninger. Forfatterne bemærker, at patienter, der rapporterer tidligere muskelsymptomer og indgår i forsøg, typisk tolererer statiner under dobbeltblindede placebokontrollerede forhold. Dette resultat beroliger os med, at risikoen for bivirkninger er betydeligt lavere end det, som patienterne generelt opfatter.

Muskelsymptomer skal tages alvorligt af klinikeren. De fleste lægemidler, der medfører sjældne, men alvorlige bivirkninger, udløser ofte langt hyppigere mindre alvorlige virkninger af samme art (antikoagulantia og blødningshændelser er et godt eksempel herpå); statiner og muskelsymptomer er ingen undtagelse. Mens store og solide data fra en bred vifte af patienttyper viser, at der kun er ringe forskel i muskelsymptomer mellem statiner og placebo (højst 1 %), kan patienternes forventninger om skadevirkninger være drivkraften bag symptomdebut og deraf følgende ophør med behandlingen. Disse symptomer kan være alvorlige på trods af fraværet af et farmakologisk eller serologisk grundlag i det overvældende flertal af tilfældene.

Klinikere bør føle sig trygge ved at udelukke myopati baseret på fysisk undersøgelse og laboratoriemålinger. I mangel af tydelig myopati (CK <10 øvre grænse for normal) bør klinikere også føle sig lige så trygge ved at genudfordre med den samme statin i en lavere dosis, en lavere doseringsfrekvens såsom hver anden dag eller med en anden statin i nærheden af det tidligere intensitetsniveau. En sådan praksis kan ideelt set genoprette behandlingen, når det er mest nødvendigt for de af vores patienter, der har størst risiko for en ASCVD-hændelse.

Nydiagnosticeret diabetes

Tendensen til nydiagnosticeret eller nyopstået diabetes er en anden ofte omtalt effekt af statinbehandling. En potentiel årsagssammenhæng mellem statinbehandling og risikoen for udvikling af diabetes blev først bemærket i en post-hoc-analyse af WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study)-forsøget, som afslørede en grænsesignifikant lavere association af ny diagnose over 5 år (HR 0,7, placebo). Den første prospektive analyse fandt sted i JUPITER-forsøget (Crestor 20mg Versus Placebo in Prevention of Cardiovascular Events), som havde et præspecificeret resultat af nydiagnosticeret diabetes; den viste en stigning på 0,6 % (relativ stigning på 24 %) over 1,9 år ifølge lægens rapport uden nogen ændring i fasteglukoseniveauet i løbet af denne periode.

Serfølgende store metaanalyser, der er afhængige af data på undersøgelsesniveau, har afviget i deres konklusioner, idet de viser proportionelle stigninger (OR) for den nye diagnose af diabetes på omkring 10 %. Alle disse analyser er begrænset af den varierende definition og det varierende kriterium for diabetes fra forsøg til forsøg, samt manglen på diabetes som et forudspecificeret resultat i det overvældende flertal af undersøgelserne.

Den diabetogene risiko ved statinbehandling synes i vid udstrækning at være begrænset til patienter med fedme, metabolisk syndrom og prædiabetes. En fortolkning er, at statinbehandling fremskynder udbruddet af diabetes blandt dem, der er mest udsat for risiko for insulinresistens. Det er fortsat uklart, om varigheden af statinbehandlingen påvirker denne mulige risiko; om statinernes diabetogene virkning overhovedet ville være reversibel er et aktivt forskningsområde. Sammenfattende synes statinbehandling at øge risikoen for at udvikle diabetes beskedent, om end via mekanismer, der ikke er velforståede, ved intensiv dosering over 5 år.

Den absolutte stigning i gennemsnitligt hæmoglobin A1c er lille og af tvivlsom klinisk betydning, især i lyset af klinisk evidens, der tyder på, at A1c og blodsukkerkontrol alene er grove mål for kardiovaskulære og makrovaskulære resultater ved diabetes. Den øgede risiko for diabetes synes at være størst for en population, der på samme måde er i risiko for CVD (allerede eksisterende fedme, metabolisk syndrom). Da statiner er veletableret til at reducere kardiovaskulære hændelser betydeligt hos personer med og uden diabetes, er der ingen grund til at stoppe behandlingen. Den kliniske behandling bør fokusere på en øget indsats for livsstilsændring, regelmæssig screening for diabetes og iværksættelse og opretholdelse af statinbehandling.

Leverfunktion

Statiner virker i leveren ved at hæmme HMG-CoA-reduktase, hvilket midlertidigt udtømmer intracellulært kolesterol og til gengæld inducerer produktion af LDL-receptorer. Statiner har levervirkninger, der spænder fra let transaminaseforhøjelse til meget sjælden hepatotoksicitet med alvorlig leverskade. Hos ca. 1 % af patienterne forårsager statiner asymptomatiske og dosisrelaterede forhøjelser af transaminaser på mere end 3 gange den øvre grænse for normalen, selv om dette ikke tyder på hverken hepatocellulær skade eller leversyntetisk dysfunktion. Sådanne stigninger viser næsten altid en ALT større end AST, hvilket er vigtigt for at skelne mellem lever og muskelrelaterede kilder til sidstnævnte.

Mens ingen klar mekanisme er blevet afklaret med hensyn til, hvorfor lav transaminaseforhøjelse forekommer hos nogle og ikke hos andre, er der til dato ikke blevet konstateret nogen kliniske følgevirkninger. Klinisk signifikant statin-hepatotoksicitet er en yderst sjælden hændelse, der forekommer hos ca. 0,001 % af patienterne. Der er ikke fundet noget klart mønster af forudgående transaminaseforhøjelse hos disse patienter, og det anbefales ikke længere at foretage rutinemæssig overvågning af transaminaseværdierne under statinbehandling. Nogle eksperter foreslår, at klinikeren bør indhente baseline leverfunktionsundersøgelser forud for statininitiering, enten til fremtidig sammenligning eller for at identificere de personer med allerede eksisterende dysfunktion, som kan være i teoretisk risiko for lægemiddelrelaterede skader. Det er på nuværende tidspunkt ikke muligt at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle hepatotoksicitet, og behandlere skal være opmærksomme på symptomer og tegn på denne sjældne komplikation.

Neurologiske virkninger

Somme epidemiologiske undersøgelser har fundet en omvendt sammenhæng mellem kolesterolniveauet og risikoen for hæmoragisk slagtilfælde. De foreliggende samlede data viser ingen sådan øget risiko i en primær forebyggelsespopulation. Faldrisikoen kan være øget ved sekundær forebyggelse af slagtilfælde, selv om den absolutte risiko synes ret lille i forhold til fordelen ved den samlede reduktion af slagtilfælde og vaskulær hændelsesrate. Rapporter om ikke-alvorlig reversibel glemsomhed og andre former for let kognitiv svækkelse, som ofte beskrives i er heller ikke ualmindelige hos ældre voksne. Den foreliggende dokumentation tyder på, at statiner ikke øger risikoen for sådanne forstyrrelser. Endelig er der i observationsundersøgelser konstateret en sammenhæng mellem udviklingen af perifer neuropati, som er et almindeligt klinisk problem, og statinbrug. På nuværende tidspunkt er store epidemiologiske undersøgelser inkonsekvente, og randomiserede kontrollerede forsøg understøtter ingen årsagssammenhæng.

Steroidhormonfunktion

Som inhibitorer af steroidbiosyntese er statiners teoretiske virkning på steroidhormonproduktion og -funktion blevet undersøgt. Statiner har minimal om nogen klinisk relevant effekt på steroidogenese. Niveauer og rytmer af ACTH, cortisol, LH og FSH synes upåvirket.

Kun to kontrollerede undersøgelser har undersøgt mandlig gonadefunktion, hvoraf den ene kun viste en signifikant reduktion i biotilgængeligt testosteron (10 %) med 80 mg simvastatin over 12 uger (frit og totalt testosteron var upåvirket). Der er ingen klar sammenhæng med muskelmasse, seksuel funktion eller velvære er tydelig, og der er ingen sammenhæng med erektil dysfunktion. Med et bredt spektrum af klinisk normale plasmatestosteronniveauer hos mænd er virkningen af dette fund uklar, især i forbindelse med fraværende kliniske symptomer.

Kataraktdannelse

Et par dyreforsøg tyder på dannelse af subscapulær linsetæthed, når statiner gives i doser, der ligger langt over de maksimale doser til mennesker. Observations- og epidemiologiske undersøgelser har vist både øget og nedsat effekt af lille størrelse. Randomiserede kontrollerede forsøg viser imidlertid ingen konsekvent stigning i grå stær ved klinisk brug af statiner.

Nyrefunktion

De negative nyrevirkninger af statiner spænder fra asymptomatisk proteinuri til alvorlig AKI i forbindelse med rhabdomyolyse. Rosuvastatin kan forårsage dipstick-positiv proteinuri og mikroskopisk hæmaturi ved den maksimale dosis på 40 mg/dag, en virkning, der generelt er forbigående og ikke er forbundet med nedsat nyrefunktion. Metaanalyser og prospektive forsøg (JUPITER) har ikke vist nogen forøgelse af nyreskader eller forringelse af nyrefunktionen ved langvarig brug af rosuvastatin (dog på 20 mg).

Alle statiner har vist sig at forårsage AKI, om end via mekanismen diffus skeletmuskelskade, rhabdomyolyse og efterfølgende myoglobinurie. Sådanne hændelser er mere sandsynlige med højere doser af statiner og blandt patienter med kendt interagerende medicinering. Hos personer uden sjælden rhabdomyolyse forårsager statiner imidlertid ikke akut nyreskade eller forværrer proteinuri på lang sigt.

Seneskade

Sjældne tilfælde af spontan seneskedehindebetændelse og seneruptur hos brugere af statiner er blevet rapporteret siden begyndelsen af 1990’erne. Achilles tenosynovitis kan forekomme hos personer med FH, og indledende statinbehandling hos disse personer kan være forbundet med en øget risiko. Den mulige risiko for akillessenosynovitis hos personer med FH kan skyldes en hurtig reduktion af plasmakolesterol snarere end statinvirkningen, og klinikere bør være opmærksomme på dette ualmindelige fænomen. Alle undersøgelser af statiner, der bemærker tendinitis og seneskedehindebetændelse, er udelukkende observationsundersøgelser og viser ingen konsekvent forskel mellem brugere og ikke-brugere. Der er ingen gode beviser for, at brug af statiner øger risikoen for enten senebetændelse eller seneruptur.

Onkologisk risiko

Der er ingen aktuel sammenhæng mellem statiner og kræft hos mennesker. Under hensyntagen til tidsbegrænsningerne for vores største og mest robuste randomiserede kontrollerede forsøg (i øjeblikket 5 til 7 år) er der ingen aktuelle beviser for, at statiner forårsager en stigning i kræft. Mængden og kvaliteten af de data om kræfttilfælde, der er tilgængelige for statiner, overstiger sandsynligvis alle andre tilgængelige lægemiddelklasser.

Medicin-lægemiddelinteraktioner

Alle statiner gennemgår hepatisk first-pass-metabolisme, hvilket forklarer deres lave biotilgængelighed (så lav som 5 %), selv om især pitavastatin har den højeste biotilgængelighed i klassen på 50 %. Simvastatin og lovastatin er de eneste to af klassen, der administreres som prodrugs i stedet for som oralt aktive metabolitter, hvilket øger omfanget af deres hepatiske metabolisme. Lægemidler, der gennemgår en omfattende hepatisk first pass-metabolisme, er ofte sårbare over for lægemiddelinteraktioner, der formidles af CYP450-isoenzymer, og virkningen af statiner i kroppen påvirkes næsten altid af den samtidige metabolisme af andre farmakologiske stoffer, der inducerer eller hæmmer CYP450; sjældent påvirker statiner metabolismen af et andet lægemiddel. Den eneste kendte undtagelse fra dette er virkningen af visse statiner på vitamin K-antagonister; warfarin kræver ofte en dosisreduktion, når det gives sammen med statiner.

I de fleste tilfælde øger interagerende lægemidler plasmakoncentrationerne af statiner og deres aktive metabolitter, hvilket øger risikoen for myopati og rhabdomyolyse. Som prodrugs, der undergår en mere omfattende hepatisk metabolisme, har simvastatin og lovastatin det største og mest betydelige antal lægemiddel-interaktioner. For begge disse midlers vedkommende er det vigtigt i klinisk praksis at undgå makrolidantibiotika, svampedræbende azoler og det immunosuppressive cyclosporin. Klinikere bør også være opmærksomme på nødvendige dosisreduktioner af ikke-dihydropyridine calciumkanalblokkere.

Aldersgrupper og etniske grupper

Store randomiserede kontrollerede forsøg har inkluderet personer over 65 år samt personer i 70’erne og 80’erne i behandlingsperioder på op til 5 år. Selv om risikoen for myopati og rhabdomyolyse er ca. dobbelt så stor som for yngre personer, er den absolutte risiko fortsat lav. Klinikere skal være opmærksomme på, at hyppigere komorbide tilstande og længere medicinlister i denne aldersgruppe øger risikoen for bivirkninger, især som følge af interaktioner mellem lægemidler.

Statiner er mindre almindeligt anvendt til børn og unge, oftest til dem med heterozygot FH. Kroniske sygdomme, som kan øge risikoen for åreforkalkning, kan også give anledning til overvejelse af langvarig statinbehandling hos yngre personer, og omfatter CKD, Kawasaki-sygdom med tilhørende koronar aneurismer, juvenil reumatoid arthritis og lupus. Både American Heart Association og American Academy of Pediatrics har anbefalet og godkendt statinbehandling til børn med høj risiko for lipidafvigelser allerede fra 8 års alderen.

På nuværende tidspunkt er der ingen beviser for, at statiner øger muskuloskeletale, hepatiske, nyre- eller lægemiddelinteragerende virkninger i denne aldersgruppe i højere grad end deres voksne modstykker. Det er vigtigt at bemærke, at der tilsyneladende ikke er nogen virkninger på hverken væksthastighed eller seksuel modning hos børn. Statiner, der påbegyndes tidligt i livet, vil dog sandsynligvis blive anvendt i lang tid, og fortsat indsamling af langtidssikkerhedsdata er en topprioritet.

For kvinder i den fødedygtige alder kræver den nuværende praksis en høj tærskel for at påbegynde statinbehandling. På grund af de sparsomme nuværende data er statiner fortsat et kategori X-lægemiddel (kontraindiceret) i forbindelse med graviditet ifølge FDA og bør stoppes 3 måneder før forsøg på at blive gravide. Den foreliggende dokumentation fra de kvinder, der udsættes for statiner i den tidlige graviditet, viser ingen øget risiko for fosteranormaliteter, og kvinder, der udsættes for statiner, kan være forvisset om, at en omhyggelig og standardiseret prænatal screening for medfødte abnormiteter kan afgøre sikkerheden og/eller det ønskelige i at gennemføre en graviditet til termin. Statiner er også fortsat kontraindiceret til ammende mødre.

Sidst, østasiater har længe været betragtet som en særskilt og unik population med hensyn til tolerance og dosering af statinbehandling. Siden indførelsen af statiner for tre årtier siden er østasiatiske befolkningsgrupper generelt blevet ordineret lavere doser på grund af den opfattelse, at de enten er mere følsomme over for disse lægemidler eller har et øget terapeutisk respons i forhold til vestlige befolkningsgrupper; de nuværende ordineringsoplysninger for rosuvastatin og simvastatin antyder lavere doser i disse befolkningsgrupper. Farmakokinetiske undersøgelser tyder på større plasmakoncentrationer af nogle statiner og deres aktive metabolitter i denne befolkningsgruppe. Klinikere bør fortsat være opmærksomme på denne mulige større følsomhed hos østasiater over for statiner generelt.

Specifikke sygdomsovervejelser

Statiner er med robuste data vist at være sikre hos patienter med CKD-stadie 2 til 4 samt hos patienter i dialyse. Især er der ingen dokumentation for kardiovaskulær fordel eller CVD-reduktion hos patienter i dialyse, sandsynligvis på grund af den dårlige prognose og konkurrerende risici i denne gruppe.

Der kan være en lille øget absolut risiko for intrakraniel blødning, når statiner anvendes til sekundær slagtilfældeforebyggelse hos personer med en historie af intrakraniel blødning. I SPARCL-forsøget (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) blev den samlede fordel ved atorvastatin med hensyn til reduktion af tilbagevendende slagtilfælde i nogen grad opvejet af risikoen for hjerneblødning. Fordelene ved at reducere den samlede reduktion af slagtilfælde og andre vaskulære hændelser opvejer dog generelt den mulige lille absolutte risiko for blødning i sekundærpræventive populationer.

Statiner forårsager ikke progression af leverdysfunktion hos personer med ikke-alkoholisk fedtleversygdom eller kronisk viral hepatitis C. Der er ingen grund til at undgå statinbehandling hos patienter med stabil kronisk leversygdom eller normale moderat forhøjede transaminasniveauer på op til tre gange den øvre grænse for normal. Der findes i øjeblikket ingen pålidelige data, der viser, at statiner er sikre at anvende ved fremskreden eller dekompenseret leversygdom.

For patienter, der har modtaget transplantation af solide organer eller knoglemarv, er det velkendt, at det immunosupprimerende middel cyclosporin interagerer med alle statiner. Pravastatin, fluvastatin og rosuvastatin anbefales i øjeblikket af FDA til sikker brug hos patienter, der behandles med cyclosporin, hver især i reducerede doser; andre immunosuppressive midler til transplantation har ingen åbenlyse interaktioner med statiner.

Sidst, med udviklingen af robuste og tolerable antiretrovirale regimer for HIV, lever mænd og kvinder, der lever med denne sygdom, nu længere og lider af komplikationer af kardiovaskulær sygdom, hvilket i det mindste delvist skyldes den høje prævalens af dyslipidæmi. Statiner er ofte underlagt de antiretrovirale lægemidlers virkninger på metabolismen, og mange af disse midler vil øge plasmakoncentrationerne af statiner. Patienter, der modtager proteasehæmmere eller en farmakokinetisk forstærket antiretroviral behandling, bør undgå simvastatin og lovastatin, de to prodrug-formuleringer af statiner. Pitavastatin, atorvastatin, rosuvastatin og pravastatin kan betragtes som sikre, selv om det kan være nødvendigt at ændre doseringen på grundlag af den antiretrovirale behandling. Klinikeren bør arbejde på at vælge en passende formulering og dosis af statin i stedet for at ændre patientens antiretrovirale regime.

Concluding Views and Evidence

Newman et al.’s Scientific Statement er en grundig og troværdig omfattende gennemgang. Den evidens, der er baseret på, er aktuel, og spørgsmålene om tolerabilitet og sikkerhed er aktuelle i en tid med udbredt vaskulær sygdom med behov for god medicinsk intervention. I deres arbejde karakteriseres graden af statinrelaterede bivirkninger som værende ofte overdrevne og giver klinikere en begrundet sikkerhed for, at fordelene ved denne generelt veltolererede klasse langt opvejer de sjældne risici. Både specialister og primære behandlere bør se på dette arbejde til støtte for vores fælles bestræbelser på at anvende målrettet terapi til kardiovaskulær forebyggelse.

Tabel 1: Anslået antal patienter, der oplever fordele eller skader, hvis statinterapi anvendes hos 10.000 personer over 5 år og opnår en 77 mg/dL reduktion i LDL-C-niveauet.

Nytte	Overslag over antal patienter
Forebygget første større vaskulær hændelse (primær forebyggelse)
Forebygget recidiverende større vaskulær hændelse (sekundær forebyggelse)
Harm
Ny diagnose af diabetes mellitus
Statin-associerede muskelsymptomer (uden signifikant CK-forhøjelse)	<100
Myopati (med CK-forhøjelse >10x ULN)
Rhabdomyolyse
Autoimmun myopati	<1
	Hæmoragisk slagtilfælde #
Svær leversygdom	<1

1. Collins R, Reith C, Emberson J, et al. Fortolkning af evidensen for statinbehandlingens effektivitet og sikkerhed. Lancet 2016;388:2532-61.
2. Koskinas KC, Siontis GCM, Piccolo R, et al. Effect of statins and non-statin LDL-lowering medications on cardiovascular outcomes in secondary prevention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2018;39:1172-80.
3. Mercado C, DeSimone AK, Odom E, Gillespie C, Ayala C, Loustalot F. Prevalence of cholesterol treatment eligibility and medication use among adults – United States, 2005-2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64:1305-11.
4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .