Virkningerne af at afbryde langtidsbehandling med alendronat i klinisk praksis
ORIGINAL ARTIKEL
Virkningerne af at afbryde langtidsbehandling med alendronat i klinisk praksis
Efeitos da retirada do uso prolongado de alendronato na prática clínica
André Gonçalves da SilvaI; José Gilberto H. VieiraI,II; Ilda Sizue KuniiI; Janaína Martins de LanaI; Marise Lazaretti-CastroI
IBone Metabolism Unit, Disciplin of Endocrinology, Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo, SP, Brasilien
IIFleury Institute, Brasilien
Korrespondance til
ABSTRACT
Objektiv: At vurdere knogleomsætningsmarkører (BTM) og knoglemineraltæthed (BMD) efter ophør af alendronatbehandling, der er anvendt i fem eller flere år.
SUBJEKTER OG METODER: 40 patienter (pt) med postmenopausal osteoporose, der blev behandlet med alendronat (10 mg/d) i mindst fem år (gruppe 1, G1), fik deres medicinering afbrudt. Gruppe 2 (G2): 25 pt behandlet med alendronat i mindst et år. Gruppe 3 (G3): 23 behandlingsnaivt osteoporotiske pt. BMD blev evalueret i G1 og G2 ved baseline og efter 12 måneder. Kollagen type I tværbunden C-telopeptid (CTX) og procollagen type 1 N-terminal propeptid (P1NP) blev målt hos alle pt. ved baseline og hos G1 og G2 hver tredje måned i 12 måneder. Data blev analyseret ved hjælp af ANOVA på ranger og Mann-Whitney-test.
RESULTATER: De gennemsnitlige BMD-værdier i G1 og G2 var ikke forskellige i løbet af opfølgningen. Imidlertid tabte 16 pt (45,7 %) i G1 og én (5,2 %) i G2 BMD (P < 0,001). BTM ved baseline var ikke forskellig mellem G1 og G2, og begge var lavere end G3. Der blev påvist en signifikant stigning i BTM-niveauerne hos G1 pt efter tre måneder, men ikke hos G2.
KONKLUSION: Observeret BMD tab og BTM stigning efter alendronat tilbagetrækning indebærer, at knogleomsætningen ikke blev overundertrykt, og alendronat ophør kan ikke være sikkert.
Søgeord: Bone mineral density; bone turnover markers; alendronate discontinuation; osteoporose.
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar a evolução dos marcadores de metabolismo ósseo (MMO) e da densidade mineral óssea (DMO) após cinco anos de uso de uso de alendronato em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa.
SUJEITOS E MÉTODOS: 40 pacientes (pct) osteoporóticas, na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) por pelo menos 5 anos (Grupo 1 – G1) tiveram o uso do bisfosfonato suspenso. O grupo 2 (G2): 25 mulheres na pós-menopausa, em uso de alendronato (10 mg/dia) há pelo menos 1 ano. Grupo 3 (G3): 23 pct osteoporóticas, controles ainda sem tratamento. G1 e G2 submeteram-se à avaliação da DMO por DXA (basal e após 12 meses de seguimento). Alle pct. indsamlede basale CTX- og P1NP-prøver, og G1 og G2 fik kvartalsvis CTX- og P1NP-prøver i 1 år. Resultaterne blev analyseret ved hjælp af ANOVA på ranger og Mann-Whitney.
RESULTATER: De gennemsnitlige BMD-niveauer varierede ikke i G1 eller G2 i løbet af undersøgelsen; 16 pct. (45,7 %) i G1 og 1 pct. (5,2 %) i G2 viste dog en klinisk signifikant BMD-reduktion (P < 0,001). Basisniveauerne af CTX og P1NP var ikke forskellige mellem G1 og G2, men begge var lavere end G3-niveauerne. I G1 blev der observeret en betydelig forhøjelse af CTX og P1NP efter 3 måneder. CTX- og P1NP-niveauerne i G2 forblev stabile i hele opfølgningen.
KONKLUSION: Der ser ikke ud til at være en overdreven undertrykkelse af knoglemetabolismen i klinisk praksis. Midlertidig suspension af alendronat efter langvarig brug er muligvis ikke sikker.
Deskriptorer: Marcadores de metabolismo ósseo; densidade mineral óssea; alendronato; osteoporose.
INTRODUKTION
Postmenopausal osteoporose (PMO) er en kronisk, progressiv lidelse, hvor knogleresorptionen overstiger dannelsen, hvilket resulterer i et nettofald af knoglemasse og en forringelse af mikroarkitekturen. Det brede kliniske spektrum af osteoporose spænder fra asymptomatisk knogletab til invaliderende frakturer, der øger den offentlige sundhedsbyrde på verdensplan (1). Bisfosfonater er de mest almindeligt ordinerede lægemidler til behandling af osteoporose, og flere kliniske forsøg dokumenterer en reduktion i forekomsten af vertebrale, ikke-spinale og hoftefrakturer hos ældre kvinder med moderat til høj risiko (2). Disse lægemidler er analoger af uorganisk pyrofosfat og har en unik virkningsmekanisme, hvor de klæber tæt til knogleoverfladerne, især hvor knogleresorptionen er mere intens. De frigives derefter langsomt, efterhånden som knogle resorberes af osteoklaster, idet de blokerer de signaler, der organiserer den ruskede grænse, og hæmmer knogleresorptionen af disse celler (3). Alendronatnatrium er en af de mest potente orale bisphosphonater. Dette lægemiddel har vist sig at øge knoglemassetætheden og reducere risikoen for frakturer, når det anvendes kontinuerligt i lange perioder; offentliggjorte data har vist vedvarende terapeutiske virkninger på knogletæthed og remodellering i op til ti års brug (4).
Farmakokinetiske undersøgelser viser, at bisfosfonater persisterer i knoglematrixen i mange år, og inkorporerede bisfosfonatmolekyler forbliver inaktive, indtil den knogle, der indeholder dem, er resorberet. Halveringstiden for alendronat svarer til halveringstiden for knoglemineral, nemlig ca. ti år (5). Skeletvirkningerne af alendronat og andre bisfosfonater kan således vare ved i lange perioder efter ophør af behandlingen. Dette har fået nogle behandlere til at foreslå en “lægemiddelferie” eller et midlertidigt ophør med lægemidlet, hvor patienterne stadig ville være beskyttet mod øget knogleomsætning og frakturer (6). Der mangler imidlertid data om udviklingen i knogleomsætningen kort tid efter ophør af behandlingen. Nogle undersøgelser har påvist en stigning i knogleomsætningsmarkører ca. et år efter ophør (4,5), men forholdet mellem denne observation og en eventuel stigning i frakturraten er uklart. I et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg med 1099 kvinder, der fik alendronat i gennemsnitligt fem år, blev der faktisk fundet lignende risici for frakturer i de følgende fem år blandt patienter, der tilfældigt blev skiftet til placebo i forhold til fortsat behandling (5). Andre forsøg med langvarig brug af alendronat (4) og risedronat (7) viste heller ikke større risiko for alvorlige bivirkninger.
Trods disse data har bisfosfonaternes antiresorptive egenskaber og lange halveringstid siden de første undersøgelser med alendronat (8) givet anledning til teoretisk bekymring om mulig overundertrykkelse af knogleomsætningen. Odvina og cols. (9) rapporterede ni tilfælde af vedvarende, spontane, ikke-spinalfrakturer under langtidsbehandling med alendronat, hvoraf seks af dem viste enten forsinket eller manglende frakturheling, fra tre måneder til to år under behandlingen. Bekymringer i forbindelse med en højere risiko for ikke-helende læsioner i kæben hos patienter, der modtager højdosis intravenøs bisfosfonatbehandling (10), giver endnu en grund til, at i det mindste midlertidig ophør af lægemidlet kan være en ønskelig mulighed efter mange års brug.
Sigtet med undersøgelsen var at vurdere virkningerne af et 12-måneders ophør med alendronat på knogleomsætningsmarkører (BTM) og knoglemineraltæthed (BMD) hos postmenopausale osteoporotiske patienter i langtidsbehandling (mindst 5 år) med alendronat i en knoglemetabolismeenhed.
METODER
Subjekter
Fra april 2006 til juni 2007 blev 42 på hinanden følgende postmenopausale kvinder (alder 71,0 ± 6,7 år) i kontinuerlig alendronatbehandling i mindst fem år (10 mg/dag, regelmæssigt leveret af den brasilianske regering) i vores praksis inviteret til at deltage i undersøgelsen under deres opfølgningsbesøg i knoglemetabolismeenheden. Fyrre af disse patienter indvilligede i at deltage og udgjorde gruppe 1 (G1). De blev alle underkastet ophør af alendronatbehandling ved baseline og havde opfølgningsbesøg i et år. Kvinder med lavt calciumindtag fik tilskud i en dosis, der var tilstrækkelig til at opnå 1000 mg/dag. Alle patienter fik cholecalciferol (1000 IU/dag) i denne periode. Samtidig blev 25 på hinanden følgende osteoporotiske patienter, der var parret efter alder (70,6 ± 6,9 år), og som havde brugt alendronat regelmæssigt i mindst et år og højst fire år, rekrutteret og udgjorde gruppe 2 (G2). Disse patienter fortsatte med at bruge bisfosfonat i opfølgningsperioden og fulgte den samme protokol som G1 med hensyn til tilskud af calcium og cholecalciferol. Gruppe 3 (G3; kontroller) bestod af 23 aldersopdelte (70,0 ± 6,8 år gamle), nyligt diagnosticerede og ubehandlede, postmenopausale osteoporotiske patienter, som ikke var i behandling. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke, og protokollen blev godkendt af institutionens etiske komité.
Design
For at følge knogleomsætningen hos patienter, der stadig var i alendronatbehandling (G2), og hos patienter, der havde afbrudt alendronatbehandlingen (G1), blev der ved baseline og hver tredje måned i et år indsamlet fasteblodprøver for at måle knogleresorptionsmarkøren kollagen type I tværbundet C-telopeptid (CTX) og knogledannelsesmarkøren procollagen type 1 N-terminal propeptid (P1NP). Alle prøver blev indsamlet tidligt om morgenen og analyseret straks eller opbevaret ved -20ºC indtil analysen. For at følge variationer i D-vitaminstatus, der kunne forstyrre resultaterne, målte vi også 25-hydroxy-vitamin D-niveauet (25OHD) hos G1-patienterne ved baseline og efter 12 måneder. Parathyroidhormon (PTH) og ioniseret calcium blev bestemt hos G1- og G2-patienter ved baseline og efter seks og 12 måneder. For at tilvejebringe referenceværdier for ubehandlede osteoporotiske patienter i samme alder blev der indsamlet baselineprøver for CTX og P1NP fra G3-patienter.
BMD af lænderygsøjlen og proximale lårben blev målt ved dual-energy x-ray absorptiometry (DXA; DPX-L, Lunar, USA) hos 35 patienter i G1 og 19 patienter i G2 ved baseline og ved slutningen af opfølgningsperioden. Variationskoefficienten (CV %) for DXA målt in vivo var 1,0 % for lænderygsøjlen og 1,5 % for det proximale lårben.
Laboratorieevaluering
Både BTM og BMD blev målt ved hjælp af kommercielle kits (Chemoluminescence, Elecsys-analysatorer; Roche Diagnostic, Indianapolis, IN, USA). For CTX var intra-assay CV% 4,6 %, og inter-assay CV% var 4,7 %. For P1NP var intra-assay CV% 1,7 % og inter-assay CV% 2,7 %. Evaluering af 25-hydroxy-vitamin D (25OHD) blev udført ved hjælp af et kommercielt kit (Nichols Institute Diagnostics, CA, USA) baseret på kemoluminescens (intra-assay CV% var 16,5 %; inter-assay CV% var 9,7 %). Referenceværdierne blev hentet fra litteraturen. Intakt PTH blev analyseret ved hjælp af et internt immunofluorometrisk assay med en referenceværdi på 10 til 70 pg/mL (11). Ioniseret calcium blev vurderet ved hjælp af en automatisk elektrolytanalysator (AVL 984-S, Minnesota, USA), med en normalværdi på 1,20 til 1,40 mM.
Statistisk analyse
Alle deltagere i gruppe 1 og 2 blev inkluderet i analysen. Vi sammenlignede den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i lænderygsøjle og proximal femur BMD separat for hver gruppe ved hjælp af parrede t-tests. Kun BMD-tab på mindst 2,8 % i lænderygsøjlen og 4,2 % i femur blev betragtet som klinisk signifikant (i henhold til ISCD-anbefalingerne for vores enhed) (12). På baggrund af disse kriterier sammenlignede vi incidenserne af knogletab mellem baseline og efter et års opfølgning ved hjælp af chi-square-testen. Alle værdier er præsenteret som gennemsnit ± standardafvigelse (SD). Baseline- og endelige 25OHD-niveauer i G1 blev sammenlignet ved hjælp af parret t-test. Variation inden for grupperne i knogleomsætningsmarkører, PTH- og calciumniveauer i opfølgningsperioden blev analyseret ved hjælp af ANOVA på ranger; resultaterne blev transformeret i logværdier, hvor det var relevant. Spearman rangkorrelationskoefficient blev anvendt til at sammenligne kumulativ BMD-variation i G1 og G2 med CTX- og P1NP-variation og D-vitamin-, PTH- og calciumstatus. Alle analyser blev udført i SPSS 16.0-software (SPSS Inc., USA) og StatView 5.0-software (SAS institute Inc., USA).
RESULTATER
Baselinekarakteristika for patienter, der brugte eller tidligere havde brugt alendronat, er vist i tabel 1. Selv om BMD-niveauerne var højere hos G1- sammenlignet med G2-patienter ved baseline og efter et år, observerede vi ikke nogen statistisk signifikant forskel mellem de gennemsnitlige BMD-niveauer ved baseline eller efter et års opfølgning i nogen af grupperne. I løbet af opfølgningen mistede 45,7 % af G1-patienterne imidlertid klinisk BMD i lænderyggen, lårhalsen eller begge dele. Blandt patienter, der stadig tog lægemidlet (G2), observerede vi kun BMD-tab hos én (5,2 %, tabel 2). Kun én G1-patient rapporterede en håndledsfraktur efter et højenergitraume i løbet af undersøgelsen. Der var ingen rapporterede frakturer i G2 i denne periode.
Værdier for knogleomsætningsmarkører hos G1-, G2- og G3-patienter under opfølgningen er vist i figur 1 (CTX) og 2 (P1NP). I løbet af undersøgelsen udviste G1-patienterne en signifikant forhøjelse af CTX-niveauerne i forhold til baseline efter tre måneders opfølgning. Sammenlignet med 3-måneders-niveauerne observerede vi ikke nogen yderligere statistisk signifikant forhøjelse af CTX-niveauerne efter 6, 9 eller 12 måneders opfølgning; selv efter et år var CTX-værdierne stadig signifikant lavere end kontrolniveauerne (G3). Knogledannelsesmarkøren P1NP viste en lignende forhøjelse hos G1-patienter efter tre måneders opfølgning. Vi observerede en kontinuerlig forhøjelse af P1NP-niveauerne efter 6, 9 og 12 måneder, med P1NP-niveauer svarende til niveauerne hos G3-patienter efter ni måneder. Hos G2-patienter var CTX- og P1NP-niveauerne stabile og svarende til baseline i hele opfølgningsperioden og var også lavere end hos ubehandlede kontroller.
Middel-PTH-niveauer hos G1- og G2-patienter forblev tæt på baseline under opfølgningen (tabel 3). Et lignende mønster, uden statistisk signifikant forskel fra baseline, blev observeret for ioniseret calciumniveauer i G1 og G2 (Tabel 3). Tilsvarende forblev 25OHD-niveauer (ng/mL) hos G1-patienterne stabile efter et års opfølgning (henholdsvis 28,1 ± 12,1 og 27,3 ± 8,4; P = ikke-signifikant).
Vi fandt ikke nogen signifikant korrelation mellem BMD-variation og CTX-, P1NP-, PTH-, calcium- eller 25OHD-niveauer i løbet af undersøgelsen. Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem gruppen med eller uden klinisk signifikant BMD tab og baseline CTX og P1NP niveauer, og der blev heller ikke observeret nogen forskel mellem CTX eller P1NP niveauer i løbet af opfølgningsperioden og prævalensen af BMD tab.
DISCUSSION
Bisfosfonater øger BMD ved at bremse knogleomsætningen og tillade sekundær mineralisering at skride frem, hvilket igen fører til øget knoglemineralindhold (11). Ved at hæmme osteoklasternes virkning (og dermed knogleresorptionen) virker bisfosfonater, såsom alendronat, reducerende på BTM-niveauerne og øger BMD. Selv om ændringer i BMD og BTM ikke helt kan forklare den observerede reduktion af brudrisikoen ved alendronatbehandling (13,14), er disse de vigtigste prædiktorer for brudrisiko i klinisk praksis og de lettest målbare surrogater for behandlingsrelateret effekt ved osteoporose. I betragtning af potentialet for restvirkninger af alendronat efter ophør samt muligheden for at tilbyde “lægemiddelferier” kunne periodiske målinger af BMD og BTM efter ophør af langvarig alendronatbehandling være nyttige redskaber til overvågning af persistensen af den antiresorptive effekt.
I vores undersøgelse blev der observeret højere BMD-niveauer hos G1- sammenlignet med G2-patienter, hvilket sandsynligvis afspejler den længere behandlingsperiode i den førstnævnte gruppe. Selv om den gennemsnitlige BMD var lig med baseline ved undersøgelsens afslutning i G1 og G2, faldt BMD med et klinisk signifikant beløb hos 45,7 % af patienterne i det første behandlingsår, men kun hos 5,2 % af patienterne i kontinuerlig behandling. Knogleresorptionsmarkører hos G1-patienterne steg i opfølgningsperioden, men forblev lavere end i kontrolgruppen selv efter et år, hvilket tyder på en delvis opløsning af effekten. Knogledannelsesmarkører vendte på den anden side tilbage til kontrolniveauet og viste således fuldstændig opløsning af virkningen. Dette sidste resultat er mere vanskeligt at fortolke. Vores data stemmer overens med andre undersøgelser, der har antydet, at vedvarende hæmning af knogleresorptionen forekommer i måske et par år, når alendronatbehandling (~10 mg/d) ophører (15) (16). Reaktionen på ophør af alendronatbehandling er klart forskellig fra den hurtige stigning i knogleomsætningen, når østrogenbehandling ophører (15). Lignende responser blev observeret efter ophør af risedronat (13).
Efter et års opfølgning var 25OHD-niveauerne hos G1-patienter ikke signifikant forskellige fra baseline. Da der er en betydelig sæsonvariation i 25OHD-niveauerne på højere breddegrader, som er tæt forbundet med sæsonbestemte ultraviolette (UV)-B-strålingsniveauer (17), kunne betydelige variationer i 25OHD-niveauerne overses med årlige målinger. Vores gruppe undersøgte UV-strålingens indflydelse på produktionen af 25OHD i den ældre befolkning i den samme by som i denne undersøgelse (18) og fandt en sæsonvariation i 25OHD-niveauerne, der korrelerede stærkt med PTH-niveauerne, når de blev opdelt på årstiderne. Sekundær hyperparathyroidisme, bestemt ved høje PTH-serumkoncentrationer og normal calcæmi, forekom hos 35,7 % af patienterne om sommeren og 70 % om vinteren.
Trods disse data observerede vi ikke nogen signifikant variation i serumcalcium- eller PTH-niveauerne hos G1- eller G2-patienterne i løbet af opfølgningen. Alle G1- og G2-patienter fortsatte med at bruge D-vitamin (1.000 IU/dag) og calcium (når det daglige indtag var under 1.000 mg/dag) i observationsperioden. Dagligt tilskud med 800-1000 IU/dag af D-vitamin var i stand til at forhøje 25OHD-niveauerne i andre undersøgelser og forhindre D-vitaminmangel og sekundær hyperparathyroidisme (19). Disse data, ud over den observerede stabilitet af BTM hos G2-patienterne under opfølgningen, minimerer muligheden for betydelig variation i knogleomsætningen hos vores patienter eller sæsonbestemthed i vores resultater.
Da calcium og D-vitamin kan undertrykke BTM og maksimere responsen på bisfosfonater (11), kunne et sådant tilskud være ansvarlig for den vedvarende undertrykkelse af knogleomsætningen, der blev observeret efter ophør af bisfosfonat hos G1-patienterne. I en systematisk gennemgang af litteraturen har Bischoff-Ferrari og cols. (20), at i forhold til calcium alene eller placebo reducerede tilskud af D-vitamin (700 til 800 IE/dag) den relative risiko (RR) for hoftebrud med 26 % (95 % konfidensinterval – CI, 0,61 0,88) og den relative risiko (RR) for enhver ikke-hvirvelsøjlebrud med 23 % (95 % CI, 0,68 0,87). Uanset D-vitamindosis var faldet i BMD efter ophør med alendronat imidlertid i andre undersøgelser mindre end efter ophør med østrogen (15), raloxifen (21) eller intermitterende parathyroidhormon (22). Ligeledes står den gradvise BTM-forhøjelse, der blev observeret i vores undersøgelse efter ophør af alendronat, i kontrast til de skarpe og øjeblikkelige stigninger, der normalt ses efter ophør af østrogen, raloxifen eller parathyreoideahormon (5), hvilket tyder på en residualeffekt af alendronat.
Som nævnt ovenfor har vores undersøgelse med succes påvist, at langvarig alendronat-eksponering fører til persistens af nedsat knogleomsætning efter ophør, selv ved et års opfølgning. Nedsat knogleomsætning er blevet forbundet med nedsat frakturrisiko, uafhængigt af virkningerne på BMD (5). Potentielle mekanismer omfatter en reduktion i dybden og størrelsen af nye resorptionssteder og en opbremsning af remodelleringscyklussen, hvilket ville øge effektiviteten af den sekundære mineralisering af knoglematrixen og potentielt stabilisere den trabekulære mikroarkitektur (23). Omvendt er der rapporteret kontroversielle data om virkningen af langtidsreduktion af knogleomsætningen på knoglesundheden: Nogle eksperimentelle data tyder på, at reduceret omsætning kan mindske knoglestyrken ved at tillade akkumulering af mikrorevner og dermed øge knoglens sprødhed (24). Andre undersøgelser tyder imidlertid på, at en sådan ophobning kan være gavnlig (25). Beviserne fra de fleste undersøgelser til dato tyder på en nedsat risiko for vertebrale frakturer efter langtidsbrug af alendronat med lav relateret morbiditet; kontinuerlig brug af alendronat i længere perioder synes derfor ikke at have en skadelig indvirkning på knoglestyrken.
Bone remodeling undertrykkes ikke fuldstændigt med de sædvanlige doser af alendronat. Der kan observeres yderligere undertrykkelse af knogleomsætningen, når der tilføjes østrogenbehandling til behandlingen (15). Kliniske tilstande med lav knogleomdannelse, såsom hypoparathyroidisme, er ikke blevet associeret med uheldige skeletdefekter (26). Undersøgelser, der rapporterer 7 års erfaring med risedronat (7) og 10 års erfaring med alendronat (4), bekræfter disse data, hvilket tyder på, at langtidsbehandling med disse midler kan være ganske sikker, med lav risiko for bivirkninger forbundet med de sædvanlige doser.
Hvis langvarig alendronatbehandling af osteoporose virkelig er sikker, i betragtning af manglen på klare tegn på overundertrykkelse hos vores patienter, efter ophør af langvarig kontinuerlig alendronatbehandling, er det vigtigste spørgsmål om langvarig antiresorptiv behandling af osteoporose måske, om det virkelig er nødvendigt eller sikkert at tilbyde en medicinferie til patienter, der har taget disse lægemidler i mange år. Nogle forfattere foreslår, at det kan være rimeligt sikkert med hensyn til risikoen for hoftebrud at tage en ferie på mindst et år (6), og andre har rapporteret, at ophør ikke øgede risikoen for ikke-vertebrale frakturer eller røntgenpåviste vertebrale frakturer efter fem år (5). Det klinisk signifikante fald i BMD, der blev observeret hos 45,7 % af vores patienter efter ophør med alendronat, giver imidlertid anledning til en vis bekymring, selv uden en tilknyttet stigning i frakturer i løbet af denne periode. Det kan være tilrådeligt for patienter med risikofaktorer for osteoporotiske frakturer, herunder lav vægt, skrøbelighed, rygning og personlig og velkendt historie med frakturer, at undgå ophør af lægemidlet og fortsætte med at bruge bisfosfonater i længere perioder.
Vores undersøgelse har begrænsninger. Den korte opfølgningsperiode gjorde det ikke muligt at vurdere risikoen for frakturer efter ophør med alendronat. En stor del af værdien af vores undersøgelse ligger i dens design: ved at inkludere alle de patienter i vores praksis, som opfyldte inklusionskriterierne, simulerede vores undersøgelse, hvad der sker i “det virkelige liv” (almen praksis), uden for begrænsningerne af randomiserede, kliniske forsøg. Undersøgelsesdesignet gjorde det muligt for os at besvare spørgsmål, som vi ofte støder på i daglig klinisk praksis, f.eks. om der virkelig bør tilbydes en “lægemiddelferie” til osteoporotiske patienter efter langvarig bisfosfonatbehandling, samt sikkerheden ved denne beslutning.
Sammenfattende støtter disse resultater den vedvarende brug af alendronat i mindst fem år uden kliniske tegn på knogleomsætning over undertrykkelse hos postmenopausale patienter, hvilket bekræfter sikkerheden ved langvarig brug af dette lægemiddel. Der var ingen statistisk signifikante variationer i knogleomsætningsmarkører eller BMD-niveauer hos patienter, der stadig bruger alendronat; men den forhøjede procentdel af patienter, der havde klinisk signifikant knogletab efter ophør med alendronat, skaber bekymring om sikkerheden ved selv midlertidig ophør af antiresorptiv behandling af osteoporose, især hos patienter med en højere risiko for fraktur.
Anerkendelser og oplysning om interessekonflikter: Marise Lazaretti-Castro er konsulent fra Sanofi-Aventis og Novartis og deltager som ledende investigator i kliniske forskningsforsøg, der støttes af Merck, Sharp & Dohme, Eli Lilly og Pfizer. CTX- og P1NP-kits blev venligst stillet til rådighed af Roche Diagnósticos. Der er ikke flere potentielle interessekonflikter.
1. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, Musliner TA, et al. Effekt af alendronat på risikoen for frakturer hos kvinder med lav knogletæthed, men uden vertebrale frakturer: resultater fra Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280(24):2077-82.
2. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122(2 Suppl):S14-21.
3. Strewler GJ. Decimal point–osteoporosebehandling ved 10-årsmærket. N Engl J Med. 2004;350(12):1172-4.
4. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years’ experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350(12):1189-99.
5. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effekter af fortsat eller ophør af alendronat efter 5 års behandling: Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): et randomiseret forsøg. JAMA. 2006;296(24):2927-38.
6. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG. Risiko for hoftebrud efter ophør med bisfosfonat: konsekvenser for en lægemiddelferie. Osteoporos Int. 2008;19(11):1613-20.
7. Mellstrom DD, Sörensen OH, Goemaere S, Roux C, Johnson TD, Chines AA. Syv års behandling med risedronat hos kvinder med postmenopausal osteoporose. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8.
8. Chesnut CH 3rd, McClung MR, Ensrud KE, Bell NH, Genant HK, Harris ST, et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med. 1995;99(2):144-52.
9. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Alvorligt undertrykt knogleomsætning: en potentiel komplikation ved alendronatbehandling. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(3):1294-301.
10. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrativ gennemgang: bisfosfonater og osteonekrose i kæberne. Ann Intern Med. 2006;144(10):753-61.
11. Deane A, Constancio L, Fogelman I, Hampson G. Virkningen af D-vitaminstatus på ændringer i knoglemineraltæthed under behandling med bisfosfonater og efter ophør efter langtidsbrug ved postmenopausal osteoporose. BMC Musculoskelet Disord. 2007;8:3.
12. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et al. International Society for Clinical Densitometry 2007 Adult and Pediatric Official Positions. Bone. 2008;43(6):1115-21.
13. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Frakturrisiko er fortsat reduceret et år efter ophør med risedronat. Osteoporos Int. 2008;19(3):365-72.
14. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, Genant HK, Ensrud K, LaCroix AZ, et al. Forbedring af knogletætheden i rygsøjlen og reduktion i risikoen for vertebrale frakturer under behandling med antiresorptive lægemidler. Am J Med. 2002;112(4):281-9.
15. Greenspan SL, Emkey RD, Bone HG, Weiss SR, Bell NH, Downs RW, et al. Signifikant differentieret effekt af alendronat, østrogen eller kombinationsbehandling på knogletabshastigheden efter ophør af behandling af postmenopausal osteoporose. Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg. Ann Intern Med. 2002;137(11):875-83.
16. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, McClung MR, Wasnich RD, Gilchrist NL, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(4):1492-7.
17. Lucas JA, Bolland MJ, Grey AB, Ames RW, Mason BH, Horne AM, et al. Determinanter af D-vitaminstatus hos ældre kvinder, der bor i et subtropisk klima. Osteoporos Int. 2005;16(12):1641-8.
18. Saraiva GL, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araújo LM, Vieira JG, Kunii I, et al. Indflydelse af ultraviolet stråling på produktionen af 25 hydroxyvitamin D i den ældre befolkning i byen Sao Paulo (23 grader 34’S), Brasilien. Osteoporos Int. 2005;16(12):1649-54.
19. Dawson-Hughes B, Bischoff-Ferrari HA. Terapi af osteoporose med calcium og D-vitamin. J Bone Miner Res. 2007;22 Suppl 2:V59-63.
20. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293(18):2257-64.
21. Neele SJ, Evertz R, De Valk-De Roo G, Roos JC, Netelenbos JC. Effekten af 1 års ophør med raloxifen- eller østrogenbehandling på knoglemineraltætheden efter 5 års behandling hos raske postmenopausale kvinder. Bone. 2002;30(4):599-603.
22. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. Et års alendronat efter et års behandling med parathyreoideahormon (1-84) mod osteoporose. N Engl J Med. 2005;353(6):555-65.
23. Rosen CJ. Klinisk praksis. Postmenopausal osteoporose. N Engl J Med. 2005;353(6):595-603.
24. Burr DB. Målrettet og ikke-målrettet remodellering. Bone. 2002;30(1):2-4.
25. Roschger P, Rinnerthaler S, Yates J, Rodan GA, Fratzl P, Klaushofer K. Alendronat øger graden og ensartetheden af mineralisering i spongiøs knogle og mindsker porøsiteten i kortikal knogle hos osteoporotiske kvinder. Bone. 2001;29(2):185-91.
26. Shukla ST, Gillespy 3rd, Thomas WC Jr., Effekten af hypoparathyroidisme på det aldrende skelet. J Am Geriatr Soc. 1990;38(8):884-8.