Vurdering af risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom med avanceret lipidtest: State of the Science
Cardiovaskulær sygdom (CVD) er den førende dødsårsag i verden og tegner sig for 17,9 millioner dødsfald om året og 31% af alle dødsfald på verdensplan.1 Ud over de høje omkostninger for menneskeliv fortsætter sundhedsudgifterne til CVD med at vokse, med skøn på op til 1,1 billioner USD i 2035.1 I betragtning af den betydelige folkesundhedsbyrde, som sygdommen udgør, samt sundhedsudgifterne må vi flytte vores fokus fra behandling i det efterfølgende led til forebyggelse af CVD i det forudgående led.
Retningslinjer for forebyggelse af CVD i klinisk praksis anbefaler en vurdering af den samlede CVD-risiko. Der er udviklet og valideret mange risikovurderingsværktøjer, herunder SCORE-systemet (Systematic Coronary Risk Estimation) og PCE-systemet (Pooled Cohort Equations), som udgør guldstandarden i henholdsvis Europa og USA.2,3 Disse værktøjer inddrager bl.a. alder og køn for at beregne en anslået risiko for CVD over tid. Disse risikovurderingsværktøjer har imidlertid iboende begrænsninger, idet flere undersøgelser har påvist en over- eller undervurdering af risikoen i visse befolkningsgrupper, hvilket understreger deres upræcision4 .-8
Total kolesterol, high density lipoprotein (HDL)-kolesterol (HDL-C) og low density lipoprotein (LDL)-kolesterol (LDL-C) er vigtige parametre ved bestemmelse af CVD-risiko, selv om standardlipidprofilen alene ikke på pålidelig vis indfanger al lipidrelateret aterosklerotisk risiko hos en individuel patient. Der er blevet udviklet adskillige andre lipid- og lipoproteinanalyser med det formål at vejlede lipidmodificerende behandlinger for at forbedre risikovurderingen og forebygge tilfældig eller tilbagevendende CVD.
Der skal etableres en grundlæggende forståelse af terminologi og grundlæggende lipoproteinfysiologi for at kunne identificere og implementere disse biomarkører for CVD-risiko på passende vis (tabel 1 og 2). Denne artikel omhandler den aktuelle videnskabelige status vedrørende avanceret lipidtestning og dens konsekvenser for den kliniske behandling.
Non-high-density Lipoprotein Cholesterol
Non-HDL-C repræsenterer det kolesterol, der er indeholdt i alle lipoproteiner undtagen HDL-C, og det kan beregnes ud fra standardlipidpanelet ved at trække HDL-C fra det samlede kolesterol. Det repræsenterer det kolesterolindhold, der er til stede i alle atherogene lipoproteiner, og tjener som et bedre surrogat for den samlede atherogene byrde end LDL-C alene, hvilket gør det til en nyttig markør i vurderingen af CVD-risiko9 .
Da non-HDL-C tjener som surrogat for hele spektret af aterogene lipoproteiner, kan vurderingen af den lipoproteinrelaterede aterosklerotiske risiko være mere præcis end blot at anvende LDL-C.10 Desuden giver non-HDL-C flere yderligere fordele i forhold til LDL-C ved risikovurdering. For eksempel kan non-HDL-C let beregnes ud fra standardlipidprofilen og medfører ingen ekstra omkostninger. Det kan måles i ikke-fastende tilstand, hvilket gør det lettere at opnå for patienten og sundhedspersonalet, selv om nogle retningslinjer foreslår, at lipidværdier uden faste også er acceptable.11 Non-HDL-C-niveauer hjælper med at identificere en undergruppe af patienter med resterende CVD-risiko på trods af kontrolleret LDL-C, især hos dem med metabolisk syndrom og/eller diabetes.12,13
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Flere vigtige organisationer giver formel vejledning om den kliniske anvendelse af non-HDL-C. I 2019-retningslinjen fra European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) anbefales det at anvende non-HDL-C som en del af rutinemæssige lipidanalyser til risikovurdering hos patienter med diabetes eller forhøjede triglycerider og hos patienter med meget lave LDL-C-niveauer. De foreslår non-HDL-C-mål på <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) og <3,3 mmol/l (130 mg/dl) for personer med henholdsvis meget høj, høj og moderat risiko.11 Disse mål refereres også i en konsensusudtalelse fra EAS og European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (EAS/EFLM) som sekundære behandlingsmål.14 National Lipid Association (NLA) erklærer, at non-HDL-C overgår LDL-C i forudsigelsen af CVD og slår derfor til lyd for, at det medtages, når der rapporteres om standardlipidlaboratorieværdier i patientjournalen.15 I 2018-retningslinjerne for kolesterol fra American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) nævner også non-HDL-C i flere kapaciteter. Ifølge ACC/AHA-retningslinjen kan non-HDL-C bruges til at definere primær hyperkolesterolæmi (non-HDL-C 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) som en risikoforbedrende faktor og kan lette beslutninger om iværksættelse af en proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-inhibitor (non-HDL-C ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) hos personer med etableret aterosklerotisk CVD.16
Apolipoprotein B
Apolipoprotein B (ApoB) er et stort overfladeprotein, der findes på atherogene lipoproteiner og tjener som et makromolekylært stillads til at give strukturel integritet. Det fungerer også som en ligand for LDL-receptoren, hvilket letter dets clearance fra plasma. Der findes to hovedisoformer af apoB: apoB48, der findes på tarmafledte lipoproteiner (chylomikroner og rester heraf) og apoB100, der findes på hepatisk afledte lipoproteiner – meget LDL, lipoprotein af intermediær tæthed, LDL og lipoprotein (a) (Lp). Hver af disse atherogene partikler indeholder en enkelt kopi af apoB. Derfor er apoB en bedre indikator for den samlede koncentration af atherogene lipoproteinpartikler end de lipidfraktioner, der måles i standardlipidpanelet.
Det skal understreges, at selv om både apoB og non-HDL-C er nyttige biomarkører til risikovurdering, kvantificerer de forskellige parametre. ApoB repræsenterer koncentrationen af aterogene partikler i plasma, mens non-HDL-C repræsenterer koncentrationen af kolesterol, som transporteres af aterogene lipoproteiner i plasma. Non-HDL-C og apoB er imidlertid stærkt korreleret, og begge præsterer bedre end LDL-C ved vurdering af risikoen for aterosklerotisk CVD.17-19 Mens nogle undersøgelser har fundet, at apoB er en bedre biomarkør for aterosklerotisk CVD-risiko sammenlignet med LDL-C eller non-HDL-C, rapporterer andre lignende risikoprædiktion sammenlignet mednon-HDL-C.20,21 Måling af apoB kan foretages enten direkte eller indirekte ved hjælp af vertikal auto profil, kernemagnetisk resonans (NMR) eller immunoassay.22 Mens alle tre metoder anses for at være sammenlignelige efter internationale standarder, er der betydelig variabilitet i apoB-måling mellem disse test, idet apoB-niveauerne findes at være højest, når de måles ved immunoassay, lavere ved NMR og lavest ved vertikal auto profil.22-24
Der står i ESC/EAS-retningslinjen for 2019, at måling af apoB bør udføres som en del af rutinemæssig CVD-risikovurdering hos patienter med diabetes eller forhøjede triglycerider og hos patienter med meget lave LDL-C-niveauer. ApoB er den foretrukne biomarkør til at vejlede om håndtering af kardiovaskulær risiko med målniveauer under behandling på <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) og <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) hos personer, der anses for at have henholdsvis meget høj, høj og moderat risiko11 . I EAS/EFLM-konsensuserklæringen nævnes det, at måling af apoB kan være nyttig hos personer med en moderat estimeret risiko og yderligere metaboliske risikofaktorer14 . NLA støtter måling af apoB som vejledning i risikovurdering og til at vurdere effektiviteten af lipidsænkende behandling hos personer med intermediær risiko, hos personer med en stærk familiehistorie af tidlig CVD eller hos personer med tilbagevendende aterosklerotiske hændelser.25 NLA anfører også, at måling af apoB kan informere om behovet for at intensivere den lipidsænkende behandling, især når apoB-niveauet fortsat er højt på trods af opfyldelse af LDL-C-målene. I ACC/AHA-kolesterolretningslinjen fra 2018 nævnes det, at apoB-niveauer kan være nyttige til at identificere, om hypertriglyceridæmi er forbundet med øget aterosklerotisk risiko. Der er betydelig dokumentation for, at CVD-risikoen er højere hos personer med hypertriglyceridæmi og højt apoB-niveau sammenlignet med personer med hypertriglyceridæmi og normale apoB-niveauer26 .-28 Når triglyceriderne overstiger 200 mg/dl, kan apoB derfor betragtes som en risikoforbedrende faktor, når niveauerne overstiger 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Low-density Lipoprotein Particle Number
LDL-partikelnummer (LDL-P) udgør et alternativ til LDL-C som en markør for CVD-risiko. Mens LDL-P repræsenterer koncentrationen i nanomol af LDL-partikler pr. liter plasmavolumen, repræsenterer LDL-C den kolesterolmasse i milligram, der findes i LDL-partikler i en deciliter plasma. Selv om de er beslægtede, varierer den mængde kolesterol, som LDL-partikler transporterer, i og på tværs af individer, og der er observeret betydelige variationer i adskillige undersøgelser.29,30 Heterogeniteten i kolesteroltankladningen blandt LDL-partikler fører til hyppige uoverensstemmelser mellem koncentrationer af LDL-C og LDL-P. Denne observation er særlig tydelig hos patienter med lavt HDL-C, hypertriglyceridæmi, metabolisk syndrom og diabetes.31-34 En undersøgelse af Cromwell et al. blev gennemført for at afgøre, hvilken af flere målinger af LDL-relateret risiko der var stærkest relateret til incidente CVD, og fandt, at LDL-P var en mere følsom indikator for lav CVD-risiko sammenlignet med LDL-C og ikke-HDL-C.35 En anden undersøgelse med data fra Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis viste, at LDL-P var tættere forbundet med tilfældig subklinisk åreforkalkning sammenlignet med non-HDL-C.36
Omkring 90 % af apoB bæres på LDL i fastende tilstand.37 Der er således foretaget sammenligninger mellem LDL-P og apoB for at afgøre, om der er uoverensstemmelse mellem disse to tæt korrelerede parametre. En metaanalyse af 25 kliniske forsøg sammenlignede LDL-P’s og apoB’s ydeevne med hensyn til at forudsige CVD-hændelser.38 American Association for Clinical Chemistry Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices fandt en stærk sammenhæng mellem apoB- og LDL-P-koncentrationen og CVD-hændelser og konkluderede, at begge markører stort set var sammenlignelige med hensyn til deres sammenhæng med udfald. I en kommentar af Master et al. gentages disse resultater, idet det anføres, at enten LDL-P-koncentrationen eller apoB kan være bedre prædiktorer for CVD-risiko end den klassiske måling af LDL-C. Således kan begge markører inddrages i klinisk praksis, når der træffes beslutninger om iværksættelse eller intensivering af lipidsænkende behandling.39
Der er ingen omtale af LDL-P-måling i ESC/EAS-retningslinjen fra 2019 eller ACC/AHA-retningslinjen fra 2018 ved vurdering af CVD-risiko. NLA anfører, at klinikere kan overveje at måle LDL-P som et alternativ til apoB.40
Lipoprotein(a)
Lp(a) består af et molekyle apolipoprotein(a) – apo(a) – en ikke-funktionel efterligner af plasminogen, der er kovalent bundet til apoB på en LDL-lignende partikel (figur 1).41 Betydelig heterogenitet mellem apo(a)-isoformerne giver heterogenitet i Lp(a)-partikler. Plasmakoncentrationen af Lp(a) er >90 % genetisk bestemt på en autosomal co-dominant måde, med voksne niveauer, der opnås ved ca. 5-årsalderen.42 Desuden forbliver Lp(a)-niveauerne stabile gennem hele livet uanset livsstil. Interessant nok er der en stærk etableret forbindelse mellem Lp(a) og calcific aortaklapstenose (CAVS), selv om mekanismen fortsat er uklar.43,44
Åbn i ny fane
Åbn ppt
Evidens af høj kvalitet understøtter sammenhængen mellem Lp(a) og vigtige CVD-relaterede resultater. Flere observationsundersøgelser, store metaanalyser, mendelsk randomiseringsanalyser og genom-dækkende associationsundersøgelser tyder på en sandsynlig årsagssammenhæng mellem cirkulerende Lp(a) og MI, perifer arteriel sygdom, iskæmisk slagtilfælde, hjertesvigt, CAVS, kardiovaskulær mortalitet og dødelighed af alle årsager45 .-48
Dertil kommer, at Lp(a) udviser en inkrementel prædiktiv værdi, der er additiv til andre traditionelle risikofaktorer for CVD uafhængigt af LDL-C, non-HDL-C og andre CVD-risikofaktorer.41,46,47 Desværre er metoderne til måling af Lp(a) ikke standardiseret. Analyser rapporterer resultater i enten masse (mg/dl) eller koncentration (nmol/l), og direkte konvertering mellem de to enheder er ikke mulig på grund af variabiliteten mellem de forskellige apo(a)-isoformer. Derfor er det nødvendigt med isoform-uafhængige analyser for at undgå fejlagtige skøn over Lp(a)-niveauet. Manglen på evidensbaserede Lp(a)-skæringspunkter i forskellige risikogrupper, etniske populationer og komorbiditeter begrænser også anvendelsen i stor skala.
I ESC/EAS-retningslinjen for 2019 foreslås måling af Lp(a) mindst én gang i hver enkelt persons levetid for at identificere personer med høje niveauer, hvilket betyder en meget høj livstidsrisiko for CVD. Personer med meget højt Lp(a) kan have en livstidsrisiko for aterosklerotisk CVD svarende til den livstidsrisiko for CVD, der er observeret hos personer med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, hvilket understreger behovet for tidlig anerkendelse og aggressiv behandling.11,49 Forfatterne til denne retningslinje anbefaler også, at man overvejer at måle Lp(a) hos personer med en moderat til høj 10-årsrisiko for aterosklerotisk CVD. Tilsvarende nævner EAS/EFLM’s konsensusudtalelse, at Lp(a) kan måles for at bidrage til at præcisere CVD-risikoen og/eller karakterisere dyslipidæmi, når dette er uklart.14 NLA anfører, at det er rimeligt at måle Lp(a) for at vurdere risikoen for aterosklerotisk CVD hos patienter med en stærk familiehistorie med tidlig CVD eller tilbagevendende kardiovaskulære hændelser. De giver dog en svagere anbefaling for brugen heraf som hjælp til klinisk beslutningstagning og anfører, at det kan “overvejes for udvalgte patienter”.25 AHA/ACC’s kolesterolretningslinje fra 2018 betragter et Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) som en risikoforøgende faktor, og måling heraf kan overvejes hos patienter med en stærk familiehistorie af tidlig CVD eller en personlig historie af CVD, der ikke forklares af andre traditionelle risikofaktorer.16 Desuden bør måling af Lp(a) overvejes hos personer med familiær hyperkolesterolæmi, da der er dokumentation for, at denne tilstand og Lp(a) er synergistiske med hensyn til at forudsige tidligt indsættende CVD og dens sværhedsgrad50 .
Flere klasser af terapeutika viser evne til at sænke Lp(a), herunder PCSK9-hæmmere, niacin, mipomersen, lomitapid, kolesterolesteroverførselsproteininhibitorer og østrogen, selv om de kliniske konsekvenser fortsat er uklare41,51 .-53 Et nyt antisense-oligonukleotid, der effektivt reducerer translation af APOA1 mRNA (APOA1 mRNA gennemgår translation for at blive til apolipoprotein A-I-protein) og plasma-Lp(a) med ca. 80 %, er under udvikling. Lipoproteinaferese er en effektiv metode til at sænke plasma-Lp(a) og er fortsat en mulighed hos patienter med progressiv CVD på trods af optimal kontrol af alle andre risikofaktorer. Aferesesessioner udføres normalt en gang hver anden uge, og sessionerne varer 1,5-4 timer. Generelt falder Lp(a)-niveauerne akut med 60-75 % ved hver aferesesesession, afhængigt af baseline-Lp(a)-koncentrationen og afereseintervallet.54-56
Apolipoprotein A-I
ApoA-I er den vigtigste proteinbestanddel på HDL og spiller en central rolle i den omvendte kolesteroltransport ved at stabilisere HDL-partiklen, interagere med ATP-binding cassette transporter I, aktivere lecithinkolesterolacyltransferase og fungere som en ligand for den hepatiske scavengerreceptor57 .-59 Niveauerne af apoA-I er stærkt korreleret med HDL-C, og der er tegn på, at apoA-I-genekspression kan være ansvarlig for at bestemme plasma-HDL-koncentrationerne via ændringer i clearancehastigheden.60,61 Støkiometrien af apoA-I adskiller sig imidlertid fra apoB, idet mere end ét apoA-I-molekyle kan være til stede på en individuel HDL-partikel. Som sådan kan apoA-I ikke tjene som en pålidelig proxy for HDL-partikelkoncentrationen sammenlignet med apoB, der kan tjene som et fremragende surrogat for koncentrationen af atherogene partikler.
The Bogalusa Heart Study spillede en central rolle i etableringen af forbindelsen mellem apoA-I og CVD ved at påvise, at børn af forældre med en historie med CVD havde lave apoA-I-niveauer.62 Andre undersøgelser fortsatte med at styrke denne sammenhæng ved at fastslå, at baseline-niveauer af HDL-C og apoA-I kan forudsige MI uafhængigt af andre koronare risikofaktorer (herunder lipider) og er forbundet med en øget risiko for total og kardiovaskulær dødelighed63,64 . Når der tages højde for apoA-I uafhængigt af HDL-C, synes denne biomarkør imidlertid at miste sin forudsigende evne til at forudsige CVD-hændelser.65,66 Nogle eksperter mener, at forholdet mellem apoB/apoA-I (eller atherogene partikler/anti-atherogene partikler) har en betydelig værdi med hensyn til at forudsige CVD-risiko, selv om resultaterne fra litteraturen er inkonsistente. For eksempel viste data fra Apolipoprotein-Related Mortality Risk (AMORIS)-forsøget, at apoB/apoA-I var bedre end forholdet mellem det samlede kolesterol/HDL-C-forholdet til at forudsige CVD-hændelser, mens data fra Framingham Offspring Study viste, at disse to forhold var sammenlignelige i deres evne til at forudsige CVD-hændelser67,68 . Hverken ESC/EAS-retningslinjen 2019, AHA/ACC-retningslinjen 2018 eller NLA giver vejledning om den kliniske anvendelse af apoA-I til vurdering af CVD-risiko.
High-density Lipoprotein Particle Number
HDL-partikler er heterogene i sammensætning, struktur, metabolisme og funktion, hvilket fører til forskellige virkninger på åreforkalkning.69 I lighed med alternative målinger af LDL repræsenterer HDL-partikelmåling koncentrationen af HDL-partikler i et givet plasmavolumen, mens HDL-C repræsenterer massen af kolesterol, der bæres af HDL-partikler i et givet plasmavolumen. Både HDL-partikelantal (HDL-P) og HDL-C er uafhængigt forbundet med CVD-risiko.70 Måling af HDL-P foretages ved NMR- eller ionmobilitetsanalyse, idet de fleste undersøgelser anvender NMR. Generelt menes HDL-partikler at forbedre den vaskulære sundhed ved at fremme kolesteroludstrømning, endotelintegritet, trombocythæmmende aktivitet og antikoagulation.71,72 En direkte mekanistisk sammenhæng mellem HDL-P og CVD er dog ikke fuldt ud belyst.
Flere undersøgelser har sammenlignet HDL-P’s og HDL-C’s evne til at forudsige CVD-hændelser, og de fleste har vist, at HDL-P klarer sig lige så godt eller bedre end HDL-C.70,73-78 Især Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) viste, at HDL-C ikke forudsagde CVD efter justering for HDL-P, mens HDL-P fortsat var signifikant og omvendt forbundet med CVD efter justering for HDL-C.75,76,79 Desuden rapporterer flere undersøgelser, der vurderer HDL-partikelstørrelse, at patienter med CVD har tendens til at have flere små sammenlignet med store HDL-partikler, idet større partikler formidler ateroprotektion.80-82 Omvendt har andre undersøgelser vist det modsatte.83 Sådanne uoverensstemmelser i dataene har gjort fortolkningen vanskelig.
På nuværende tidspunkt findes der ingen retningslinjer, der anbefaler brugen af HDL-P til at vurdere CVD-risiko. NLA anbefaler ikke måling af HDL-P og fraråder brugen af HDL-C som mål for lipidfarmakoterapi.40
High-density Lipoprotein Subfractions
NMR-teknologi og ultracentrifugering gør det muligt for videnskabsfolk og forskere at klassificere HDL-P yderligere i underfraktioner, HDL2 (stort, opdriftsrigt HDL) og HDL3 (lille, tæt, proteinrigt HDL). Selv om der synes at være en sammenhæng mellem HDL-subfraktioner og CVD, er mange undersøgelser modstridende på grund af forskelle i undersøgelsesdesign, patientpopulation, justering af forstyrrende faktorer, den anvendte teknik til HDL-subfraktionering og de forskellige undersøgte resultater.84
Superko et al. foretog en gennemgang af litteraturen for bedre at forstå den kliniske anvendelighed af HDL-subfraktioner. Der blev evalueret 80 undersøgelser for at vurdere HDL2 og HDL3’s evne til at forudsige CVD og fandt, at ingen af HDL-subfraktionerne konsekvent forbedrede identifikationen af personer i risiko.85 Af de otte prospektive undersøgelser, der blev evalueret, viste fire en sammenhæng mellem begge subfraktioner, tre viste en sammenhæng med HDL3 alene og én viste en sammenhæng med HDL2 alene. I et forsøg på at harmonisere de modstridende data om HDL-subfraktioner blev der i en konsensusudtalelse af Rosenson et al. foreslået en ny klassificering af HDL baseret på de forskellige fraktioneringsmetoder.86 Der blev foreslået fem forskellige subfraktioner – meget stor, stor, medium, lille og meget lille – primært baseret på størrelse og densitet.87 På grund af modstridende data, omkostninger og vanskelighed ved måling anbefales måling af HDL-subfraktioner imidlertid ikke til klinisk CVD-risikovurdering. ESC/EAS, ACC/AHA og NLA støtter ikke måling af HDL-subfraktioner.
Konklusion
Advanceret lipidtestning omfatter en bred vifte af diagnostiske laboratorieundersøgelser, som illustreret i denne artikel. Selektiv anvendelse af lipid- og lipoproteinbiomarkører forbedrer forudsigelsen af CVD-risikoen hos patienter, hvis risiko er vanskelig at skelne, og bidrager til vurderingen af effektiviteten af lipidsænkende behandling. Der er behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå nytten af disse risikobiomarkører. Desuden udgør variationen i analysemetode og rapportering også en hindring for en udbredt klinisk anvendelse. På nuværende tidspunkt er de mest lovende markører non-HDL-C, apoB og Lp(a) baseret på litteraturens kvalitet og konsistens. Når de anvendes i den rette sammenhæng, kan de give yderligere prognostiske oplysninger, forbedre den fælles beslutningstagning og informere om terapeutiske beslutninger for at forbedre den kardiovaskulære sundhed.