De Genotypering Blog
Rosario García
Een tijdje geleden hebben we het gehad over de trisomieën die bij de mens voorkomen, en we merkten op dat er een aparte groep trisomieën is die uitzonderlijk verenigbaar zijn met het leven. Deze trisomieën worden veroorzaakt door de verdubbeling of dubbele overerving van een van de geslachtschromosomen, X en Y.
Trisomieën die zich voordoen in de geslachtschromosomen kunnen lange tijd onopgemerkt blijven. Soms zijn mensen die ze hebben, erachter gekomen omdat ze positief testten op een genetische test die ze voor een ander doel lieten doen.
Het feit dat de meeste van deze trisomieën onopgemerkt blijven, komt doordat bij de aanwezigheid van meer dan één X-chromosoom, één ervan “willekeurig” wordt geselecteerd en de rest wordt geïnactiveerd, waarbij elk van hen een Barr-corpus vormt, die gewoon een “bal” is van DNA van het geïnactiveerde X-chromosoom. Inactivatie van het X-chromosoom vindt plaats om overexpressie van de genen op het chromosoom te voorkomen wanneer deze slechts in een enkele dosis nodig zijn. Na deze inactivering komt alleen de expressie van genen op het geselecteerde X-chromosoom voor, wat resulteert in een normaal of bijna-normaal fenotype.
Laten we eens kijken naar enkele van deze trisomieën die op geslachtschromosomen kunnen voorkomen:
Triple X-syndroom (XXX)
De incidentie van het Triple X-syndroom is 1 getroffen per 1 000 levendgeboren meisjes, hoewel dit slechts een schatting kan zijn, aangezien de meeste mensen met het syndroom onwetend en zonder diagnose volwassen worden.
Drievoudig X-syndroom houdt in dat een extra X-chromosoom wordt overgeërfd, zodat het genoom 47 chromosomen bevat in plaats van de gebruikelijke 46. De aanwezigheid van dit extra X-chromosoom is het gevolg van sporadische mislukkingen bij de vorming van geslachtscellen bij de ouders. Vermeldenswaard is ook dat het risico van deze fouten bij de vorming van eicellen en zaadcellen toeneemt met de leeftijd van de vader en de moeder. Ook is gebleken dat bij het triple X syndroom de meeste van deze fouten in de eicellen optreden.
Hoewel de meeste extra X chromosomen afkomstig zijn van deze fouten bij de vorming van de geslachtscellen, is waargenomen dat ongeveer 20% van de extra X chromosomen ontstaat door een verdubbeling van een van de twee X chromosomen in de vroege stadia van de zygote deling. Bovendien is dit soort verdubbeling vroeg in de ontwikkeling het meest voorkomende type oorzaak voor de aanwezigheid van het extra X-chromosoom in mozaïek, wat optreedt bij die individuen die het extra chromosoom in sommige van hun cellen hebben en niet in andere.
Wat betreft de symptomen die bij dit syndroom optreden, men denkt dat ze veroorzaakt worden door overexpressie van sommige X-chromosoomgenen die aan inactivatie ontsnappen. Normaal dragen deze niet-geïnactiveerde genen in de Barr-corpus bij tot een normaal fenotype, aangezien zij in “dubbele dosis” nodig zijn. Maar bij het Triple X syndroom vertonen zij een hogere dosis van expressie: “triple dosis”, die zo hoog kan zijn als viervoudig of vijfvoudig (in het geval van X-chromosoom tetra- en pentasomieën, die ook bestaan en soms voorkomen). Bedenk dat voor elk extra X-chromosoom er één Barr-corpus meer zal zijn.
Symptomen komen niet altijd bij alle aangetaste personen voor en zijn zeer uiteenlopend. Enkele van de meest voorkomende symptomen zijn: toegenomen lengte, leermoeilijkheden (vooral in motoriek en taal), hypotonie, nierproblemen, en soms toevallen.
Andere symptomen die zijn gemeld in verband met triple X syndroom zijn onder andere: epicanthalplooien (zoals een plooi in het ooglid die de binnenste oogzone waar de traanbuis zich bevindt licht bedekt), abnormale kromming van de pink, microcefalie, sommige coördinatieproblemen, verhoogd risico op scoliose, laag zelfbeeld en verhoogd risico op angst en/of depressie, iets lager dan gemiddeld IQ, dyslexie, taalstoornissen, abnormaal wijd opengesperde ogen, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), ontbreken of misvorming van de eierstokken en/of de baarmoeder, verlies van de eierstokfunctie lang vóór de menopauze, vertraagde of vroegrijpe puberteit, platvoeten, infecties van de urinewegen, enz.
Ondanks alle bovengenoemde symptomen vertonen personen die aan dit syndroom lijden in het algemeen niet veel karakteristieke lichamelijke kenmerken, noch hebben zij gewoonlijk vruchtbaarheids- of voortplantingsproblemen. Bovendien is een groot aantal van de getroffenen asymptomatisch (vertonen geen tekenen die erop wijzen dat zij het syndroom hebben), wat ertoe bijdraagt dat zij zich er mogelijk niet van bewust zijn dat zij het extra X-chromosoom hebben
De behandeling van patiënten met het Triple X-syndroom bestaat over het algemeen uit psychologische en educatieve hulp om de leerachterstand te compenseren, advies over vruchtbaarheidsbehandelingen, en steun van organisaties van getroffenen. Zoals hierboven vermeld, kunnen de symptomen echter zeer mild zijn en is het voor de getroffenen heel gemakkelijk om een normaal leven te leiden.
Klinefelter-syndroom (XXY)
Klinefelter syndroom heeft een incidentie van ongeveer 1 lijder per 500 levendgeborenen. Net als bij het triple X-syndroom is het echter mogelijk dat dit cijfer slechts een schatting is, aangezien een groot deel van de personen die aan het Klinefelter-syndroom lijden, volwassen worden zonder dat zij weten dat zij het hebben.
Dit syndroom komt voor bij personen die een XY-chromosomenpaar hebben en tussen één en drie extra X-chromosomen (XXY, XXXY, XXXXY). Daarom hebben deze individuen respectievelijk 47, 48 of 49 chromosomen in hun cellen. Meestal is er slechts één extra X-chromosoom aanwezig, en de symptomen worden ernstiger naarmate de persoon meer extra X-chromosomen in zijn cellen heeft. Anderzijds verschijnt er ook een Barr-corpus voor elk extra X-chromosoom in het XY-paar.
In het geval van het Klinefelter-syndroom treedt de verdubbeling (of tripllicatie, of quadruplicatie) van het X-chromosoom vaker op tijdens de eerste delingen van de zygote, die wordt veroorzaakt door een fout in de vorming van de geslachtscellen van de ouders (XX-eicellen of XY-sperma, afhankelijk van in welke ouder de fout optreedt). Hoewel de meest voorkomende oorzaak van het syndroom fouten tijdens de vroege ontwikkeling van de zygote zijn, betekent dit niet dat het niet ook kan worden veroorzaakt door een mislukking in de vorming van de geslachtscellen.
Er zijn talrijke symptomen beschreven die kunnen voorkomen bij mensen die getroffen zijn door het Klinefelter-syndroom, omdat het al vele jaren onderwerp van studie is, en er dus veel gegevens en tekenen van het syndroom zijn verzameld.
Het belangrijkste symptoom is onvruchtbaarheid, waarvan de oorzaak kan liggen in een verlaagd testosteronniveau of een verminderde endocriene functie, kleinere teelballen, en soms azoöspermie (volledig ontbreken van zaadcellen en het onvermogen om zaadcellen te produceren) bij personen met XXY-chromosomen.
Andere symptomen die ook kenmerkend kunnen zijn, zijn: gynaecomastie of borstvergroting (hoewel dit gewoonlijk slechts bij een derde van de mensen met het Klinefelter-syndroom wordt aangetroffen), toegenomen lengte, verminderde hoeveelheid en verdeling van gezichts- en lichaamsbeharing, verminderde coördinatie, een zekere mate van hypotonie, en iets bredere heupen.
Deze kenmerken doen zich voor vanaf de puberteit en kunnen in verschillende mate voorkomen. In feite overweegt slechts ongeveer 10% van de lijders aan het Klinefelter-syndroom een borstverwijderingsoperatie, en velen laten zich opereren om het risico op borstkanker te verminderen.
Weinig fenotypische kenmerken zouden een volwassen XXY individu onderscheiden van een XY individu. Bij veel XXY-patiënten wordt de diagnose immers pas gesteld wanneer zij een vruchtbaarheidskliniek of een kliniek voor geassisteerde voortplanting bezoeken.
Het syndroom van Klinefelter kan ook worden opgespoord door prenatale genetische diagnose of de diagnose kan worden gesteld tijdens de puberteit, wanneer er sprake is van milde veranderingen in de ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken.
Zoals hierboven vermeld, bestaat er voor het Klinefelter-syndroom geen genezing, maar enkele van de behandelingen om de symptomen te verlichten of te verminderen zijn borstverkleining, behandeling met exogeen testosteron of hormoontherapie, vruchtbaarheidsbehandelingen en behandelingen voor geassisteerde voortplanting, en educatieve en psychologische ondersteuning
XYY-syndroom
XYY syndroom komt voor bij ongeveer 1 op de 1 000 levendgeborenen. Van hen wordt slechts 30% prenataal gediagnosticeerd en 20% in de puberteit of wanneer de leerstoornissen zich manifesteren.
Dit syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een extra Y-chromosoom, zodat het individu 47 chromosomen heeft en hun geslachtschromosomen XYY zijn. De meeste gevallen waarin het extra Y-chromosoom aanwezig is, zijn te wijten aan fouten bij de vorming van het sperma, zodat een deel van het sperma een genetische lading van YY draagt in plaats van X of Y. En versmelting met een eicel met het X-chromosoom levert het chromosomale trio XYY op.
Gelijk aan de bovengenoemde gevallen geeft het XYY-syndroom geen al te opvallende symptomen, en veel lijders zijn zich er niet van bewust dat zij getroffen zijn. Anderzijds kunnen enkele van de meer opvallende symptomen zijn: toegenomen lengte (volgens sommige studies ongeveer 8 cm groter dan verwacht), verhoogde kans op acne, bepaalde leerstoornissen en vertraagde ontwikkeling van verbale vaardigheden.
Een groter hoofd, abnormaal grote tanden, platvoeten, toegenomen buikvet, scoliose, abnormaal wijd uitgespreide ogen en kromming van de pink in de richting van de andere vingers zijn ook gemeld als lichamelijke tekenen van het XYY-syndroom. Soms kunnen tics, toevallen, astma, een verhoogd risico op ADHD, depressie, angst en/of autisme spectrum stoornissen voorkomen.
XYY syndroom heeft geen specifieke behandeling, behalve psychologische en educatieve ondersteuning voor de getroffenen, omdat ze over het algemeen asymptomatisch zijn en een volkomen normaal leven kunnen leiden. Zoals hierboven vermeld, omdat ze geen symptomen hebben, worden de meeste lijders nooit gediagnosticeerd en zijn ze zich er nooit van bewust dat ze een extra Y-chromosoom hebben.
***
Er is veel gespeculeerd over bepaalde theorieën en valse mythen over geslachtschromosoomtrisomieën. De term super-vrouw is niet langer geaccepteerd voor vrouwen met Triple X syndroom. Het is ook niet waar dat een hoger percentage mannen met het Klinelfelter-syndroom homoseksueel is dan de algemene mannelijke bevolking. En er is geen bewijs gevonden dat mannen met het XYY-syndroom agressiever zijn en meer geneigd zijn tot beledigen.
Al deze opvattingen komen voort uit oudere studies waarin sociale concepten van die tijd waren verwerkt en die nu verschillende malen zijn weerlegd. Triple X, Klinefelter en XYYY syndromen bestaan alleen uit de aanwezigheid van een extra chromosoom in iemands genoom.
Zie je in een andere post!
Referenties
O. Robinson en P.A. Jacobs. De oorsprong van het extra Y-chromosoom bij mannen met een 47, XYYY Karyotype. (1999). Menselijke Moleculaire Genetica. Deel 8, nummer 12, pagina’s 2205-2209.
.