De rol van dihydropyridine calciumkanaalblokkers bij de behandeling van hypertensie en hart- en vaatziekten – een update
Nieuw bewijs ondersteunt een centrale rol voor calciumkanaalblokkers (CCB’s), en in het bijzonder de dihydropyridine (DHP) middelen, bij de behandeling van hypertensie en hart- en vaatziekten (CVD). Wij geven hier een overzicht van de bevindingen van recente trials, systematische reviews en meta-analyses die de bevindingen van de enige, maar alom gepubliceerde, eerdere ongunstige meta-analyse weerleggen.1 In deze laatste rapporten komen CCB’s naar voren als effectieve en veilige antihypertensiva die het risico van cerebrovasculaire en cardiovasculaire voorvallen duidelijk verminderen en ook gunstige effecten op de nieren kunnen hebben. Aangezien de meeste hypertensieve patiënten meer dan één middel nodig hebben om de aanbevolen bloeddruk (BP)-doelstellingen te bereiken,2,3 zijn er dus sterke argumenten om vaak een CCB in de combinatie op te nemen.
Antihypertensieve werkzaamheid
Veel vergelijkende studies hebben aangetoond dat CCB’s over het algemeen ten minste even effectief zijn als andere klassen antihypertensiva. Nifedipine gastro-intestinaal therapeutisch systeem (GITS), bijvoorbeeld, bereikte bloeddrukverlagingen die vergelijkbaar waren met die van co-amilozide in de Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT)-studie bij hypertensieve patiënten met ten minste één bijkomende cardiovasculaire risicofactor.4 In de Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), bij een enigszins vergelijkbare patiëntenpopulatie, verlaagden amlodipine, lisinopril en chloorthalidon alle de bloeddruk in vergelijkbare mate: hoewel de 5-jaars systolische bloeddruk 0,8 mmHg hoger was in de amlodipine- dan in de chloorthalidon-groep (p=0.03), was de 5-jaars diastolische bloeddruk significant lager (0,8 mmHg, p<0,001).5 In de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipine, met toevoeging van perindopril naar behoefte versus atenolol, met toevoeging van bendroflumethiazide naar behoefte), waren de bloeddrukwaarden gedurende het hele onderzoek lager bij patiënten die de op amlodipine gebaseerde in plaats van de op atenolol gebaseerde behandeling kregen.6
In de VALUE-studie (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) bij hypertensiepatiënten met een hoog cardiovasculair risico bleek een behandeling op basis van amlodipine aanzienlijk doeltreffender te zijn voor het onder controle houden van de bloeddruk dan een behandeling op basis van de angiotensine AII-receptorblokker (ARB) valsartan.7 De op amlodipine gebaseerde behandelingen bereikten een betere bloeddrukbeheersing binnen een maand na het begin van de behandeling7 en hoewel een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting (ABPM) in een substudie vergelijkbare verlagingen liet zien van de 24-uurs bloeddruk na een jaar behandeling met een van beide behandelingen, was de nachtelijke bloeddruk gedurende de laatste uren van het doseringsinterval lager met de CCB.8 Het overzicht van 27 gerandomiseerde onderzoeken van de Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration heeft ook een vergelijkbare antihypertensieve werking van CCB’s ten opzichte van andere middelen aangetoond.9
Patiënten met een hoge zoutinname reageren goed op CCB’s vanwege hun diuretische en natriuretische eigenschappen, in tegenstelling tot degenen die ACE-remmers of ARB’s gebruiken. Nifedipine, in een dosis van 90 mg (als het GITS-preparaat met verlengde afgifte) was even effectief als 50 mg hydrochloorthiazide in een cross-overstudie bij een groep van 10 lichte hypertensieven die gedurende een periode van acht weken werden behandeld.10 Waarschijnlijk beperkten de meeste patiënten in VALUE hun zoutinname niet, wat de werkzaamheid van behandelingen op basis van amlodipine versus behandelingen op basis van valsartan in die studie kan verklaren.
Effecten op beroerte
Al sinds de Syst-Eur studie een dramatische 42% reductie van het aantal beroertes ten opzichte van placebo liet zien,11 zijn CCB’s geïdentificeerd als effectieve antihypertensiva bij patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen. Vergeleken met placebo verlagen CCB’s het relatieve risico op een beroerte met 38-39%.9,12 Deze verlaging is aanzienlijk groter dan de 19% die met bètablokkers werd bereikt, wat de helft is van wat op grond van eerdere hypertensieonderzoeken werd verwacht.13 Hoewel de incidentie van beroerten in de controlegroep tussen de afzonderlijke onderzoeken aanzienlijk verschilde, werd in de meeste onderzoeken een trend naar een vermindering met CCB-behandeling waargenomen, zij het dat deze slechts in één onderzoek, het NORDIL-onderzoek (Nordic diltiazem), significant was, waarbij diltiazem werd vergeleken met een diureticum/bètablokker.14 Alle onderzochte DHP-middelen verlaagden echter consequent het risico op beroerten. In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), waarin nifedipine GITS werd vergeleken met placebo, werden significante verminderingen van 28% en 27% gezien van de incidentie van een beroerte of een transient ischaemic attack (TIA) in zowel de totale populatie als de hypertensieve subgroep.15 Bovendien verminderde nifedipine GITS bij de hypertensieve patiënten de incidentie van invaliderende beroerte significant met 33% ten opzichte van placebo (zie tabel 1).16 Daarentegen werd verapamil, zowel in de Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)-studie17 als in de Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 geassocieerd met een verhoogde incidentie van beroerten in vergelijking met de actieve comparator (atenolol/hydrochlorothiazide en chloortalidon, respectievelijk). Er moet echter worden opgemerkt dat zowel CONVINCE als VHAS onvoldoende waren aangedreven en dat de resultaten van de INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 (zie hieronder) een vermindering aantoonden van het risico op een beroerte met een verapamil-gebaseerde versus een bètablokker-gebaseerde therapie.
Een meta-analyse van een aantal studies, waaronder die waarin CCB’s werden vergeleken met conventionele therapie (diuretica of bètablokkers)20,21 toonde eveneens aan dat CCB’s een betere bescherming bieden tegen fatale en niet-fatale beroerten dan de oudere middelen. In het eerdere verslag20 werden negen CCB-onderzoeken in aanmerking genomen waarvan de odds ratio (OR) voor beroerte, gecombineerd, 0,92 (95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 0,84-1,01, p=0,07) bedroeg. Inderdaad, na uitsluiting van de enige studie (CONVINCE) van de negen waarin een niet-DHP CCB werd gebruikt, was de OR voor beroerte 0,9 en bereikte significantie (95% CI: 0,82-0,98, p=0,02). De latere publicatie21 voegde de Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) trial en INVEST toe. SHELL toonde aan dat lacidipine en chloortalidon even effectief waren22 , terwijl in INVEST de reductie van beroerten de voorkeur gaf aan een strategie op basis van CCB’s boven die op basis van bètablokkers.19 Het is dan ook niet verrassend dat Staessen en collega’s in 2005 een nog groter beschermend effect voor CCB’s vonden, waarbij het voordeel ten opzichte van oudere middelen steeg van 7,6% tot 8% (p=0,03).21 Maar zelfs deze recente analyse omvatte niet ASCOT, waarin de behandeling op basis van CCB’s het aantal patiënten met een eerste fatale of niet-fatale beroerte aanzienlijk verminderde met 25%.6
Uit het overzicht van de Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration blijkt dat CCB’s niet alleen superieur zijn aan diuretica/bètablokkers wat betreft de preventie van beroerten, maar ook minstens even effectief als ACE-remmers.9,12 Bovendien bevatten de overzichten van de TrialistsÔÇÖ van 2003 en 2005 noch ASCOT, noch INVEST, noch VALUE. VALUE (amlodipine versus valsartan) toonde een tendens naar een vermindering met de op CCB’s gebaseerde behandeling van 15% (hazard ratio (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) in het aandeel van patiënten met een eerste fatale of niet-fatale beroerte.7
Dus de publicaties uit 2005 van zowel Staessen21 als de Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 hebben mogelijk het superieure beschermende effect van CCB’s tegen beroerten onderschat, niet alleen in vergelijking met bètablokkers/diuretica maar ook met ARB’s.
Effecten op cardiovasculaire voorvallen
In de meta-analyse van Staessen en collega’s uit 2003 werden geen significante verschillen gevonden in gepoolde OR’s tussen CCB’s en conventionele behandelingsgroepen voor sterfte, cardiovasculair overlijden, alle cardiovasculaire voorvallen en myocardinfarct.20 Deze meta-analyse omvatte echter noch de eerder genoemde VALUE7 en ASCOT,6 noch ACTION15 en CAMELOT.23 In de update van 200521 werd erkend dat in deze recentere trials het gebruik van DHP CCB’s geassocieerd was met een vermindering van het risico van myocardinfarct (MI) ten opzichte van placebo (zoals in CAMELOT) of een ARB (zoals in VALUE).
In de VALUE-studie bleek het op amlodipine gebaseerde regime significant effectiever dan dat op basis van valsartan in het verminderen van de incidentie van fatale en niet-fatale myocardinfarcten (zie figuur 1).7 Dit voordeel hield waarschijnlijk verband met het betere antihypertensieve effect van de op amlodipine gebaseerde strategie, met name gedurende de eerste paar maanden van de therapie. Bovendien was er bij hetzelfde niveau van bloeddrukcontrole geen significant verschil tussen de behandelingen wat betreft het primaire samengestelde eindpunt van cardiale morbiditeit en mortaliteit, of voor mortaliteit door alle oorzaken, hoewel de incidentie van zowel ziekenhuisopname voor hartfalen als van nieuw ontstane diabetes beide significant lager waren in de op valsartan gebaseerde groep.24 De resultaten ondersteunden daarom niet de primaire hypothese van VALUEÔÇÖ, namelijk dat, bij hetzelfde niveau van bloeddrukcontrole, valsartan effectiever zou zijn dan amlodipine in het verminderen van cardiale morbiditeit en mortaliteit. Beide behandelingsstrategieën werden goed verdragen; oedeem en hypokaliëmie kwamen significant vaker voor in de amlodipine groep en duizeligheid, hoofdpijn en diarree werden vaker gemeld in de valsartan groep. Angina kwam ook vaker voor bij de op ARB’s gebaseerde strategie.
De ACTION-studie wees patiënten met behandelde stabiele angina toe aan nifedipine GITS (60mg eenmaal daags) of placebo.15 De follow-up was 97,3% volledig. Er waren geen significante verschillen tussen de groepen in de frequentie van het primaire eindpunt van de werkzaamheid (de combinatie van overlijden, acuut MI, refractaire angina, nieuw openlijk hartfalen, invaliderende beroerte en perifere revascularisatie. Bovendien was er geen verschil tussen de groepen wat betreft het primaire veiligheidseindpunt (overlijden, MI en beroerte), hetgeen de veiligheid van nifedipine GITS onderstreept. Er was in ACTION ook een vermindering van 11% in het gecombineerde aantal sterfgevallen, ernstige cardiovasculaire voorvallen, revascularisatie en coronaire angiografie (een vooraf gedefinieerd secundair eindpunt; p=0,001) (zie figuur 3), en een significante vermindering van 29% in de frequentie van nieuw openlijk hartfalen (p=0,02). ACTION toont derhalve aan dat, bij patiënten met symptomatische angina en stabiele CAD, nifedipine GITS veilig is en de noodzaak van coronaire interventies en de incidentie van hartfalen vermindert.
De CAMELOT-studie23 vergeleek de effecten van amlodipine of enalapril versus placebo op cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met angiografisch gedocumenteerde CAD en een normale bloeddruk. Beide actieve behandelingen verlaagden de bloeddruk in dezelfde mate. Niettemin was de tijd tot een belangrijk cardiovasculair voorval significant langer met amlodipine dan met enalapril of placebo en, vergeleken met placebo, verminderde amlodipine nadelige cardiovasculaire voorvallen met 31%, coronaire revascularisatie met 27% en ziekenhuisopname voor angina met 42%.
Hoewel de meer recente meta-analyse van Staessen et al.21 lijkt te suggereren dat nifedipine GITS het beschermende effect van amlodipine tegen MI niet deelt, moet worden benadrukt dat in VALUE,7 patiënten werden behandeld met een doel-BBP, terwijl die in CAMELOT normotensief waren;23 ACTION was opgezet om vast te stellen of nifedipine GITS een gunstige invloed heeft op het klinische resultaat op lange termijn van patiënten met stabiele angina, en er werd geen streef-BBP-niveau vastgesteld.15 Dit zou de schijnbare superioriteit van amlodipine ten opzichte van nifedipine GITS verklaren als, zoals Staessen e.a. opmerkten,20,21 bloeddrukverlaging alleen voldoende is om alle waargenomen cardiovasculaire voordelen van antihypertensiva te verklaren.
In de update van 200521 van de Staessen-groepÔÇÖ is ASCOT niet opgenomen,6 vermoedelijk omdat het te laat werd gepubliceerd om in aanmerking te worden genomen. De primaire doelstellingen van de bloeddrukverlagende arm (BPLA) van deze multicentrische, prospectieve studie waren het vergelijken van het effect op niet-fataal MI en fatale coronaire hartziekte (CAD) van het standaard antihypertensieregime (bètablokker (atenolol) met toevoeging van een diureticum (bendroflumethiazide) naar behoefte) met een moderner regime (een CCB (amlodipine) met toevoeging van een ACE-remmer (perindopril) naar behoefte).6 De in aanmerking komende patiënten hadden hypertensie en ten minste drie andere cardiovasculaire risicofactoren. De studie werd voortijdig gestopt na 5,5 jaarÔÇÖ mediane follow-up omdat, vergeleken met de op atenolol gebaseerde regeling, de CCB/ACE-remmer resulteerde in minder niet-fatale MI en fatale CAD (10%, niet significant); lagere all-cause mortaliteit (15%, pÔëñ0,005) (zie figuur 2); minder coronaire voorvallen (15%, pÔëñ0,005), alle cardiovasculaire voorvallen en procedures (15%, pÔëñ0.001), cardiovasculaire mortaliteit (24%, pÔëñ0,005), en nieuw ingetreden diabetes (30%, pÔëñ0,001); en de eerder genoemde vermindering van fatale en niet-fatale beroerte (25%, pÔëñ0,001).6 Deze bevindingen tonen aan dat de op amlodipine gebaseerde therapie een voordeel opleverde ten opzichte van die op basis van atenolol voor alle belangrijke cardiovasculaire eindpunten, sterfte door alle oorzaken en nieuw ingetreden diabetes. ASCOT is inderdaad de enige hypertensie-interventietrial waarin een significant verschil in totale mortaliteit tussen de actieve behandelingen is aangetoond, in dit geval ten gunste van de op CCB’s gebaseerde behandeling.
De cardiovasculaire voordelen van DHP CCB’s kunnen ten minste gedeeltelijk worden toegeschreven aan verbeteringen in de endotheelfunctie, zoals aangetoond in de Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE)-studie.25 In deze studie, bij 343 patiënten die percutane coronaire interventies ondergingen, verbeterde zes maanden behandeling met nifedipine de coronaire endotheelfunctie in het meest vernauwde segment. Het effect was vooral duidelijk bij patiënten die gelijktijdig ACE-remmers gebruikten.
Effecten op de nieren
In ALLHAT was de snelheid waarmee de nierfunctie afnam (zoals gemeten door de helling van de reciproke van serumcreatinine in de tijd) aanzienlijk lager in de groep die amlodipine kreeg dan in de groep die chloortalidon kreeg (p<0,001), hoewel de incidentie van nieraandoeningen in het eindstadium vergelijkbaar was.5 ASCOT toonde een significante vermindering aan van nieuw ontstane nierinsufficiëntie met de op amlodipine gebaseerde behandeling, die duidelijk was na 2 jaar; het verschil tussen de behandelingsgroepen bleef toenemen gedurende de rest van het onderzoek.6 Dit voortdurende en toenemende voordeel na verloop van tijd suggereert een rol voor beschermende mechanismen die niet direct verband houden met de bloeddrukverlaging. Er zijn bovendien aanwijzingen dat dihydropyridine CCB’s gunstige effecten hebben op de endotheelfunctie en de fibrose in de nier, die zich mogelijk uitstrekken tot de tubuli, de microcirculatie en de mesangiale podocyten.25
CCB’s in combinatietherapie
CCB’s zijn zeer effectieve antihypertensiva. Echter, gebruikt als monotherapie en zoals aangetoond in zowel de VALUE7- als INSIGHT4-studies, zijn CCB’s onvoldoende om de beoogde bloeddruk bij 50-70% van de patiënten te bereiken, vandaar de noodzaak van combinatietherapie.
De toevoeging van een thiazidediureticum aan de lopende op DHP CCB’s gebaseerde therapie bleek effectief en veilig in zowel VALUE7 als ALLHAT.5 Een grote minderheid van de patiënten in VALUE werd ook met succes behandeld met amlodipine in combinatie met bètablokkade.6 Daarnaast ondersteunen de bevindingen van de Nifedipine en Candesartan Combinatie (NICE Combi)-studie27 het gebruik van een CCB/ARB-combinatie. In NICE Combi werd aangetoond dat een combinatiebehandeling met lage doses nifedipine en candesartan met gecontroleerde afgifte een betere controle van de bloeddruk en een betere bescherming van de nieren biedt dan een monotherapie met candesartan met verhoogde dosering. CCB’s werden ook gebruikt als add-on therapie in de meeste baanbrekende onderzoeken naar ARB’s bij diabetische nefropathie.28 Combinaties van CCB’s en ACE-remmers maken gebruik van de sterke punten van beide middelen en verminderen tegelijkertijd de incidentie van klassespecifieke bijwerkingen, met name oedeem, en worden ondersteund door gegevens van INVEST,19 ASCOT6 en ENCORE I.25 Hoewel veel artsen momenteel eerst voor een ACE-remmer of een ARB kiezen en vervolgens een diureticum of een CCB toevoegen (of omgekeerd), is er dus een even goed argument om de therapie te beginnen met een combinatie van een CCB/ACE-remmer of een CCB/ARB.
Conclusie
Een aantal recente studies en meta-analyses hebben consequent aangetoond dat CCB’s effectieve en veilige antihypertensiva zijn die de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verminderen. DHP CCB’s verlagen het risico op een beroerte aanzienlijk en bij patiënten met angina pectoris verlagen zij het risico op hartfalen en de noodzaak van coronaire angiografie. Deze bevindingen nemen daarom eerdere bezorgdheid over het gebruik van deze middelen als eerstelijnstherapie voor hypertensie weg. De werkzaamheid en veiligheid van DHP CCB’s pleiten voor hun opname in elke combinatietherapie die wordt gebruikt om hypertensieve patiënten te behandelen. Ôûá