Alterung ist umkehrbar – zumindest in menschlichen Zellen und lebenden Mäusen
Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich ist, das Altern zu verlangsamen oder sogar umzukehren, zumindest bei Mäusen, indem man Veränderungen in der Genaktivität rückgängig macht – dieselbe Art von Veränderungen, die durch ein jahrzehntelanges Leben beim Menschen verursacht werden.
Durch die Veränderung von Genen, die erwachsene Zellen in embryonalähnliche Zellen zurückverwandeln, kehrten Forscher des Salk Institute for Biological Studies die Alterung von Mäuse- und menschlichen Zellen in vitro um, verlängerten das Leben einer Maus mit beschleunigter Alterung und förderten erfolgreich die Genesung von einer Verletzung bei einer Maus mittleren Alters, so eine am Donnerstag in Cell veröffentlichte Studie.
Die Studie untermauert das wissenschaftliche Argument, dass Altern weitgehend ein Prozess so genannter epigenetischer Veränderungen ist, also Veränderungen, die Gene aktiver oder weniger aktiv machen. Im Laufe des Lebens werden Regulatoren für die Zellaktivität zu den Genen hinzugefügt oder aus ihnen entfernt. Beim Menschen können diese Veränderungen durch Rauchen, Umweltverschmutzung oder andere Umwelteinflüsse verursacht werden, die die Aktivität der Gene erhöhen oder verringern. Wenn sich diese Veränderungen häufen, werden unsere Muskeln schwächer, unser Geist verlangsamt sich und wir werden anfälliger für Krankheiten.
Die neue Studie deutet auf die Möglichkeit hin, zumindest einige dieser Veränderungen rückgängig zu machen, ein Prozess, von dem die Forscher glauben, dass er irgendwann beim lebenden Menschen zum Tragen kommen könnte. „Altern ist etwas Plastisches, das wir manipulieren können“, sagt Juan Carlos Izpisua Belmonte, der leitende Autor der Studie und Experte für Genexpression bei Salk. In ihrer Studie verjüngten Belmonte und seine Kollegen Zellen, indem sie für kurze Zeit vier Gene aktivierten, die erwachsene Zellen in einen embryonalähnlichen Zustand zurückverwandeln können.
In lebenden Mäusen aktivierten sie die vier Gene (bekannt als „Yamanaka-Faktoren“, nach dem Forscher Shinya Yamanaka, dem Nobelpreisträger, der ihr kombiniertes Potenzial im Jahr 2006 entdeckte). Dieser Ansatz verjüngte geschädigte Muskeln und die Bauchspeicheldrüse einer Maus mittleren Alters und verlängerte die Lebensspanne einer Maus mit einer genetischen Mutation, die für das Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom verantwortlich ist, das bei Kindern ein schnelles Altern verursacht, um 30 Prozent.
Da die Yamanaka-Faktoren Veränderungen an Genregulatoren rückgängig machen, sehen einige Wissenschaftler die Studie als weiteren Beweis dafür, dass das Altern durch epigenetische Veränderungen gesteuert wird. „Ich glaube, dass die epigenetische Umprogrammierung der ultimative Weg ist, um das Altern rückgängig zu machen“, sagt David Sinclair, ein Genetiker der Harvard University und Anti-Aging-Forscher, der nicht an der Studie beteiligt war, aber ähnliche Arbeiten durchführt. „Mein Labor hat viele Beweise dafür, dass die epigenetischen Veränderungen die Hauptursache für das sind, was wir die Kennzeichen des Alterns nennen. Sinclair sagt, dass sein Labor eine Arbeit vorbereitet, die erklärt, was diese Veränderungen im Alter verursacht.
Die Salk-Studie wurde an Mäusen mittleren Alters durchgeführt. Theoretisch sollte die Reprogrammierung der Epigenetik jedoch bei Mäusen und Menschen jeden Alters funktionieren, sagt Erstautor Alejandro Ocampo und fügt hinzu, dass sogar Zellen von Hundertjährigen verjüngt werden könnten. Er und Belmonte glauben, dass sie die Effizienz und die Ergebnisse der Technik durch weitere Forschung verbessern können – und dass sie die epigenetischen Veränderungen, die für das Altern verantwortlich sind, rückgängig machen können, indem sie leichter zu handhabende Chemikalien anstelle der Yamanaka-Faktoren verwenden, was hoffentlich zu einer möglichen Behandlung von Menschen führen wird.
Matt Kaeberlein, ein Molekularbiologe an der University of Washington, der sich mit dem Altern beschäftigt, aber nicht an der Arbeit beteiligt war, sagt, dass andere Forscher herausgefunden haben, dass die Yamanaka-Faktoren Zellen verjüngen können – in gewisser Weise ist diese Studie also nicht überraschend. Aber Kaeberlein sagt, dass bisher noch niemand gezeigt hat, dass die Faktoren altersbedingte Krankheiten bei Tieren behandeln können, indem sie die gleichen Veränderungen bewirken. „
Kaeberlein sagt, dass die Studie darauf hindeutet, dass es möglich sein könnte, die Alterung nicht nur zu verlangsamen, sondern sie sogar umzukehren. „Das ist wirklich aufregend – das bedeutet, dass es sogar bei älteren Menschen möglich sein könnte, die jugendliche Funktion wiederherzustellen“, sagt er. Außerdem ist es einfacher, sich eine Behandlung vorzustellen, die Änderungen am Epigenom vornimmt, als in jede Zelle einzudringen und ihre Gene zu verändern. Er weist auch darauf hin, dass die Ergebnisse der neuen Studie denen sehr ähnlich sind, die man sieht, wenn man seneszente Zellen – also solche, die aufgrund des Alterns ihre Funktion verloren haben – aus einem Organismus entfernt. Es ist noch nicht klar, ob dies ein weiterer Weg ist, seneszente Zellen abzuschalten oder vielleicht umzuprogrammieren.“
Manuel Serrano, ein Experte für Seneszenz am Spanischen Nationalen Krebsforschungszentrum in Madrid, war nicht an der neuen Studie beteiligt, zeigt sich aber beeindruckt von der Studie und ihren Ergebnissen. „Ich stimme mit den Schlussfolgerungen völlig überein. Diese Arbeit zeigt, dass epigenetische Verschiebungen teilweise für das Altern verantwortlich sind und dass eine Reprogrammierung diese epigenetischen Fehler korrigieren kann“, schrieb er in einer E-Mail. „
Die Studie zeigte auch, wie schmal der Grat zwischen Nutzen und Schaden sein kann. Wenn die Forscher Mäuse kontinuierlich behandelten, entwickelten einige von ihnen Tumore und starben innerhalb einer Woche. Als die Wissenschaftler die Behandlung jedoch auf zwei von sieben Tagen reduzierten, profitierten die Mäuse deutlich. Sinclair sagt, dass dies für jeden, der versucht, die menschliche Lebensspanne zu verlängern, ein Warnsignal sein sollte. „Wir haben alle mit dem Feuer gespielt“, sagt er und fügt hinzu, dass es aufgrund dieses schmalen Grats schwierig sein wird, ein Medikament von den Zulassungsbehörden genehmigen zu lassen. „Wir werden die nächsten 10 Jahre damit verbringen, herauszufinden, wie man Zellen so umprogrammieren kann, dass sie wieder jung werden, ohne es so weit zu treiben, dass sie zu Tumoren werden.“
Sowohl Sinclair als auch Kaeberlein sagen, dass sie sich wünschten, Belmontes Labor hätte gezeigt, dass eine normale Maus nach der Genmanipulation länger leben könnte, anstatt nur eine altersbedingte Krankheit umzukehren.
Belmonte sagt wie einige andere Anti-Aging-Forscher, sein erstes Ziel sei es, die „Gesundheitsspanne“ zu erhöhen – die Anzahl der Jahre, die jemand gesund bleibt. Die Verlängerung der Lebensspanne, also der Anzahl der Jahre, die jemand am Leben bleibt, wird wahrscheinlich länger dauern. Die meisten tödlichen Krankheiten, darunter Herzkrankheiten, Krebs und Alzheimer, sind Alterskrankheiten, die ab dem mittleren Alter immer häufiger auftreten. „Es geht nicht nur darum, wie viele Jahre wir leben können, sondern auch darum, wie gut wir den Rest unseres Lebens leben können“, sagt Ocampo.
Belmonte sagt, sein Team versuche auch herauszufinden, ob Altern ein Prozess ist, der im gesamten Körper gleichzeitig stattfindet. Oder, wie er es ausdrückt: „Gibt es ein Gewebe, das die Alterung reguliert, und wenn dieses Gewebe versagt, versagt der gesamte Organismus?“ Er sagt, dass man derzeit davon ausgeht, dass der Hypothalamus des Gehirns – bekannt als Sitz der Steuerung von Hormonen, Körpertemperatur, Stimmung, Hunger und zirkadianen Rhythmen – auch als Regulator des Alterns fungieren könnte.
Andere Ansätze, die bei Tieren als vorteilhaft für die Alterung entdeckt wurden, sind Kalorienrestriktion, das Medikament Rapamycin und Parabiose – die Praxis, alten Mäusen Blut von jüngeren zuzuführen. Die Tatsache, dass diese verschiedenen Strategien alle zu funktionieren scheinen, deutet darauf hin, dass es mehr als einen Weg zu altern gibt und dass möglicherweise mehrere sich ergänzende Therapien erforderlich sind, um die Lebenserwartung deutlich zu verlängern, sagt Kaeberlein.
Einige Verbindungen wie Resveratrol, eine Substanz, die in Rotwein vorkommt und in hohen Konzentrationen Anti-Aging-Eigenschaften zu haben scheint, scheinen epigenetische Veränderungen zu verzögern und vor Schäden durch epigenetischen Verfall zu schützen, sagt Sinclair. Diese Ansätze können einige Aspekte des Alterns, wie z. B. die Muskeldegeneration, rückgängig machen, aber die Alterung kehrt zurück, wenn die Behandlung beendet wird, fügt er hinzu. Mit einem Ansatz wie dem, den Belmonte in der neuen Studie vorstellt, „könnte man theoretisch mit einer Behandlung 10 oder 20 Jahre zurückgehen“, sagt er. Wenn der Alterungsprozess wieder einsetzt, wird einfach eine weitere Behandlung durchgeführt.
„Diese Arbeit ist der erste Schimmer, dass wir Jahrhunderte lang leben könnten“, sagt Sinclair und fügt hinzu, dass er dies selbst gerne tun würde: „Siebenundvierzig Jahre gingen ziemlich schnell vorbei.“