Antimikrobielle Therapien für Gram-positive Infektionen

Antimikrobielle Therapien für Gram-positive Infektionen

Einführung

Gramm-positive Organismen (einschließlich Bakterien der Gattungen Staphylococcus, Streptococcus und Enterococcus) gehören zu den häufigsten bakteriellen Ursachen klinischer Infektionen. Dies ist in erster Linie darauf zurückzuführen, dass sie mit einem vielfältigen Krankheitsspektrum in Verbindung gebracht werden, das von leichten Haut- und Weichteilinfektionen bis hin zu lebensbedrohlicher systemischer Sepsis und Meningitis reicht
. Obwohl es bereits eine Reihe von antimikrobiellen Wirkstoffen für die Behandlung solcher Krankheiten gibt, haben aufkommende Probleme wie die antimikrobielle Resistenz (AMR) und Innovationen in der Gesundheitsversorgung einen Bedarf an antimikrobiellen Wirkstoffen mit neuartigen Wirkungsspektren und pharmakokinetischen (PK) Profilen entstehen lassen.

Obwohl sich die Aufmerksamkeit der Weltöffentlichkeit in letzter Zeit besonders auf das Problem der Multiresistenz (MDR) bei gramnegativen Bakterien konzentriert hat, ist die grampositive AMR ebenfalls ein ernstes Problem
. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) ist vielleicht das paradigmatische Beispiel und ist als Ursache von Infektionen, die in der Gemeinschaft und im Gesundheitswesen erworben werden, von großer globaler Bedeutung

. MRSA ist ein besorgniserregender Erreger, da er von Natur aus gegen fast alle antimikrobiellen β-Lactame (d. h. Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme) resistent ist, mit Ausnahme einiger neuartiger Cephalosporine, auf die später in dieser Übersicht eingegangen wird. In Anbetracht der überlegenen vergleichenden Wirksamkeit von β-Laktamen der ersten Wahl bei Staphylokokkeninfektionen, wie Flucloxacillin und Cefazolin, ist dies besonders problematisch im Zusammenhang mit schweren Infektionen, bei denen der Einsatz von Mitteln der zweiten Wahl nachweislich zu einem Verlust des Überlebensnutzens führt,
,
,

. In ähnlicher Weise sind Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) als neue Krankheitserreger anerkannt, insbesondere bei immungeschwächten oder hospitalisierten Patienten, und wurden mit Ausbrüchen in Gesundheitseinrichtungen weltweit in Verbindung gebracht,

.

Das Management klinischer Infektionen muss auch vor dem Hintergrund der sich verändernden Landschaft der Gesundheitsversorgung betrachtet werden
. Weltweit werden zunehmend neuartige Ansätze umgesetzt, um Patienten in ambulanten Einrichtungen stationär zu versorgen, einschließlich der ambulanten antimikrobiellen Therapie (OPAT). Der OPAT-Ansatz hat sich bei zahlreichen Infektionen als wirksam erwiesen, auch bei schweren Erkrankungen, die bisher ausschließlich im Krankenhaus behandelt wurden,

. Die Kosteneffizienz dieses Ansatzes wurde in einer Vielzahl von Gesundheitssystemen nachgewiesen,
,

. Darüber hinaus kann ein OPAT-Dienst die Patientenautonomie verbessern, indem er eine frühere Entlassung ermöglicht, was mit einer hohen Patientenzufriedenheit verbunden ist
. Um OPAT anbieten zu können, hat das Interesse an der Entwicklung von antimikrobiellen Mitteln, deren Dosierung mit der Mobilität vereinbar ist, zugenommen. Dies umfasst die Entwicklung neuer Wirkstoffe mit geeigneten PK-Profilen sowie innovative Strategien zur Verabreichung vorhandener Wirkstoffe im ambulanten Bereich. In diesem Artikel wird ein Überblick über die Erkenntnisse zur Behandlung grampositiver Infektionen, einschließlich resistenter Stämme, gegeben. Die Auswirkungen OPAT-kompatibler Therapieschemata und Verabreichungsstrategien werden ebenfalls berücksichtigt.

Quellen und Auswahlkriterien

Eine gezielte Literaturrecherche in biomedizinischen Online-Datenbanken (PUBMED, EMBASE und Cochrane Library) wurde durchgeführt, wobei veröffentlichte Zeitschriftenartikel und Konferenzabstracts zu den einzelnen Themenbereichen berücksichtigt wurden. Zitate, die am oder vor dem 26. Juli 2017 über die oben genannten Quellen verfügbar waren, wurden berücksichtigt.

Glykopeptide

Die Glykopeptide Vancomycin (VANC) und Teicoplanin (TEIC) sind bakterizide antimikrobielle Mittel, die nur gegen grampositive Bakterien wirken. Ihr gemeinsamer Wirkmechanismus ähnelt dem der β-Lactame, mit dem Unterschied, dass ihre Wirkung auf die Zellwandsynthese über eine Wechselwirkung mit der D-Alanyl-D-Alanin (DADA)-Einheit von Peptidoglycan-Vorläufern erfolgt, wodurch der Vernetzungsstabilisierungsschritt bei der bakteriellen Zellwandbildung gehemmt wird
. Alle bisher verfügbaren Glykopeptide haben eine vernachlässigbare orale Bioverfügbarkeit und müssen daher für die Behandlung systemischer Infektionen parenteral verabreicht werden – in der Regel auf intravenösem Weg (IV). TEIC und die neueren lipophilen Glykopeptide spielen eine zunehmende Rolle bei der Verabreichung von OPAT; sie stehen im Mittelpunkt dieses Abschnitts.

TEIC ist ein stark proteingebundenes Glykopeptid mit einer terminalen Halbwertszeit im Bereich von 150 Stunden
. Wie bei anderen stark proteingebundenen Arzneimitteln ist eine Aufdosierung erforderlich, um ein schnelles Plasma-Steady-State zu erreichen: eine zwölfstündige Dosierung für drei bis fünf Dosen, gefolgt von einer einmal täglichen Dosierung wird normalerweise empfohlen
. Eine angemessene Dosierung ist entscheidend für die Wirksamkeit von TEIC, insbesondere bei tiefsitzenden oder schweren Infektionen. In den aktuellen Leitlinien werden jetzt Dosen von 12 mg/kg empfohlen, da sich niedrigere Dosen bei tiefsitzenden oder komplexen Infektionen als deutlich schlechter als die Vergleichsprodukte erwiesen haben und mit Misserfolgen verbunden sind
. Aufgrund dieser veränderten Dosierungsempfehlungen hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Durchführung zusätzlicher Sicherheitsüberwachungsstudien angeordnet und alle TEIC-haltigen Produkte, die in europäischen Ländern vermarktet werden, mit einem schwarzen Dreieck (â-¼) gekennzeichnet
. TEIC wird im Allgemeinen gut vertragen, und es treten weniger nieren- oder infusionsbedingte Reaktionen auf als bei VANC, obwohl diese Beobachtung weitgehend auf frühen Daten und niedrigeren Dosierungen beruht. In der Tat können erhöhte TEIC-Spiegel mit Müdigkeit einhergehen, und bei längerer Anwendung wurde eine reversible Neutropenie beschrieben
. Therapeutische Konzentrationen können auch bei dreimal wöchentlicher Verabreichung erreicht werden; mit diesem Schema wurden bei einer Reihe von Infektionen, einschließlich MRSA-Osteomyelitis, erfolgreiche Ergebnisse erzielt
. TEIC ist bei der Mehrzahl der durch GRE verursachten Infektionen nicht wirksam, mit Ausnahme derjenigen, die TEIC-empfängliche Phänotypen exprimieren, einschließlich vanB und vanC
. Ein Teil der koagulasenegativen Staphylokokken ist ebenfalls resistent. Eine enge Zusammenarbeit mit einem Facharzt für Infektionskrankheiten oder Mikrobiologie wird dringend empfohlen, um Ratschläge für die Interpretation von In-vitro-Empfindlichkeitstests zu erhalten.

Die neuen Lipoglykopeptide Oritavancin (ORI) und Dalbavancin (DAL) sind in Europa derzeit nur für die Behandlung von SSTI zugelassen, während Telavancin (TELA) eine Zulassung für die Behandlung von im Krankenhaus erworbener/im Ventilator erworbener Lungenentzündung (HAP/VAP) besitzt. In den Vereinigten Staaten unterscheidet sich die Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) für TELA dadurch, dass es auch für die Behandlung von SSTI zugelassen ist. Alle diese Lipoglykopeptide enthalten eine zusätzliche lipophile Seitenkette zur ursprünglichen Glykopeptidstruktur, von der man annimmt, dass sie in zweierlei Hinsicht einen zusätzlichen Nutzen gegenüber TEIC und VANC bietet. Erstens interagiert diese Einheit eng mit hydrophoben Komponenten in der Phospholipid-Doppelschicht der bakteriellen Plasmamembran und verankert so das Glykopeptidmolekül in der Membran – in unmittelbarer Nähe zu den Peptidoglykan-Zielen
. Es wird angenommen, dass dieses Phänomen zu einer überlegenen vergleichenden bakteriziden Aktivität führt. Zweitens erhöht die lipophile Natur dieser Wirkstoffe die zelluläre Penetration; in Verbindung mit einer hohen Plasmaproteinbindung ist dies vermutlich der Grund für die wesentlich längeren biologischen Halbwertszeiten dieser Wirkstoffe, insbesondere im Vergleich zu VANC.

ORI (Orbactiv®; The Medicines Company, UK) ist in Europa und den USA f�r akute bakterielle SSTIs bei erwachsenen Patienten aus den doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studien (RCTs) SOLO I und II zugelassen, die darauf hindeuten, dass eine Einzeldosis (1,2 g intravenöse Infusion) ORI gegen eine sieben- bis zehnt�gige Behandlung mit zweimal t�glich verabreichtem VANC zur Behandlung von SSTIs nicht unterlegen ist,

. Obwohl Bedenken hinsichtlich des Potenzials für schwere Nebenwirkungen bei anfälligen Patienten aufgrund der erheblichen systemischen Exposition nach einer einmaligen Verabreichung geäußert wurden, deuten diese Daten darauf hin, dass ORI für diese Indikation gut vertragen wird, mit einem Nebenwirkungsprofil, das sich kaum von dem von VANC unterscheidet,

. Die einmalige Verabreichung von ORI ist ein Novum bei der Behandlung schwerer Infektionen und kann für Patienten, bei denen die Einhaltung der Vorschriften oder das Einsetzen einer intravenösen Dauerkanüle weniger geeignet ist, von großem Nutzen sein
. ORI ist auch einzigartig in seiner Klasse, da es gegen GRE wirkt, die sowohl den vanA- als auch den vanB-Phänotyp exprimieren, und könnte daher eine neue Option für die Behandlung komplexer GRE-assoziierter Infektionen, einschließlich Endokarditis, darstellen
. DAL ist zugelassen (Xydalba®, Correvio UK Ltd) f�r die Verabreichung als einmalige 1,5 g intravenöse Dosis oder als zwei Dosen (1 g und 500 mg), die an den Tagen eins und acht verabreicht werden
; beide Schemata scheinen fÃ?r diese Indikation gleich wirksam zu sein
. Die Daten aus den doppelblinden RCTs DISCOVER 1 und 2 deuten darauf hin, dass DAL einer mindestens dreitägigen intravenösen VANC-Behandlung nicht unterlegen war, die entweder fortgesetzt oder von oralem Linezolid (LZD) gefolgt wurde, um eine 10-14-tägige Therapie bei akuten bakteriellen SSTI abzuschließen. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit MRSA beibehalten,

. DAL ist inaktiv für vanA GRE, behält aber seine Aktivität bei den Phänotypen vanB und vanC (geringe VANC-Resistenz)
. Die Indikationen für DAL dürften in absehbarer Zukunft ähnlich sein wie die für ORI, da sie ähnliche PK-Profile und Zulassungsindikationen aufweisen. TELA ist zugelassen (Vibativ®, Clinigen Healthcare Ltd) fÃ?r die Behandlung von HAP (einschließlich VAP), die bekanntermaßen (oder vermutlich) durch MRSA verursacht wird, in einer tÃ?glichen Dosis von 10 mg/kg
. In den Studien ATTAIN 1 und 2 war TELA (bei Bedarf in Verbindung mit einer geeigneten gramnegativen Abdeckung) bei Patienten mit HAP/VAP nicht schlechter als VANC
. Allerdings ergaben sich aus den Studiendaten Bedenken hinsichtlich der Nephrotoxizität von TELA; bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen war die Sterblichkeit in der TELA-Gruppe im Vergleich zu VANC in einer unveröffentlichten Post-hoc-Analyse erhöht
. Dies spiegelt sich in den europäischen und US-amerikanischen Zulassungsbestimmungen wider, die eine Anwendung bei diesen Patienten ausschließen. Es ist fraglich, ob dies auf eine inhärente übermäßige Toxizität zurückzuführen ist oder ob es lediglich die umfangreichen Daten widerspiegelt, die eine sicherere Verschreibung von VANC bei diesen Patienten nahelegen. In Anbetracht der Verfügbarkeit billigerer und potenziell sichererer Wirkstoffe bleibt die Rolle von TELA in seiner zugelassenen Indikation unklar. Weitere RCT-Daten könnten hilfreich sein, um festzustellen, ob dieser Wirkstoff eine therapeutische Nische hat, die von anderen antimikrobiellen Mitteln nicht abgedeckt wird.

Daptomycin

Das zyklische Lipopeptid Daptomycin (Cubicin®; Merck, Sharp & Dohme Ltd; DAPT) hat ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive Bakterien, einschließlich GRE und MRSA. Strukturell besteht DAPT aus einem 13-gliedrigen hydrophoben Polypeptid mit einer lipophilen Seitenkette
. Man geht davon aus, dass diese Struktur einen einzigartigen Wirkmechanismus verleiht, der allerdings noch nicht vollständig verstanden ist. Es wird vermutet, dass die lipophile Region in die bakterielle Zellmembran eindringt und sich zu porenähnlichen Strukturen oligomerisiert, durch die ein erheblicher Ausfluss von Kaliumionen stattfindet
. Die DNA-, RNA- und Proteinsynthese wird unmittelbar nach der Membrandepolarisation gestoppt, was zum schnellen Tod der Bakterienzellen führt. Das Medikament ist stark proteingebunden und hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion eine biologische Halbwertszeit von etwa neun Stunden, was mit einer einmal täglichen Verabreichung vereinbar ist. DAPT ist in Europa und den USA für die Behandlung von SSTI (4mg/kg einmal täglich) und rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) und/oder Bakteriämie infolge von S. aureus (6mg/kg einmal täglich) zugelassen. Die Behandlung von Atemwegsinfektionen ist kontraindiziert, da DAPT durch pulmonales Surfactant gebunden und inaktiviert wird, was zu einer minimalen Penetration in das Lungenparenchym führt
. Die Ergebnisse der ersten offenen Studie, auf deren Grundlage DAPT für die RIE-Indikation zugelassen wurde, enthielten unzureichende Daten von Patienten mit linksseitiger (d. h. Aorten- oder Mitralklappe) infektiöser Endokarditis (LIE), die DAPT erhielten, mit einem Trend zu negativen Ergebnissen in dieser Untergruppe
. Begrenzte Daten deuten jedoch darauf hin, dass dies mit einer unzureichenden Dosierung bei LIE zusammenhängen könnte, da erfolgreiche Ergebnisse mit höheren Dosen im Bereich von 10-12 mg/kg einmal täglich erzielt wurden
. Dies ist vielleicht intuitiv, wenn man bedenkt, dass DAPT eine konzentrationsabhängige bakterientötende Wirkung aufweist, aber auch stark proteingebunden ist, was bei niedrigeren Dosen zu geringeren Mengen an freiem, aktivem Medikament führt
. Die wichtigste unerwünschte Wirkung von DAPT ist jedoch die dosisabhängige Muskeltoxizität. Asymptomatische Erhöhungen der Kreatinkinase (CK), Myalgie und, seltener, Rhabdomyolyse wurden berichtet, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Daher wird für Patienten, die eine Langzeit-DAPT erhalten, eine regelmäßige, mindestens wöchentliche CK-Überwachung empfohlen; die Patienten sollten angewiesen werden, alle muskelbezogenen Symptome sofort zu melden. Die gleichzeitige Verschreibung mit anderen Arzneimitteln, die mit Myopathie in Verbindung gebracht werden (einschließlich Statine), sollte vermieden werden. Eine DAPT-Resistenz wurde bei grampositiven Kokken festgestellt, ist aber derzeit relativ selten. Dennoch wurde bei der Langzeitbehandlung von Infektionen mit einer hohen mikrobiellen Belastung, wie z. B. tiefsitzenden Abszessen oder infektiöser Endokarditis, über Resistenzen berichtet. Die Mechanismen, die der DAPT-Resistenz zugrunde liegen, sind derzeit nur unzureichend bekannt, doch wurden bei einer Reihe von grampositiven Organismen, einschließlich Staphylokokken und Enterokokken,

Mutationen vermutet, die weitgehend mit der Synthese von Zellwandvorläufern zusammenhängen. Obwohl die einmal tägliche Einnahme eine attraktive Option für die OPAT-Behandlung komplexer Infektionen darstellt, müssen Apotheker darauf achten, dass die Risiken einer Myopathie gegen die sehr realen Risiken eines Behandlungsversagens abgewogen werden, wenn DAPT unterdosiert wird. Die sorgfältige Überwachung geeigneter klinischer Parameter sowie die sorgfältige Auswahl der Patienten sind in solchen Fällen wahrscheinlich entscheidend für einen erfolgreichen Verlauf.

Oxazolidinone

Die Oxazolidinone (OXAs) sind die neueste Klasse von antimikrobiellen Mitteln, die für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind. OXAs besitzen ein breites bakteriostatisches Wirkungsspektrum, vor allem gegen grampositive Bakterien einschließlich MRSA und Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE). Es wird angenommen, dass OXAs die bakterielle Proteinsynthese aufheben, indem sie die Bildung des Initiationskomplexes“ hemmen – einer zusammengesetzten Struktur aus den 30S- und 50S-Untereinheiten der ribosomalen Ribonukleinsäure (rRNA), der Transfer-RNA (tRNA) und der Boten-RNA (mRNA). OXAs binden an den 23S-Teil der 50S-rRNA-Untereinheit und hemmen so die mRNA-Translation im frühesten Stadium
. Dies steht im Gegensatz zu anderen Wirkstoffen, die die Proteinsynthese hemmen (wie die Makrolide und das Lincosamid Clindamycin), die die Verlängerung der entstehenden Peptidkette verhindern
. Bislang wurden mehrere wichtige OXA-Resistenzmechanismen identifiziert, von denen der häufigste klassenspezifisch ist und die G2576T/U-Mutation der 23S-rRNA-Untereinheit beinhaltet
. Der zweite Resistenzmechanismus betrifft das vom Plasmid kodierte cfr-Gen, ein Enzym mit 23S rRNA-Methyltransferase-Aktivität, das einen Pan-Resistenz-Phänotyp mit Chloramphenicol, Clindamycin und LZD verleiht
. In ähnlicher Weise wurde eine OXA-Pan-Resistenz, die durch das übertragbare Transporter-Gen optrA vermittelt wird, sowohl bei Human- als auch bei Veterinärproben in ganz China beobachtet, auch bei Tieren, die der Lebensmittelgewinnung dienen
. Angesichts der Neigung zum Plasmid-Transfer zwischen Stämmen sind cfr und optrA vielleicht die besorgniserregendsten OXA-Resistenzmechanismen, die bisher beobachtet wurden. Dennoch sind OXA-Resistenzen sowohl bei Staphylokokken als auch bei Enterokokken relativ selten, und ihr einzigartiger Wirkmechanismus bewahrt die Aktivität bei Vorliegen von Mutationen, die eine Resistenz gegen andere Proteinsynthese-Inhibitoren verleihen.

LZD war das erste OXA, das im Jahr 2000 eine europäische Produktlizenz für den empirischen Einsatz bei schwerer Lungenentzündung und komplizierten SSTI erhielt, wenn alternative Wirkstoffe ungeeignet sind. Dennoch gibt es umfangreiche Erfahrungen, die den Einsatz von LZD bei Knochen- und Gelenkinfektionen, Endokarditis und Bakteriämien unterstützen, obwohl es Bedenken hinsichtlich der Verwendung eines bakteriostatischen Wirkstoffs in solchen Situationen gibt,

. In der Tat ist LZD bei GRE-assoziierten Infektionen in der Regel die Behandlung der ersten Wahl, unabhängig von der Infektionsstelle oder dem Schweregrad. Im Gegensatz zur europäischen Zulassung wurde diese Indikation in der FDA-Kennzeichnung von Anfang an berücksichtigt
. In ähnlicher Weise wird in der FDA-Kennzeichnung auch der Wert von LZD für die Behandlung von Infektionen anerkannt, die durch MDR-Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken) und Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B) verursacht werden. KÃ?rzlich haben die europÃ?ischen und US-amerikanischen Zulassungsbehörden Tedizolid (Sivextro®, Merck Sharp & Dohme, UK; TZD), ein OXA der zweiten Generation, fÃ?r die Behandlung von akuten Infektionen der Haut und der Hautstrukturen bei erwachsenen Patienten zugelassen. Die Daten aus ESTABLISH-1 und ESTABLISH-2, beides doppelblinde Phase-III-RCTs, die die Nichtunterlegenheit von TZD gegenüber LZD bei der Behandlung von SSSIs belegen, bildeten die Grundlage für die Zulassungsentscheidungen,

. Wichtig ist, dass die Methodik der oben genannten Studien ergab, dass eine sechstägige Behandlung mit einmal täglichem TZD einer zehntägigen Behandlung mit zweimal täglichem LZD für diese Indikation gleichwertig war, was wahrscheinlich auf eine biologische Halbwertszeit zurückzuführen ist, die etwa doppelt so lang ist wie die von LZD
. Ebenso wie LZD ist TZD sowohl in intravenöser als auch in oraler Formulierung erhältlich und hat eine nahezu vollständige enterale Bioverfügbarkeit. TZD kann auch gegen LZD-resistente Organismen, einschließlich solcher mit dem cfr-Gen, wirksam sein
. Insgesamt kann TZD für die ambulante Kurzzeitbehandlung von SSSI eingesetzt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen die Compliance oder die Anwendung einer IV-Therapie problematisch sein kann. Die Kostenfolgen von TZD sind jedoch beträchtlich, zumal LZD inzwischen in vielen Teilen der Welt, auch im Vereinigten Königreich, als Generikum erhältlich ist. Dementsprechend wird LZD jetzt in britischen OPAT-Einrichtungen in großem Umfang für die ambulante Behandlung von Infektionen, einschließlich SSTI, eingesetzt, bei denen normalerweise eine IV-Therapie angezeigt wäre. Es sind weitere Daten erforderlich, um die Frage der Überlegenheit in dieser Klasse von antimikrobiellen Mitteln zu beantworten, und die Verwendung von TZD ist wahrscheinlich nur auf der Grundlage einer individuellen Bedingung gültig.

Durch ihre hemmende Wirkung auf die Proteinsynthese sind die OXAs besonders nützlich für die Abschwächung von Infektionen und parainfektiösen Phänomenen, die durch Polypeptidexotoxine verursacht werden. Panton-Valentine Leukocidin (PVL) ist ein hochvirulentes Exotoxin, das von einigen Stämmen von Methicillin-empfindlichem S. aureus (MSSA) und MRSA produziert wird und mit schweren SSTI, nekrotisierender Pneumonie und fulminanter systemischer Sepsis in Verbindung gebracht wird,

. LZD gehört zu den Behandlungen der Wahl bei schweren PVL-positiven MRSA-Infektionen, in der Regel in Kombination mit einem anderen wirksamen Mittel (d. h. einem Glykopeptid und/oder Rifampicin), da sowohl eine offene als auch eine induzierbare Clindamycin-Resistenz in dieser Situation relativ häufig ist
. Ebenso können LZD eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Infektionen spielen, die durch toxigene Stämme von Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A; GAS) verursacht werden, die für Scharlach, nekrotisierende Fasziitis und systemische Sepsis verantwortlich sind
.

Trotz der eindeutigen Vorteile, die sie gegenüber anderen Wirkstoffen bieten, kann das Nebenwirkungsprofil der OXAs problematisch sein. Zu den schwerwiegendsten gehören Myelosuppression und neurologische Toxizität, einschließlich schwerer und manchmal irreversibler optischer und peripherer Neuropathien bei bis zu 0,1 % der Patienten,

. Es wird vermutet, dass diese unerwünschten Wirkungen auf eine hemmende Wirkung auf die mitochondriale Proteinsynthese zurückzuführen sind, und zwar in ähnlicher Weise wie bei bestimmten Nukleosidanaloga, z. B. Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T), die zur Behandlung von HIV-Infektionen eingesetzt werden
. Die Auswirkungen der OXAs auf das Knochenmark und die Nervenfunktion scheinen kumulativ zu sein, obwohl bereits nach minimaler Exposition schwere Nebenwirkungen beobachtet wurden. Daher wird von einer längeren Einnahme von LZD über vier Wochen hinaus ohne fachärztliche Aufsicht dringend abgeraten
. Die meisten internationalen Leitlinien schreiben für alle Patienten, die LZD erhalten, eine wöchentliche Überwachung des vollständigen Blutbildes und eine sorgfältige Beratung der Patienten hinsichtlich der Symptome und Anzeichen neurologischer Funktionsstörungen vor. Studiendaten deuten darauf hin, dass TZD im Vergleich zu LZD ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist, aber angesichts der Beschränkung auf eine sechstägige Behandlung ist unklar, inwieweit diese Ergebnisse im Rahmen einer längerfristigen Therapie gültig sind

. Ein weiteres Problem sind die Wechselwirkungen zwischen OXAs, bestimmten Lebensmitteln und Arzneimitteln. Sowohl LZD als auch TZD besitzen eine reversible Monoaminoxidase-Inhibitor-Aktivität (rMAOI) und sind daher wegen des Risikos einer hypertensiven Krise bzw. eines Serotonin-Syndroms (5-Hydroxytryptamin-Syndroms) in der Regel kontraindiziert für die gleichzeitige Einnahme mit Sympathomimetika oder serotonergen Wirkstoffen
. Auch ein übermäßiger Verzehr von Lebensmitteln und Getränken mit hohem Tyramingehalt (einschließlich gereifter Käse, Wurstwaren, Sojaprodukte und Bier) sollte während der Behandlung vermieden werden, um das Risiko eines Bluthochdrucks zu verringern
. Apotheker werden wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Beratung spielen, um sicherzustellen, dass die Patienten, die diese Medikamente erhalten, über diese wichtigen Wechselwirkungen vollständig informiert sind.

Neue Cephalosporine

Ceftarolin (Zinforo®, AstraZeneca UK Ltd; CTA) und Ceftobiprol (Zevtera®, Basiliea Pharmaceutica International, UK; CBA) sind Cephalosporine der fünften Generation, die beide ein einzigartiges Spektrum an bakterizider Wirkung unter den β-Lactamen aufweisen. CTA und CBA binden mit hoher Affinität an die Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) 2A, 2X und 5 – die Transpeptidasen, die die β-Lactam-Resistenz bei MRSA, Penicillin-resistenten Pneumokokken bzw. Enterococcus faecium verleihen,
,

. CTA ist in Europa und den USA für die Behandlung komplizierter SSTI und ambulant erworbener Lungenentzündung (CAP) bei Erwachsenen zugelassen. Daten aus den doppelblinden RCTs CANVAS 1 und 2 legten in einer modifizierten Intention-to-treat-Analyse (mITT) die Nichtunterlegenheit von CTA gegenüber VANC (plus Aztreonam) bei der Behandlung komplizierter SSTIs nahe,

. Die Übereinstimmung der Wirksamkeit zwischen der mITT- und der klinisch auswertbaren Population wurde nachgewiesen; ein beruhigendes Ergebnis. Und dies, obwohl in etwa einem Drittel der Patientenkulturen MRSA nachgewiesen wurde. In Anbetracht der relativ geringen Wirksamkeit der Vergleichsgruppe (d. h. VANC) bei der Behandlung komplizierter Staphylokokkeninfektionen sind solche Ergebnisse jedoch vielleicht nicht überraschend. Dennoch könnte CTA eine Rolle bei der Behandlung von MRSA-positiven SSTI spielen, für die VANC und andere Mittel ungeeignet oder unwirksam sind. Für die Indikation CAP haben FOCUS 1 und 2, beides doppelblinde, placebokontrollierte RCTs, festgestellt, dass CTA bei der Behandlung von CAP in Abwesenheit atypischer Erreger einer einmal täglich verabreichten Dosis von 1 g Ceftriaxon (CRO) nicht unterlegen ist,

. Außerdem war in der groben Analyse der mITTE-Population die Heilungsrate bei Pneumokokken-positiven Fällen in der CTA-Gruppe deutlich höher (88,9 % gegenüber 66,7 %). Die Zahlen sind zwar klein und lassen keine eindeutigen Schlüsse zu, doch ist dies möglicherweise auf die überlegene Wirksamkeit der CTA bei penicillinresistenten Stämmen zurückzuführen. Die Schlussfolgerung eines Gesamtnutzens lässt sich jedoch möglicherweise nur schwer auf Gebiete mit niedrigeren Pneumokokken-Resistenzraten, wie z. B. das Vereinigte Königreich, verallgemeinern und rechtfertigt möglicherweise nicht die zusätzlichen Kosten im Vergleich zu Standard-Erstlinientherapien. Darüber hinaus ist bemerkenswert, dass in beiden Studien eine relativ niedrige Dosis von CRO in der Vergleichsgruppe verwendet wurde (1 g einmal täglich). Pneumokokken mit erhöhten Penicillin-Mindesthemmkonzentrationen (MHK) können durch eine erhöhte β-Lactam-Exposition erfolgreich behandelt werden, und es ist daher unklar, ob CTA bei solchen Patienten einen ähnlichen Nutzen wie höhere CRO-Dosen bringen würde, was wohl der klinischen Standardpraxis entspricht
. Trotz dieser Vorbehalte kann CTA ein nützliches Rettungsmedikament für die am schwierigsten zu behandelnden Infektionen sein, wobei frühe Daten auf einen potenziellen Zusatznutzen bei rezidivierender MRSA-Bakteriämie und MDR-Enterokokkeninfektionen hinweisen

.

CBA hat eine europaweite Zulassung für die empirische Behandlung von CAP und HAP, ausgenommen VAP
. Die Zulassung wurde durch Daten aus zwei doppelblinden, placebokontrollierten RCTs gestützt, die die Nichtunterlegenheit von CBA gegenüber CRO±LZD (bei CAP) und Ceftazidim (CFZ) ± LZD (bei HAP) in der klinisch auswertbaren und mITTE-Population nahelegten,

. In der CAP-Studie waren die Raten von MRSA und MDR-Pneumokokken niedrig, was darauf hindeutet, dass das optionale Adjuvans LZD im Vergleichsarm in den meisten Fällen überflüssig war. Wenn die lokale Epidemiologie so beschaffen ist, dass MRSA oder Penicillin-resistente Pneumokokken seltene Ursachen für eine CAP sind, ist die CBA der CRO nicht unterlegen, aber wenn die Raten höher sind, bleibt abzuwarten, ob die CBA einen klinischen Heilungsvorteil gegenüber der CRO bietet. Dies steht in direktem Gegensatz zur HAP-Studie, in der MRSA bei etwa 10 % der Studienpopulation vorhanden waren. Bei diesen Patienten brachte CBA einen zusätzlichen Vorteil gegenüber der Vergleichsgruppe in Bezug auf die subjektive klinische Verbesserung am vierten Tag der Therapie (94,7 % gegenüber 52,6 %; Differenz: 42,1 %; 95 % CI: 17,5 – 66,7). Es ist möglich, dass diese Beobachtung mit den bakteriziden Eigenschaften von CBA auf MRSA – einem Erreger mit hoher Virulenz – im Vergleich zum bakteriostatischen LZD
zusammenhängt. Bei der Heilungstestung (TOC) gab es jedoch keinen Unterschied in der Heilungsrate bei MRSA-infizierten Patienten. Daher ist die klinische Relevanz des hervorgehobenen Ergebnisses unklar. CBA könnte daher für Patienten mit MRSA-assoziierter Lungenentzündung von Nutzen sein; die Kombination mit LZD könnte eine praktikable Rettungsoption für Patienten mit schwerer PVL-MRSA-assoziierter Infektion darstellen. Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die europäischen und US-amerikanischen Zulassungen für CBA dessen Verwendung für die VAP-Indikation ausdrücklich ausschließen. Dies bezieht sich auf die Beobachtung aus der Subgruppenanalyse der oben genannten Studie, in der CBA den primären Wirksamkeitsendpunkt für diese Indikation nicht erreichte (37,7 % gegenüber 55,9 %; Differenz: -18,2 %; 95 % CI: 36,4;0). Die Gründe hierfür sind unklar, könnten aber mit der fehlenden antipseudomonischen Aktivität von CBA zusammenhängen, da in etwa einem Fünftel der VAP-Fälle Pseudomonas in den Atemwegssekreten isoliert wurde.

Die Nebenwirkungsprofile von CTA und CBA sind relativ unauffällig, ein Klassenphänomen, und werden von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen. Klinische Pharmazeuten und Verordner müssen jedoch den Zusammenhang zwischen Cephalosporinen und Clostridium-difficile-Infektionen beachten, der für CBA und CTA ebenso gilt wie für andere Arzneimittel dieser Klasse.

Elastomer-Pumpen: Verwendung von Flucloxacillin im ambulanten Bereich

Flucloxacillin ist ein Penicillin-Derivat der zweiten Generation mit engem Wirkungsspektrum, das bei der Behandlung von Infektionen, die durch MSSA und penicillinempfindliche Streptokokken verursacht werden, im Vergleich zu den meisten anderen antimikrobiellen Mitteln überlegen ist,

. Bei Probanden mit normaler glomerulärer Filtrationsrate (GFR) liegt die biologische Halbwertszeit von Flucloxacillin im Bereich von 1,6 Stunden, was ein sechsstündiges Dosierungsschema (durch intermittierende IV-Infusion) erforderlich macht, um eine ausreichende systemische Exposition zu gewährleisten
. Die Verabreichung von β-Lactamen, einschließlich Flucloxacillin, durch kontinuierliche IV-Infusion ist seit etwa 20 Jahren bekannt. Ursprünglich sollte damit die etablierte Beziehung zwischen der systemischen Exposition unter der Kurve (AUC) und der bakteriziden Aktivität von antimikrobiellen β-Laktamen genutzt werden

. In jüngerer Zeit wurden Elastomer-Infusionspumpen eingesetzt, um die OPAT-Verabreichung von antimikrobiellen Mitteln, einschließlich Flucloxacillin, zu erleichtern. Diese tragbaren Geräte werden vom Patienten getragen, in der Regel in einer Tasche um die Hüfte, und sind so konzipiert, dass sie die Infusion nach Anschluss an eine geeignete Infusionskanüle automatisch abgeben. Die veröffentlichten Daten zu den Ergebnissen dieser Methode scheinen sehr positiv zu sein
. Es gibt jedoch keine RCT-Daten, die Flucloxacillin-IV-Infusionen mit etablierteren Therapien, einschließlich IV-CRO, vergleichen. Im Prinzip kann jedes antimikrobielle Mittel auf diese Weise verabreicht werden, vorausgesetzt, es liegen solide Sicherheits- und Stabilitätsdaten für das betreffende Mittel vor. Es ist jedoch klar, dass die derzeitige Evidenzbasis für die antimikrobielle Stabilität in tragbaren Geräten nicht den vorgeschriebenen nationalen Richtlinien entspricht, zumindest nicht im Vereinigten Königreich
. Daher werden die einzigartige Wissensbasis und die Fähigkeiten der klinischen Pharmazeuten – einschließlich des Fachwissens über die sichere Abgabe und Beschaffung von Medikamenten – wahrscheinlich auch in Zukunft eine zentrale Rolle in der Führungsstruktur eines hochwertigen OPAT-Dienstes spielen.

Horizontscanning in der grampositiven antimikrobiellen Therapie: von neuartigen Verbindungen zu Renaissance-Medikamenten

Das wachsende Problem der globalen Antibiotikaresistenz hat zu einem verstärkten Interesse an der Verwendung und Entwicklung von antimikrobiellen Mitteln mit neuartigen Resistenzeigenschaften geführt. Solithromycin (SOL) ist ein neuartiges antimikrobielles Mittel aus der Klasse der Fluoroketolide; ein Derivat bestehender Makrolide, darunter Erythromycin
. Wie seine strukturellen Homologen besitzt SOL eine bakteriostatische Wirkung durch Hemmung der 50S ribosomalen Untereinheit
. Dies verleiht ihm ein relativ breites Wirkungsspektrum gegen viele grampositive Bakterien (einschließlich MSSA und Pneumokokken)
. Resistenzen scheinen unüblich zu sein, wobei die Aktivität gegen MDR-Stämme von Pneumokokken, einschließlich solcher mit hoher Makrolidresistenz, erhalten bleibt
. In der Tat bestätigten Daten aus zwei doppelblinden RCTs die Nichtunterlegenheit von oralem und intravenösem SOL (gegenüber Moxifloxacin) bei der Behandlung von CAP, auch in Fällen, die durch makrolidresistente Pneumokokken verursacht wurden

. SOL weist jedoch eine große strukturelle Ähnlichkeit mit Telithromycin auf, einem Ketolid, das 2007 von der FDA wegen erheblicher hepatischer und neurologischer Sicherheitsbedenken zurückgezogen wurde,

. Ähnliche Bedenken wurden auch bei SOL geäußert, und die FDA hat sich kürzlich geweigert, das Medikament in Erwartung weiterer Daten zuzulassen – ein Ergebnis, das wahrscheinlich eine weit verbreitete Verwendung dieses Wirkstoffs in absehbarer Zukunft verhindern wird
.

Eine Reihe von Fluorchinolonen (FQs) der nächsten Generation, die eine Schlüsselaktivität gegen grampositive Organismen aufweisen, befinden sich in der Entwicklung. FQs besitzen eine starke bakterientötende Wirkung durch ihre Wechselwirkungen mit bakterieller DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, die beide für die DNA-Replikation wesentlich sind
. Delafloxacin hat ein breites Wirkungsspektrum gegen wichtige grampositive Erreger, einschließlich MRSA und GRE. Daten aus Phase-II-Studien deuten darauf hin, dass Delafloxacin bei der Behandlung von SSTI sicher und wirksam ist, verglichen mit VANC, Tigecyclin (TIGE) und LZD

. Experimentelle Daten deuten auch auf eine potenzielle Rolle bei Infektionen der unteren Atemwege (RTIs) hin,

. In ähnlicher Weise sind Nemonoxacin und Zabofloxacin verwandte FQs, deren Einsatz bei infektiösen Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und CAP durch Daten gestützt wird,

. Topisches Ozenoxacin besitzt eine starke In-vitro-Aktivität gegen MRSA und MSSA, einschließlich Ciprofloxacin-resistenter Stämme, und scheint für die empirische Behandlung von oberflächlichen Hautinfektionen wie Impetigo oder infizierten Ekzemen wirksam zu sein
. Daher könnte Ozenoxacin kÃ?nftig auch eine Rolle in MRSA-Dekolonisierungsprotokollen spielen, wenn Resistenz oder Allergie die Verwendung von Mupirocin (Bactroban®, GlaxoSmithKline UK) oder Chlorhexidin/Neomycin (Naseptin®, Alliance Pharmaceuticals) als Nasensalbe ausschließen. Die Entwicklung neuer FQs muss jedoch im Zusammenhang mit Bedenken hinsichtlich der ToxizitÃ?t gesehen werden. Angesichts des potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungsprofils bestehender FQs (einschließlich Sehnenrisse, Herzrhythmusstörungen und Netzhautablösung) werden neue Wirkstoffe dieser Klasse wahrscheinlich vor und nach der Zulassung einer intensiven PrÃ?fung unterzogen. Es werden weitere Daten erforderlich sein, um die Anforderungen der US-amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden zu erfüllen, aber diese Wirkstoffe könnten eine Rolle bei der Behandlung von MDR-Infektionen spielen, für die die vorhandenen Wirkstoffe ungeeignet sind.

Im Einklang mit dem Konzept des antimikrobiellen Zyklus und der Mischung müssen sich die klinischen Pharmazeuten des Wertes älterer antimikrobieller Wirkstoffe bei der Behandlung von MDR-Infektionen und als Bestandteile OPAT-kompatibler Therapieschemata bewusst sein: Diese werden in diesem Abschnitt erörtert. Darüber hinaus dürfte der Einsatz oraler antimikrobieller Mittel mit hoher Bioverfügbarkeit angesichts der vorläufigen Daten von OVIVA – einer multizentrischen RCT zum Vergleich der Wirksamkeit oraler gegenüber intravenös verabreichten antimikrobiellen Mitteln bei Erwachsenen mit Knochen-, Gelenk- oder orthopädischen Metallinfektionen
– zunehmen. Erste Daten aus dieser Studie deuten darauf hin, dass orale Wirkstoffe in dieser Situation nicht unterlegen sind. Es ist jedoch sehr wichtig, die Heterogenität der OVIVA-Studienpopulation zu berücksichtigen, die ein vielfältiges Spektrum an demografischen, infektionsspezifischen und mikrobiologischen Merkmalen aufweist. Daher werden Subgruppenanalysen für das Verständnis der optimalen Behandlung auf der Ebene des einzelnen Patienten von entscheidender Bedeutung sein, und zum jetzigen Zeitpunkt können keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden. Es ist besonders wichtig, darauf hinzuweisen, dass Empfindlichkeitstests für die Ausrichtung der oralen Therapie in dieser Situation unerlässlich sind. Vor allem Staphylokokken sind unterschiedlich empfindlich gegenüber oralen Wirkstoffen, wobei eine große Heterogenität zwischen den Isolaten besteht
. Clindamycin, Doxycyclin und Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Co-Trimoxazol) besitzen eine gute Wirksamkeit gegen empfindliche Staphylokokkenstämme, einschließlich MRSA und koagulasenegative Staphylokokken. Diese Wirkstoffe sind oral gut bioverfügbar und dringen bei längerer Anwendung gut in Haut und Muskel-Skelett-Gewebe ein
. In ähnlicher Weise können orale Fusidinsäure (Natriumfusidat) und Rifampicin für die ergänzende Behandlung von tiefsitzenden Staphylokokkeninfektionen der MSK, einschließlich MRSA, nützlich sein. Keiner der beiden Wirkstoffe sollte jemals als Monotherapie eingesetzt werden; Resistenzen treten auch bei Behandlung leicht auf,

. Rifampicin kann auch zur Verhinderung der Biofilmbildung bei Patienten mit infizierten Prothesen oder zur Verhinderung der Kolonisierung bei bakteriämischen Patienten mit Dauervorrichtungen (z. B. permanenten Herzschrittmachern oder Herzklappenprothesen) nützlich sein,

. Eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktionstests ist unerlässlich, da eine arzneimittelinduzierte Hepatitis relativ häufig auftritt und lebensbedrohlich sein kann. Fosfomycin (FOS), ein 1969 erstmals synthetisierter Wirkstoff, war bisher im Vereinigten Königreich nur als nicht zugelassenes orales Präparat für die Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen (UTI)
erhältlich. Im Zeitalter der zunehmenden Antibiotikaresistenz hat IV FOS vor kurzem eine europäische Zulassung für die Behandlung eines breiten Spektrums tiefliegender Infektionen erhalten, darunter Bakteriämie, Osteomyelitis und Meningitis. In der Tat gibt es immer mehr Daten über den erfolgreichen Einsatz von FOS bei einer Vielzahl von schweren Infektionen,

. FOS hemmt das bakterielle Enzym UDP-N-Acetylglucosamin-3-enolpyruvyltransferase (MurA), das an der Synthese von Peptidoglykan-Zellwandkomponenten sowohl in grampositiven als auch in gramnegativen Organismen beteiligt ist
. Daher besitzt FOS ein breites Spektrum an bakterizider Aktivität, einschließlich einer gewissen Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Diese einzigartige Wirkungsweise macht FOS zu einer potenziellen Option für die Behandlung von Infektionen, die durch grampositive MDR-Organismen, einschließlich MRSA und VRE, verursacht werden. FOS wird im Allgemeinen eine niedrige Barriere für die Entwicklung von Resistenzen zugeschrieben, wobei sich mutierte Stämme in vitro leicht entwickeln

; in geringerem Maße kann dies in vivo sogar während der therapeutischen Verabreichung auftreten,

. Dies kann bis zu einem gewissen Grad durch die Verwendung von FOS in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie DAPT
, umgangen werden. In Anbetracht der hohen Resistenzneigung und der einzigartigen Aktivität gegen hochresistente Organismen sollte FOS nur als letztes Mittel eingesetzt werden, wenn andere Mittel aufgrund von Resistenz oder Allergie kontraindiziert sind. Zwar ist das orale Präparat (Fosfomycin-Trometamol) jetzt auch in der EU zugelassen, doch hat es außerhalb der Indikation unkomplizierter Harnwegsinfektionen keine nachgewiesene Wirksamkeit und sollte daher nicht bei komplexen Infektionen oder als orales Step-down-Mittel im Anschluss an eine IV-Therapie eingesetzt werden. TIGE, ein halbsynthetisches Tetracyclin-Analogon, ist gegen MRSA und VRE wirksam und verfügt derzeit über eine EU-Lizenz für die Behandlung komplizierter SSTI und intraabdominaler Infektionen. TIGE ist bakteriostatisch und eignet sich daher weniger für die Behandlung von Bakteriämien, bei denen eine schnelle Abtötung der Bakterien erwünscht ist. Normalerweise wird TIGE als 100mg IV-Ladedosis verabreicht, gefolgt von 50mg zweimal täglich. TIGE kann eine nützliche Behandlungsoption für die OPAT-Behandlung von Patienten mit Organismen, die durch MDR-Organismen verursacht werden, oder wenn eine Allergie gegen β-Laktame den Einsatz von Erstlinienmitteln ausschließt. Neue Daten deuten darauf hin, dass eine einmal tägliche Verabreichung (in einer Dosis von 100 mg) durchführbar und gut verträglich zu sein scheint und für die OPAT-Verabreichung von Vorteil sein könnte
.

Das Paradigma der klinischen Infektionspraxis, von dem die Behandlung von Infektionen, die durch grampositive Organismen verursacht werden, nur eine Komponente darstellt, wird sich in der Ära des zunehmenden Einsatzes von OPAT, zusammen mit dem großen Problem der Antibiotikaresistenz, wahrscheinlich ändern. Apotheker werden wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der sicheren und wirksamen Anwendung und Verabreichung von Antiinfektionstherapeutika im Rahmen eines multidisziplinären Teamansatzes spielen. Insgesamt wird es von entscheidender Bedeutung sein, dass klinische Pharmazeuten das Bewusstsein für die Grundsätze des antimikrobiellen Stewardship und die Bedeutung der Einbeziehung des auf Infektionen spezialisierten Teams in die Versorgung komplexer Patienten aufrechterhalten und vorantreiben.