Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen
Abstract
Zweck der Überprüfung. Seit Januar 2005 wurden Studien auf dem Gebiet der autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen veröffentlicht. Die Übersicht gliedert sich in die Bereiche Ätiologie, Autoimmunmerkmale, Autoantikörper, Mechanismus der Schilddrüsenzellschädigung, B-Zell-Reaktionen und T-Zell-Reaktionen. Außerdem werden die Diagnose und die Beziehung zwischen autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Neoplasmen und Nierenerkrankungen untersucht. Jüngste Befunde. Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse wurden bei Menschen in verschiedenen Teilen der Welt gemeldet, darunter in Nordamerika, Europa, auf dem Balkan, in Asien, im Nahen Osten, in Südamerika und in Afrika, obwohl die gemeldeten Zahlen die Zahl der jährlich infizierten Menschen nicht vollständig widerspiegeln. Die Fälle werden aufgrund ungenauer Diagnosen nicht erkannt und daher wie andere Krankheiten behandelt. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass bis zu 5 % der Allgemeinbevölkerung von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (AITDs) betroffen sind, und zwar überwiegend Frauen zwischen 30 und 50 Jahren. Zusammenfassung. Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse sind das Ergebnis einer komplexen Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbedingten Faktoren. Insgesamt hat diese Übersichtsarbeit unser Verständnis der Mechanismen, die an der Pathogenese der AITD beteiligt sind, und der Beziehung zwischen autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, Neoplasmen und Nierenerkrankungen erweitert. Sie hat neue Wege für Untersuchungen eröffnet, die letztendlich zu einer besseren klinischen Praxis führen werden.
1. Einleitung
Die wichtigsten Erkrankungen der menschlichen Schilddrüse sind Struma (diffus oder knotig), Hyperthyreose, Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis und Neoplasma. Die Schilddrüsenentzündungen verursachen eine Entzündung des Schilddrüsengewebes und können vorgeformte Hormone aus dem Kolloidraum freisetzen, was zu einer Thyreotoxikose führt, die vorübergehend ist und auf die eine Erholung oder die Entwicklung einer Hypothyreose folgt. Bei der akuten und subakuten Thyreoiditis treten häufig Empfindlichkeit der Schilddrüse und Nackenschmerzen auf. Die stille Thyreoiditis hingegen ist frei von lokalen Symptomen.
In den USA und Kanada liegen die hochgerechneten Prävalenzen bei 5.873.108 bzw. 650.157. In Österreich und Belgien liegen die Prävalenzen bei 163.495 bzw. 206.965. In Bosnien und Mazedonien liegen die Prävalenzen bei 8 152 bzw. 40 801. In China und Indien liegt die Prävalenz bei 25.976.952 bzw. 21.301.412, in Ägypten und Iran bei 1.522.348 bzw. 1.350.064. Südafrika hat eine Prävalenz von 888.969. Die jährliche Inzidenz der Hashimoto-Thyreoiditis wird weltweit auf 0,3-1,5 Fälle pro 1000 Personen geschätzt, die der Basedow-Krankheit auf etwa 5 pro 10.000 Personen.
Zu den AITDs beim Menschen gehören im Wesentlichen die Basedow-Krankheit (GD) und die Hashimoto-Thyreoiditis (HT), die die häufigsten Ursachen für Schilddrüsenfunktionsstörungen und nicht endemische Struma sind. Diese Erkrankungen entstehen aufgrund komplexer Wechselwirkungen zwischen Umwelt- und genetischen Faktoren und sind durch eine Reaktivität auf eigene Schilddrüsenantigene gekennzeichnet, die sich als entzündliche oder rezeptorhemmende Autoimmunerkrankungen äußern. Zu den wichtigsten AITD-Anfälligkeitsgenen, die identifiziert und charakterisiert wurden, gehören der HLA-DR-Genlocus sowie Nicht-MHC-Gene wie CTLA-4, CD40, PTPN22, Thyreoglobulin und TSH-Rezeptor-Gene. Zu den wichtigsten umweltbedingten Auslösern von AITD gehören Jod, Medikamente, Infektionen, Rauchen, Stress und eine genetische Veranlagung für AITD, die zu neuen mutmaßlichen Mechanismen führen, durch die die genetisch-umweltbedingten Wechselwirkungen zur Entwicklung von Schilddrüsenautoimmunität führen können .
Die ersten pathologischen Merkmale der Autoimmunthyreoiditis wurden 1912 beschrieben, als Patienten mit Struma eine diffuse Lymphozyteninfiltration, eine Atrophie der Follikelzellen, das Vorhandensein granulierter Thyreozyten (onkozytäre Zellen oder Hurtle-Zellen) und eine Fibrose im histologischen Bild ihres Schilddrüsengewebes aufwiesen. Die Hashimoto-Thyreoiditis richtet sich gegen Schilddrüsenantigene und ist die häufigste Ursache einer Hypothyreose. Die Inzidenz beträgt 0,3 bis 1,5 pro 1000 Personen pro Jahr, und sie tritt bei Frauen 4 bis 10 Mal häufiger auf als bei Männern. Die Hashimoto-Thyreoiditis tritt häufiger in Gebieten mit hoher Jodsalzzufuhr in der Nahrung auf, und Rauchen erhöht das Risiko. Bei der Vorstellung der Krankheit kann ein Kropf zu sehen sein, aber eine Schilddrüsenatrophie ist häufiger. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist mit anderen endokrinen Erkrankungen des polyglandulären Autoimmunversagensyndroms (Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1 und Hypogonadismus) verbunden. Die Diagnose wird anhand von klinischen Merkmalen, erhöhtem TSH, niedrigem Schilddrüsenhormon und dem Vorhandensein von Anti-Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (Anti-TPO) gestellt.
Bei der Graves-Krankheit hingegen binden Autoantikörper an den TSH-Rezeptor, was zu einer Stimulation führt. Sie ist die häufigste Ursache einer Thyreotoxikose. Die Aktivierung des Rezeptors stimuliert das Wachstum und die Funktion der Thyreozyten. Die Krankheit tritt häufiger bei Weißen und Asiaten auf, während die Inzidenz bei Afroamerikanern geringer ist, und das Verhältnis von Frauen zu Männern beträgt 3,5 : 1. Sie tritt häufiger bei Patienten auf, in deren Familie Schilddrüsenerkrankungen, insbesondere Morbus Basedow, vorkommen. Zu den Merkmalen der Basedow-Krankheit gehören Schwellungen über dem vorderen Schienbein (prätibiales Myxödem), Schilddrüsenerkrankungen der Augen (Hervortreten der Augen, Lidverzögerung, Globusverzögerung, Exophthalmus, Lidödem, Chemosis und extraokulare Muskelschwäche) sowie verstärkte Pigmentierung und Vitiligo. Eine Schilddrüsen-Ophthalmopathie liegt bei etwa 50 % der Basedow-Patienten vor. Rauchen ist ein Risikofaktor, und die therapeutischen Optionen umfassen lokale Maßnahmen zur Bekämpfung der Entzündung – Glukokortikoide, Plasmapherese und Immunsuppressiva – sowie orbitale Bestrahlung, dekompressive Chirurgie und Schilddrüsenablation.
2. Ätiologie
Die Ätiologie der AITD ist multifaktoriell. Die Anfälligkeit für die Krankheit wird durch eine Kombination von Immunmechanismen, Genetik, Umweltfaktoren (Jod, Infektionen und Stress) und konstitutionellen Faktoren bestimmt.
3. Immunmechanismen
Eine Vielzahl von Immunmechanismen kann an der Pathogenese der Basedowschen Hyperthyreose beteiligt sein. Die wichtigsten Mechanismen, für die es einige Beweise gibt, sind die molekulare Mimikry (Spezifitätsüberkreuzung), die Expression von HLA-Molekülen (Antigenen) in den Schilddrüsenzellen und die Bystander-Aktivierung.
4. Molekulare Mimikry
Molekulare Mimikry bedeutet strukturelle Ähnlichkeit zwischen einem infektiösen oder anderen körperfremden Erreger und menschlichen Proteinen, so dass Antikörper und T-Zellen, die als Reaktion auf den körperfremden Erreger aktiviert werden, mit dem menschlichen Protein reagieren, in diesem Fall mit einem oder mehreren Schilddrüsenproteinen. Bei einer Analyse von 600 monoklonalen Antikörpern, die gegen eine Vielzahl von Viren gebildet wurden, zeigten beispielsweise 4 Prozent der monoklonalen Antikörper eine Kreuzreaktion mit nicht infiziertem Gewebe.
5. Abnormale Expression von HLA-II-Molekülen in Schilddrüsenzellen
Schilddrüsenepithelzellen von Patienten mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse (einschließlich Morbus Basedow), nicht aber von gesunden Personen, exprimieren MHC-Klasse-II-Moleküle, insbesondere HLA-DR-Moleküle. Diese Expression könnte die direkte Folge von Virus- oder anderen Infektionen der Schilddrüsenepithelzellen sein oder durch Zytokine wie Interferon-gamma ausgelöst werden, die von T-Zellen produziert werden, die entweder durch eine Infektion oder direkt durch das Vorhandensein von Schilddrüsenantigenen in die Drüse gelockt wurden.
Die Expression von Klasse-II-Molekülen stellt einen Mechanismus für die Präsentation von Schilddrüsenantigenen und die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen dar, was zu einer Persistenz der Schilddrüsenerkrankung führen kann. Mehrere experimentelle Beobachtungen stützen diese Hypothese: Die Induktion von Klasse-II-Molekülen auf Schilddrüsenepithelzellen durch Interferon-gamma kann bei empfänglichen Mäusen eine Autoimmunthyreoiditis auslösen; Viren können die Expression von Klasse-II-Molekülen auf Schilddrüsenzellen unabhängig von der Zytokinsekretion direkt induzieren; Schilddrüsenepithelzellen, die Klasse-II-Moleküle exprimieren, können virale Peptidantigene an geklonte T-Zellen präsentieren; Schilddrüsenantigen-spezifische T-Zell-Klone in normalen Ratten reagieren spezifisch mit geklonten autologen Schilddrüsenzellen in Abwesenheit konventioneller Antigen-präsentierender Zellen; und ein Tiermodell der Basedow-Krankheit, das durch Zellen, die das TSHR exprimieren, induziert wird, ist nur wirksam, wenn die Zellen auch MHC-Klasse-II-Antigene exprimieren. Diese Ergebnisse unterstützen die Ansicht, dass ein Insult, wie z.B. eine Infektion, die Expression von Klasse-II-Molekülen auf menschlichen Schilddrüsenzellen induzieren kann und dass diese Zellen dann als Antigen-präsentierende Zellen agieren können, um eine Autoimmunantwort zu initiieren.
Die Expression eines T-Zell-Kostimulatormoleküls, CD40, auf Schilddrüsenepithelzellen deutet darauf hin, dass kostimulatorische Moleküle für diese Aktion verfügbar sind. Darüber hinaus können auch intrathyreoidale dendritische Zellen und B-Zellen als potente Antigen-präsentierende Zellen dienen. Die Beschreibung der Hyperthyreose bei Mäusen, die mit Fibroblasten immunisiert wurden, die Klasse-II-Moleküle und menschliche TSH-Rezeptoren koexprimieren, liefert einen weiteren Beweis dafür, dass Zellen keine „professionellen“ antigenpräsentierenden Zellen sein müssen, um Antigene zu präsentieren, solange sie die Fähigkeit erwerben können, Klasse-II-Moleküle zu exprimieren.
6. Bystander-Aktivierung
Damit die Expression von HLA-Klasse-II-Antigenen und die Präsentation von Antigenen realisiert werden kann, muss es einen lokalen Insult geben, der die Reaktionen auslöst. Wie bereits erwähnt, kann dies in Form eines direkten Insults der Schilddrüse durch eine virale Infektion der Schilddrüsenzellen oder der Immunzellen geschehen. Sogar das Eintreffen aktivierter T-Zellen in der Schilddrüse kann vielleicht eine solche Reihe von Ereignissen bei einer empfänglichen Person mit dem entsprechenden Immunrepertoire auslösen. Es ist erwiesen, dass eine solche Bystander-Aktivierung lokaler T-Zellen, die möglicherweise nicht schilddrüsenspezifisch sind, über Zytokine einen deutlichen Aktivierungseffekt auf ansässige schilddrüsenspezifische T-Zellen ausüben kann. Beweise für derartige Bystander-Effekte wurden in einem Tiermodell der virusinduzierten Autoimmuninsulitis und bei experimenteller Autoimmunthyreoiditis erbracht.
7. auslösende und prädisponierende Faktoren für die Basedow-Krankheit
Es wurden mehrere Faktoren vorgeschlagen, die für die Basedow-Hyperthyreose prädisponieren oder sie auslösen, darunter genetische Anfälligkeit, Infektionen, Stress, Sexualsteroide, Rauchen, Schwangerschaft und Medikamente, wie in den folgenden Abschnitten beschrieben.
8. Genetische Anfälligkeit
Es gibt zahlreiche epidemiologische Hinweise auf eine genetische Anfälligkeit für die Basedowsche Hyperthyreose und die chronische Autoimmunthyreoiditis. Die Erkrankungen treten familiär gehäuft auf und sind häufiger bei Frauen anzutreffen. Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen liegt bei 20 bis 40 Prozent. Die Geschwister-Rezidivrate bei Morbus Basedow liegt bei über 10,0. Es besteht ein Zusammenhang zwischen autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen und bestimmten Allelen von CTLA-4 (cytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen/assoziiertes Protein 4). In einer Studie an 379 Patienten mit Basedowscher Schilddrüsenüberfunktion im Vereinigten Königreich wiesen beispielsweise 42 Prozent ein bestimmtes Allel (G-Allel) des CTLA-4-Gens auf, verglichen mit 32 Prozent von 363 gesunden Personen. Es besteht ein Zusammenhang mit bestimmten Allelen des HLA-Gens auf Chromosom 6. In einer Studie an kaukasischen Patienten in Nordamerika wurde beispielsweise festgestellt, dass HLA-DRB1*08 und DRB3*0202 mit der Krankheit assoziiert sind und dass DRB1*07 schützend wirkt.
9. Infektion
Wenn eine Infektion die Ursache der Basedowschen Hyperthyreose wäre, müsste bei der Mehrzahl der Patienten ein identifizierbarer Erreger vorhanden sein und es müsste möglich sein, die Krankheit durch Übertragung des Erregers auszulösen. Mögliche Infektionen der Schilddrüse selbst (subakute Thyreoiditis und kongenitale Röteln) wurden mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse in Verbindung gebracht und könnten die Expression von Klasse-II-Molekülen auslösen. Eine Hepatitis-C-Infektion ist ein anerkannter Auslöser einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, wenn sie mit einer Interferontherapie behandelt wird. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass diese oder andere Infektionen oder Expositionen direkt zu einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse führen.
10. Stress
Im Vergleich zu Normalpersonen oder Patienten mit toxischer Knotenstruma geben Patienten mit Basedowscher Hyperthyreose häufiger eine Art von psychologischem Stress an, insbesondere negative Lebensereignisse wie den Verlust des Ehepartners vor dem Auftreten ihrer Hyperthyreose. Im Allgemeinen scheint Stress einen Zustand der Immunsuppression hervorzurufen, der möglicherweise durch die Wirkung von Cortisol auf Immunzellen vermittelt wird. Auf die Unterdrückung von Stress kann eine erneute immunologische Hyperaktivität folgen. Eine solche Reaktion könnte bei genetisch anfälligen Personen eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse auslösen.
11. Sexualsteroide
Mehr Frauen als Männer entwickeln eine Basedowsche Schilddrüsenüberfunktion, und zwar im Verhältnis von etwa 7 : 1; ein Effekt, der oft durch mehr Östrogen oder weniger Testosteron vermittelt wird. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass moderate Östrogenmengen die immunologische Reaktivität auf Selbstantigene erhöhen. Es ist jedoch ebenso wahrscheinlich, dass das X-Chromosom die Ursache für die erhöhte Anfälligkeit ist und nicht die Geschlechtshormone, da die Anfälligkeit auch nach der Menopause anhält. So wurde zum Beispiel eine Inaktivierung des X-Chromosoms mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse in Verbindung gebracht.
12. Rauchen
Rauchen ist ein Risikofaktor für die Basedowsche Hyperthyreose (relatives Risiko etwa 2,0) und ein noch stärkerer Risikofaktor für die Basedowsche Ophthalmopathie .
13. Schwangerschaft
Die Basedow-Krankheit ist während der Schwangerschaft selten, da eine Hyperthyreose mit einer verminderten Fruchtbarkeit und einem erhöhten Schwangerschaftsverlust verbunden ist. Darüber hinaus ist die Schwangerschaft eine Zeit der Immunsuppression, so dass sich die Krankheit mit fortschreitender Schwangerschaft tendenziell bessert. Während der Schwangerschaft sind sowohl die T-Zell- als auch die B-Zell-Funktionen vermindert, und die Erholung von dieser Immunsuppression kann zur Entwicklung einer postpartalen Schilddrüsenerkrankung beitragen. Es wurde auch vermutet, dass der fetale Mikrochimärismus (das Vorhandensein fetaler Zellen im mütterlichen Gewebe) eine Rolle bei der Entwicklung einer postpartalen Autoimmunerkrankung der Schilddrüse spielen könnte. Bis zu 30 % der jungen Frauen geben an, in den 12 Monaten vor dem Ausbruch der Basedow-Krankheit schwanger gewesen zu sein, was darauf hindeutet, dass die postpartale Basedow-Krankheit überraschend häufig auftritt und dass die Schwangerschaft ein wichtiger Risikofaktor bei anfälligen Frauen ist.
14. Medikamente
Jod und jodhaltige Medikamente wie Amiodaron können bei empfänglichen Personen einen Morbus Basedow oder ein Wiederauftreten des Morbus Basedow auslösen. Jod kann höchstwahrscheinlich eine Thyreotoxikose in einer Bevölkerung mit Jodmangel auslösen, indem es dem TSHR-Ab ermöglicht, die Produktion von Schilddrüsenhormonen wirksam zu stimulieren. Ob es noch andere auslösende Faktoren gibt, ist unklar. Jod und Amiodaron können Schilddrüsenzellen auch direkt schädigen und Schilddrüsenantigene an das Immunsystem abgeben.
15. Prädisponierende und auslösende Faktoren für die Hashimoto-Thyreoiditis
Infektion, Stress, Sexualsteroide, Schwangerschaft, Jodzufuhr und Strahlenbelastung sind die bekannten möglichen auslösenden Faktoren für die Hashimoto-Thyreoiditis. Ein fetaler Mikrochimerismus in der mütterlichen Schilddrüse ist ebenfalls eine Möglichkeit.
16. Genetische Anfälligkeit
Es gibt eine genetische Anfälligkeit für Hashimoto-Thyreoiditis, und in den letzten Jahren wurde viel über die Anfälligkeitsgene für diese Erkrankung im Besonderen und für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse im Allgemeinen gelernt. Zu den Beweisen für eine genetische Anfälligkeit für die Hashimoto-Thyreoiditis gehören die folgenden Beobachtungen:
Die Krankheit tritt gehäuft in Familien auf, manchmal allein und manchmal in Kombination mit der Basedow-Krankheit. Das Geschwister-Rezidivrisiko beträgt >20 . Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen beträgt 30 bis 60 Prozent trotz zufälliger Kombinationen von T-Zell-Rezeptor- und Antikörper-V-Genen zum Zeitpunkt der Rekombination . Es besteht ein, wenn auch relativ schwacher, Zusammenhang mit bestimmten HLA-Allelen wie DR3. Es besteht eine Verknüpfung mit bestimmten Allelen des Gens für CTLA-4. Das Thyreoglobulin-Gen wurde mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse in Verbindung gebracht und kodiert vermutlich für Tg-Formen mit unterschiedlicher Immunreaktivität.
17. Infektionen
Es ist nicht bekannt, dass eine Infektion beim Menschen eine Hashimoto-Thyreoiditis verursacht oder auch nur in engem Zusammenhang damit steht, obwohl eine Thyreoiditis bei Versuchstieren durch bestimmte Virusinfektionen ausgelöst werden kann. Patienten mit subakuter granulomatöser Thyreoiditis (vermutlich eine Virusinfektion) und kongenitalen Röteln können einige Monate nach ihrer Erkrankung Schilddrüsenantikörper aufweisen, und die Infektionen könnten die Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen in der Schilddrüse auslösen. Es ist jedoch nicht bekannt, dass auf eine der beiden Erkrankungen häufig eine chronische Schilddrüsenentzündung folgt, obwohl Anzeichen einer Autoimmunität der Schilddrüse fortbestehen können.
18. Stress
Stress verschiedener Art wurde mit der Hashimoto-Thyreoiditis in Verbindung gebracht. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehört die Induktion einer Immunsuppression durch nicht-antigenspezifische Mechanismen, vielleicht durch die Wirkung von Cortisol oder Corticotropin-releasing Hormon auf Immunzellen, gefolgt von einer Immunhyperaktivität, die zu einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung führt.
19. Sexualsteroide und Schwangerschaft
Mehr Frauen als Männer erkranken an der Hashimoto-Thyreoiditis, was auf eine Rolle der Sexualsteroide hindeutet. Bei älteren Frauen ist die Wahrscheinlichkeit einer Hashimoto-Thyreoiditis jedoch höher als bei jüngeren Frauen, was darauf hindeutet, dass das Vorhandensein oder Fehlen von Östrogen nicht der entscheidende Faktor ist.
Eine andere mögliche Erklärung für das Überwiegen von Frauen ist eine verzerrte X-Chromosomen-Inaktivierung, die bei 34 Prozent der weiblichen Zwillinge mit Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und nur bei 11 Prozent der Kontrollpersonen festgestellt wurde. Es ist möglich, dass die Selbstantigene auf dem inaktivierten X-Chromosom nicht ausreichend exprimiert werden, um eine Toleranz zu ermöglichen. Während der Schwangerschaft kommt es zu einer deutlichen Zunahme von CD4+ CD25+ regulatorischen T-Zellen, die zu einer verminderten Funktion sowohl der T-Zellen als auch der B-Zellen führen, und es wird vermutet, dass der Rebound dieser Immunsuppression zur Entwicklung einer postpartalen Thyreoiditis beiträgt. Die schwangerschaftsassoziierte Immunsuppression geht mit einer Verschiebung zu Th2-T-Zellen und einer Verschiebung der Zytokinprofile einher.
Eine Reihe lokaler Faktoren an der Schnittstelle zwischen Immunzellen und Trophoblasten sind ebenfalls als wichtige Modulatoren der Immunfunktion in der Schwangerschaft bekannt. Die in der Plazenta befindlichen Trophoblastzellen, die der mütterlichen Immunüberwachung unterliegen, dienen als physische Barriere zwischen Mutter und Fötus und exprimieren nachweislich mehrere immunmodulierende Moleküle wie HLA-G, FasL und Indolamin-2,3-Dioxygenase und sezernieren eine Vielzahl von Zytokinen. HLA-G ist ein Mitglied der MHC-Klasse-I-Familie und hemmt bekanntermaßen die Funktion der natürlichen Killerzellen und die Reifung dendritischer Zellen. Der Fas-Ligand interagiert mit dem Fas-Antigen und induziert den apoptotischen Zelltod fötaler antigenreaktiver mütterlicher Lymphozyten. Die Indoleamin-2,3-Dioxygenase, die Tryptophan in Lymphozyten katalysiert, hat sich als entscheidend für die Aufrechterhaltung der allogenen Schwangerschaft in der Maus erwiesen. Neben diesen lokalen Modulatoren beeinflusst das von der Plazenta produzierte Progesteron die Zytokinprofile des gesamten mütterlichen Immunsystems. Etwa 20 Prozent der Patientinnen mit postpartaler Thyreoiditis entwickeln in späteren Jahren die klassische Hashimoto-Krankheit.
20. Jodzufuhr
Mildes Joddefizit wird mit einer geringeren Prävalenz von Hashimoto-Krankheit und Hypothyreose in Verbindung gebracht, während eine übermäßige Zufuhr mit einer höheren Prävalenz verbunden ist. So wurde beispielsweise in China bei 0,3 % der Personen mit leichter Jodunterversorgung und bei 1,3 % der Personen mit übermäßiger Jodversorgung eine Autoimmunthyreoiditis festgestellt.
21. Strahlenbelastung
Nach dem tragischen Atomunfall von Tschernobyl entwickelten die exponierten Kinder eine hohe Häufigkeit von Schilddrüsen-Autoantikörpern. Alles deutet darauf hin, dass das Vorhandensein von Schilddrüsen-Antikörpern das Risiko der Entwicklung einer Schilddrüsenfehlfunktion erhöht. Ob die Hintergrundstrahlung, der wir alle ausgesetzt sind, eine Rolle bei der Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse spielt, ist unbekannt. In einer bevölkerungsbezogenen Studie mit 4299 Probanden, von denen 160 beruflich ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, arbeiteten fast 60 Prozent der Probanden in einem Kernkraftwerk, während die übrigen entweder in der Medizin oder im Labor tätig waren. Zehn Prozent der weiblichen Probanden mit Strahlenbelastung erfüllten die Kriterien für eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (Anti-TPO-Antikörper von mehr als 200 IU/mL und Hypoechogenität im Ultraschall), verglichen mit 3,4 Prozent der Personen ohne Strahlenbelastung. Ein besonders hohes Risiko hatten Personen, die mehr als fünf Jahre lang ionisierender Strahlung ausgesetzt waren.
22. Fetaler Mikrochimerismus
Fetale Zellen wurden in den mütterlichen Schilddrüsen bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse identifiziert. Solche Zellen könnten Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen mit der Schilddrüse auslösen und eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Hashimoto-Thyreoiditis spielen. Bislang bleibt dies jedoch hypothetisch.
23. Autoimmunmerkmale
Alle Formen der Schilddrüsenautoimmunität sind mit einem lymphozytären Infiltrat in der Schilddrüse verbunden. Diese Lymphozyten sind weitgehend für die Erzeugung der T- und B-Zell-vermittelten Autoreaktivität verantwortlich. Auch andere Stellen wie die drainierenden Lymphknoten der Schilddrüse und das Knochenmark können bei AITD autoreaktive Lymphozyten der Schilddrüse enthalten. Die anfängliche Autoimmunreaktion durch CD4+ T-Zellen scheint die Sekretion von Interferon-gamma zu erhöhen, was zu einer verstärkten Expression von MHC-II-Molekülen auf Schilddrüsenzellen führt. Dies löst höchstwahrscheinlich die Ausbreitung autoreaktiver T-Zellen aus und führt zu der charakteristischen Entzündungsreaktion, und mit dem Fortschreiten der Krankheit werden die Schilddrüsenzellen gezielt zur Apoptose gebracht, was zu einer Hypothyreose führt. Ein weiterer Faktor, der zur beobachteten Hypothyreose bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis beiträgt, könnten die zirkulierenden TSH-hemmenden Antikörper sein. Der Morbus Basedow hingegen stellt das andere Ende des Spektrums dar, bei dem die Patienten an einer Hyperthyreose leiden. Die Aktivierung schilddrüsenspezifischer CD4+ T-Zellen führt zur Rekrutierung autoreaktiver B-Zellen und zum Aufbau einer schilddrüsenstimulierenden Immunantwort über antithyreotoxische Antikörper .
24. Autoantibodies
24.1. Schilddrüsenperoxidase (TPO)-Antikörper
Schilddrüsenperoxidase (TPO)-Antikörper sind das Schlüsselenzym der Schilddrüse, das sowohl die Jodierung als auch die Kopplungsreaktion für die Synthese von Schilddrüsenhormonen katalysiert. Es ist membrangebunden und befindet sich im Zytoplasma und in hoher Konzentration auf der apikalen Mikrovillaroberfläche der Thyreozyten. Es hat ein Molekulargewicht zwischen 100 und 105 kDa und war früher als mikrosomales Antigen der Schilddrüse bekannt. Innerhalb des Moleküls gibt es mehrere T- und B-Zell-Epitope, und die Antikörperreaktion auf TPO ist auf die variable (V) Region der schweren und leichten Kette der Keimbahn beschränkt.
Anti-TPO-Autoantikörper werden bei über 90 % der Patienten mit autoimmuner Hypothyreose und Morbus Basedow gefunden. Zusammen mit Thyreoglobulin (TG)-Antikörpern sind sie die vorherrschenden Antikörper bei Autoimmunhypothyreose (AH). Anti-TPO-Antikörper gehören hauptsächlich zu den Unterklassen IgG Klasse 1 und IgG4 im Überschuss.
24.2. Thyreoglobulin (TG) Antikörper
Thyreoglobin (TG) ist ein 660-kDa-Glykoprotein, das aus zwei identischen Untereinheiten von je 330 kDa besteht. Es wird von den Schilddrüsenfollikelzellen in das Follikellumen sezerniert und als kolloidale Substanz in den Schilddrüsenfollikeln gespeichert. Jedes TG-Molekül hat etwa 100 Tyrosinreste, von denen ein Viertel jodiert ist. Diese Reste verbinden sich zu Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4). Die Sequenz des menschlichen TG wurde bestimmt. Wenn TSH die Schilddrüsenzelle stimuliert, wird TG endozytiert und im Lysosom unter Freisetzung von T3 und T4 hydrolysiert. Die genaue Lage der T- und B-Zell-Epitope in TG ist unklar.
Thyroglobulin-Autoantikörper werden bei weniger als 60 % der Patienten mit lymphozytärer Thyreoiditis und 30 % der Patienten mit Morbus Basedow gefunden. Sie sind polyklonal und gehören hauptsächlich zur IgG-Klasse, wobei alle vier Unterklassen vertreten sind. TSH reguliert die Zelloberflächenexpressionen von TPO und TG und verändert die Transkription dieser beiden Proteine, möglicherweise auf der Ebene des Genpromotors. Diese Wirkungen werden durch Autoantikörper (sowohl blockierende als auch stimulierende) in Seren von Patienten mit Morbus Basedow nachgeahmt.
24.3. Antikörper gegen den schilddrüsenstimulierenden Hormonrezeptor (TSH-R)
Der schilddrüsenstimulierende Hormonrezeptor (TSH-R) ist das wichtigste Autoantigen bei Morbus Basedow und atrophischer Thyreoiditis. Er befindet sich auf der basalen Oberfläche der Schilddrüsenfollikelzellen. Bei Morbus Basedow binden sich schilddrüsenstimulierende Antikörper (TSAbs) an den Rezeptor und regen die Schilddrüsenzellen zur Produktion einer übermäßigen Menge an Schilddrüsenhormonen an, was zu einer Hyperthyreose führt. Bei Patienten mit atrophischer Thyreoiditis bindet der wichtigste Antikörper das TSH an seinen Rezeptor und verhindert so die Stimulation der Schilddrüsenzellen. Dies führt zu einer verminderten Produktion von Schilddrüsenhormonen, einer Atrophie der Schilddrüse und dem klinischen Zustand der Hypothyreose.
24.4. Mechanismus der Schädigung der Schilddrüsenzellen
Sehr viele Antikörper und zellvermittelte Mechanismen tragen zur Schädigung der Schilddrüse bei Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse bei. Im Allgemeinen scheinen bei der Hashimoto-Thyreoiditis der Todesrezeptor CD95 und die Todesrezeptor-Liganden CD95L im Schilddrüsengewebe viel stärker ausgeprägt zu sein als bei normalen Erkrankungen. Auch die Expression von positiven Effekten der Apoptose und der Caspasen 3 und 8 sowie von Bax und Bak scheint in Thyreoiditis-Proben im Vergleich zu Kontrollen relativ hoch zu sein. Dieses Expressionsmuster spricht für eine verstärkte Apoptose als Mechanismus, der dem Verlust von Thyreozyten bei der Hashimoto-Thyreoiditis zugrunde liegt. Bei Morbus Basedow ist die Expression von negativen Modulatoren der Apoptose (cFLIP, Bcl-2 und Bcl-XL) stark erhöht. Dies spricht für die Rolle eines Apoptose-hemmenden Mechanismus. Obwohl in beiden Fällen eine signifikante Expression von Fas/CD95 und seinem Liganden vorliegt, kommt es nur bei der Hashimoto-Thyreoiditis zu einer Apoptose der Thyreozyten. Die Rolle von Zytokinen bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen wurde ebenfalls erläutert. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis, einer TH1-Erkrankung, scheint das Zytokin Interferon-gamma eine entscheidende Rolle bei der Pathologie der Krankheit zu spielen, indem es die Expression von Caspasen verstärkt und dadurch die Zellen für die FAS-vermittelte Apoptose sensibilisiert. Im Gegensatz dazu regulieren die Zytokine IL4 und IL-10 bei der TH2-vermittelten Basedow-Krankheit die Expression der beiden anti-apoptotischen Proteine Bcl-XL und cFLIP, die eine Resistenz gegen die Fas-vermittelte Apoptose bieten. Dies beweist die notwendige modulierende Rolle der TH1- und TH2-Zytokine bei der Entwicklung von Autoimmunkrankheiten.
24.5. B-Zell-Reaktionen
Thyroglobin- (TG) und TPO-Antikörper treten in sehr hoher Konzentration bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis und primärem Myxödem auf. Bei Morbus Basedow sind diese Antikörper seltener, aber immer noch häufig, während bei postpartaler Thyreoiditis eher TPO- als TG-Antikörper häufig sind. Beide Antikörper sind teilweise auf die IgG4-Unterklasse beschränkt. TG-Antikörper vermitteln in der Regel die antikörpervermittelte Zytotoxizität (ADCC), während TPO-Antikörper terminale Komplementkomplexe in der Schilddrüse bilden. Eine zellvermittelte Schädigung kann notwendig sein, damit TPO-Antikörper Zugang zu ihrem Antigen erhalten und pathogen werden.
24.6. T-Zell-Reaktionen
Im lymphozytären Infiltrat der Schilddrüse kommen sowohl CD4+ als auch CD8+ T-Zellen vor, wobei die CD4+ Zellen überwiegen. Es gibt eine Zunahme aktivierter T-Zellen, die Marker wie HLA-DR exprimieren. Zytokine wie IL-2, Interferon-gamma, Tumor-Nekrose-Faktor, IL-4, IL-6, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13 und IL-15 werden von den Lymphozyten produziert, wobei es gewisse Unterschiede zwischen den Patienten gibt. Schilddrüsenzellen exprimieren MHC-Klasse II und verhalten sich als antigenpräsentierende Zellen (APC). Die Expression von ICAM-1, LFA-3 und MHC-Klasse I durch Schilddrüsenzellen wird durch IL 1, Tumornekrosefaktor und Interferon-gamma verstärkt. Diese Reaktion erhöht die Fähigkeit der zytotoxischen T-Zellen, die Lyse zu vermitteln.
Humorale Immunität verschlimmert die zellvermittelten Schäden sowohl durch direkte Komplementbindung (TPO-Antikörper) als auch durch ADCC . Ein über den klassischen oder alternativen Weg initiierter Komplementangriff beeinträchtigt die Stoffwechselfunktion der Schilddrüsenzellen und veranlasst sie zur Ausschüttung von IL-1, IL-6, reaktiven Sauerstoffmetaboliten und Prostaglandinen. All diese Stoffe verstärken den Autoimmunprozess.
24.7. Diagnose der autoimmunen Schilddrüsenerkrankung
Die Diagnose der AITD basiert auf klinischen Merkmalen und unterstützenden Laboruntersuchungen. Je nach Art und Stadium der Erkrankung kann der Patient euthyreotisch, hypothyreotisch oder hyperthyreotisch sein. AITD wird durch Messung der zirkulierenden Antikörper gegen TPO und TG nachgewiesen. Ein negativer Test auf beide Antikörper schließt eine AITD aus, da 98 % der Patienten für einen der beiden Antikörper positiv sind. TPO-Antikörper sind spezifischer und empfindlicher als TG-Antikörper für die Diagnose einer Autoimmunhypothyreose. Erhöhtes TSH mit TPO-Antikörpern ist der Goldstandard für die Diagnose der chronischen Hashimoto-Thyreoiditis. TSH-Abs, das bei Morbus Grave das TSH-R stimuliert, wird gemessen, um eine neonatale Thyreotoxikose vorherzusagen. Sie können durch Schilddrüsenrezeptor-Assays oder Bioassays gemessen werden.
24.8. Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und Neoplasmen
Thyreoiditis und Schilddrüsenantikörper werden bei einem Viertel bis einem Drittel der Patienten mit Schilddrüsenkrebs gefunden. Eine vorbestehende Hashimoto-Thyreoiditis ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Non-Hodgkin-Lymphoms der Schilddrüse. Studien haben auch gezeigt, dass es eine erhöhte Häufigkeit von Autoimmun-Thyreoiditis bei Frauen mit Brustkrebs gibt.
24.9. Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und Nierenerkrankung
Endokrine Anomalien sind bei Patienten mit Nierenerkrankungen festgestellt worden. Schilddrüsenfunktionsstörungen verursachen bemerkenswerte Veränderungen der glomerulären und tubulären Funktionen sowie der Elektrolyt- und Wasserhomöostase. Aus der Sicht der klinischen Praxis ist zu erwähnen, dass sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose von bemerkenswerten Veränderungen im Wasser- und Elektrolytstoffwechsel sowie in der kardiovaskulären Funktion begleitet werden.
25. Schlussfolgerung
Die Autoimmunerkrankung der Schilddrüse ist das Ergebnis einer komplexen Wechselwirkung zwischen genetischen und Umweltfaktoren. Die Krankheit entsteht durch autoreaktive Lymphozyten, die der Toleranz entkommen. Sowohl zellvermittelte als auch humorale Reaktionen tragen zur Gewebeschädigung bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen bei. Die Diagnose der AITD basiert auf klinischen Merkmalen und unterstützenden Laboruntersuchungen. AITD wurde mit Neoplasmen und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht.
Danksagungen
Die Autoren möchten sich bei allen Mitarbeitern der Abteilung für Pathologie des Moi Teaching and Referral Hospital für ihre Unterstützung bei der Erstellung dieser Übersichtsarbeit bedanken.