Cyclooxygenase 1
1.1.1.2 COX-Isoformen und ihre Rolle
COX-1 und COX-2 sind eng miteinander verwandt (sie haben >60% Sequenzidentität) und katalysieren die gleiche Reaktion – die Bildung der Prostaglandine (PG)s PGG2 und PGH2 aus Arachidonsäure (Abb. 1.1). Arachidonsäure wird durch Phospholipase A2 aus Membranphospholipiden freigesetzt, die durch verschiedene Stimuli (entzündliche, physikalische, chemische und mitogene) aktiviert wird. PGG2 und PGH2 sind zyklische Endoperoxide, instabile Zwischenprodukte, die von (relativ) gewebespezifischen Enzymen in PGs (PGE2, PGF2α, PGD2 und PGI2) und in Thromboxan A2 (TxA2) umgewandelt werden, die zusammen als Prostanoide bezeichnet werden (FitzGerald und Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). Die Gewebespezifität wird am Beispiel von TxA2, dem dominanten COX-1-Produkt in Thrombozyten, und PGE2, dem dominanten COX-2-Produkt in Makrophagen, deutlich (Smyth et al., 2011).
Abbildung 1.1. Biosynthese und wichtigste biologische Aktivitäten von Prostanoidmediatoren und der Wirkort von NSAIDs (Brune und Patrignani, 2015; FitzGerald und Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abkürzungen: COX, Cyclooxygenase; GI, gastrointestinal; tNSAIDs traditionelle nichtsteroidale Antirheumatika; PG, Prostaglandin; TxA2, Thromboxan A2.
Die Expression von COX-1 und COX-2 und ihre Rolle im Körper sind meist unterschiedlich (Grosser et al, 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
COX-1 ist ein überwiegend konstitutives Enzym, das in den meisten Geweben exprimiert wird, einschließlich der Magen-Darm-Schleimhaut, Blutplättchen, Endothel, Nieren und Gebärmutter (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Es hat eine „hauswirtschaftliche“ Funktion, da es hauptsächlich an der Gewebehomöostase beteiligt ist. In der Magenschleimhaut ist COX-1 für die Synthese von PGE2 und PGI2 verantwortlich, die zytoprotektive Wirkungen auf verschiedene Aspekte der Magenfunktion ausüben, wie z. B. die Erhöhung der Bikarbonat- und Schleimsekretion, die Verringerung der Magensäure- und Pepsinsekretion und die Aufrechterhaltung eines angemessenen Blutflusses zur Schleimhaut. Sie fördern auch die Sekretion von Schutzschleim im Zwölffingerdarm (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). Die Hemmung der PG-Produktion im Magen-Darm-Trakt gilt als Ursache für die häufigsten und potenziell gefährlichsten Nebenwirkungen von tNSAIDs – Magen-/Zwölffingerdarmgeschwüre und Blutungen (Cryer, 2001) (Abschnitt 1.1.4.1).
In Thrombozyten ist COX-1 essenziell für die Synthese von TxA2, das die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion stimuliert und somit eine hämostatische/thrombogene Wirkung ausübt. Die pharmakologische Hemmung der TxA2-Synthese führt zu einer Hemmung der Thrombozytenaggregation. Dies ist der Mechanismus, der für die schützende Wirkung von Aspirin gegen arterielle Thrombose verantwortlich ist, bei der die Thrombozytenaggregation ein dominanter Prozess ist. Im Endothel führt die COX-1-Aktivierung zur Produktion von Prostacyclin (PGI2), das die Thrombozytenaggregation hemmt und gefäßerweiternd wirkt. Beide Effekte tragen zu seiner antithrombogenen Wirkung bei (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). In der Niere beeinflussen PGE2 und PGI2 mehrere Funktionen, darunter den gesamten renalen Blutfluss, die Verteilung des renalen Blutflusses, die Na+- und Wasserrückresorption sowie die Reninfreisetzung. Es ist inzwischen bekannt, dass sowohl COX-1 als auch COX-2 an der Regulierung der Nierenfunktionen beteiligt sind (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). Die Hemmung von COX in den Nieren ist mit einem erhöhten Risiko für periphere Ödeme und Natriumretention verbunden. In der Gebärmutter produziert COX-1 PGF2α, PGE2 und PGI2, die bei der Menstruation und der Einleitung der Geburt eine Rolle spielen, aber auch der Beitrag von COX-2 wird in Betracht gezogen (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
COX-2 ist ein überwiegend induzierbares Enzym, das hauptsächlich für die Produktion von Prostanoiden bei Entzündungen verantwortlich gemacht wird (FitzGerald und Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Obwohl COX-2 eine Hauptrolle spielt, trägt auch COX-1 in der Anfangsphase der Entzündung dazu bei (Grosser et al., 2011; McAdam et al., 2000).
Einer der wichtigsten Stimuli für die COX-2-Induktion sind Zytokine (wie Interleukin-1, IL-1 und Tumornekrosefaktor-α, TNF-α) (Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009, 2011). Entzündungen, die eine normale Reaktion auf jede Gewebeschädigung sind, können übertrieben oder ohne eindeutigen Nutzen aufrechterhalten werden und somit zu einer Ursache für die üblichen lästigen Symptome vieler Krankheiten – Schmerzen und Ödeme – werden. PGE2 und PGI2 sind die primären PGs, die die Entzündung vermitteln. Sie erhöhen den lokalen Blutfluss und die Durchlässigkeit der Gefäße, was zu Ödemen führt, und senken die Reizschwelle der Nozizeptoren, was zu deren Sensibilisierung führt (ein Phänomen, das als periphere Sensibilisierung bezeichnet wird), die sich in einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften Reizen (Hyperalgesie) äußert (Pulichino et al., 2006). Somit ist die Hemmung der PG-Synthese durch NSAIDs für ihre entzündungshemmende (antiödematöse) und schmerzlindernde Wirkung verantwortlich. Es ist anzumerken, dass es auch eine zentrale Komponente der analgetischen Wirkung von NSAIDs gibt, die mit der Hemmung von PGs (vor allem PGE2, das von COX-1 und COX-2 produziert wird) zusammenhängt, die die Übertragung von Schmerzimpulsen im Rückenmark erleichtern (zentrale Sensibilisierung) (Grosser et al., 2011; Vanegas und Schaible, 2001).
COX-2 ist auch an der Entstehung von Fieber beteiligt. Unter Bedingungen wie Infektionen oder Malignität wirken Zytokine (z.B. IL-1, IL-6) und Interferone als endogene Pyrogene, die COX-2 im präoptischen Hypothalamusbereich induzieren (Engblom et al., 2003). Freigesetztes PGE2 wirkt auf den Hypothalamus und setzt das thermoregulatorische Zentrum auf einen höheren Punkt, was zu einer Erhöhung der Körpertemperatur führt. NSAIDs hemmen diese Reaktion, indem sie die PGE2-Synthese reduzieren (Grosser et al., 2011).
Gesamt tragen COX-1 und COX-2 zur Erzeugung von Prostanoiden bei, die sowohl an homöostatischen als auch an entzündlichen Funktionen beteiligt sind, aber der relative Beitrag dieser Isoenzyme ist unterschiedlich: COX-1 ist mehr an der Homöostase und COX-2 mehr an der Entzündung beteiligt.