Dekonstruktion der Wärmeregulation bei Säugetieren

Der erste Punkt auf der Liste ist der neuronale Mechanismus zur Temperaturerfassung. Der Wahrnehmungsapparat ist weitgehend erforscht. Die Identifizierung des wärmeaktivierten TRPM2, der bei der Fieberreaktion eine Rolle spielt, ist nur der Anfang der Entdeckung. Andere wärmeempfindliche TRP-Ionenkanäle könnten über noch zu entdeckende Spleißvarianten beteiligt sein, die nicht auf bekannte pharmakologische Reagenzien reagieren (6). Pan-Null-Knockout-Tiere werden sehr wahrscheinlich eine Kompensation zeigen, da die Thermoregulation ein phylogenetisch tief verwurzelter Überlebensmechanismus ist. In Bezug auf die Wahrnehmung wird die hirninterne Wahrnehmung der Schlüssel sein, aber auch die periphere Modulation wird von Bedeutung sein, so dass der periphere Input zu den von Zhao et al. (3) beschriebenen GABAergen vLPO-Neuronen identifiziert und funktionell dekonstruiert werden muss. Die Wärmesensorik muss nicht auf ionotrope Rezeptoren angewiesen sein, um bestimmte physiologische Anforderungen zu erfüllen, im Gegensatz z. B. zur Mechanotransduktion der Haarzellen im Innenohr, die von der Geschwindigkeit der mechano-elektrischen Transduktion abhängt. Langsamere Signalsysteme werden ausreichen: zum Beispiel thermisch empfindliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren und sogar thermisch empfindliche enzymatische Signalsysteme.

Zweitens ist die Robustheit der hemmenden Natur der GABAergen Übertragung in den neuartigen Schaltkreisen. Zhao et al. (3) beschreiben einen GABAergen Signalmechanismus als neuronales thermoreaktives Element des von ihnen entdeckten Schaltkreises im präoptischen Bereich. Über GABA senden diese Neuronen Signale an DMD-Neuronen, eine wichtige Zielpopulation, die ebenfalls GABAerge ist. Die Membranhyperpolarisation in diesen Neuronen als Reaktion auf GABA bestimmt die thermoregulatorische Funktion dieser Neuronen. Ihre Membranhyperpolarisation hängt entscheidend von ihrer internen Chloridionenkonzentration ab, die durch das chloridextrudierende Transportermolekül KCC2 (Kaliumchlorid-Transporter-Mitglied 5) auf einem niedrigen Niveau gehalten wird (7, 8). KCC2 ist das einzige Chlorid-extrudierende Transportersystem in reifen ZNS-Neuronen. Eine robuste und kontinuierlich robuste Genexpression von KCC2 in den GABAergen DMD-Neuronen ist daher von größter Bedeutung für die Funktion dieses Schaltkreises. Es wäre interessant zu erfahren, wie diese Neuronen ihre KCC2-Genexpression aufrechterhalten, denn eine Fehlfunktion in diesem Schaltkreis würde die homöostatische Stresstoleranz und damit das Überleben und den Überlebensvorteil beeinträchtigen. Ein Mangel an KCC2-Expression liegt chronischen Schmerzen, Epilepsie, traumatischen Hirnverletzungen und anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen zugrunde (7, 9), und zum Nutzen all dieser Erkrankungen wird es interessant sein zu erfahren, wie thermoregulatorische GABAerge Neuronen ihre robuste KCC2-Genexpression auf einem konstanten Niveau aufrechterhalten, während Neuronen unter den oben genannten Bedingungen durch erhöhte interne Chloridwerte leichter zu „Schaltkreisunterbrechern“ werden können, die die GABAerge Übertragung unwirksam machen.

Drittes ist die Fieberreaktion. Wir sind nun in der Lage zu fragen, wie diese neuronalen Systeme Fieber regulieren und wie sie durch Fieber reguliert werden, wenn man den evolutionären Überlebensvorteil bedenkt, den Fieber als leistungsfähiger Bestandteil antiinfektiöser Abwehrmechanismen mit sich brachte.

Viertens: die homöostatische Reaktion auf andere thermische Belastungen. Als ein mit Fieber verwandter Zustand gilt die gleiche Frage wie beim dritten Thema für die Hyper- und Hypothermie, die durch endogene und Signifikante, nicht zunehmende Fortschritte bei der Aufklärung der neuronalen Schaltkreismechanismen der Thermoregulation bei Säugetieren, die kürzlich in der Arbeit von Zhao et al. dargelegt wurden, stellen einen wichtigen Meilenstein dar.äußere Bedingungen: für erstere kommen Schilddrüsenstörungen und immunvermittelte Bedingungen, für letztere medikamenteninduzierte und klimabedingte Bedingungen in Frage. Ein sehr relevanter äußerer klimabedingter Zustand ist die Hyperthermie als Folge von Überhitzung, die immer mit einer Dehydrierung einhergeht. Diese praktische Frage führt uns auf das Gebiet der multiplen Stressfaktoren, die das Gleichgewicht stören, wie gleichzeitige Dehydrierung, Natriummangel und Hyperthermie, und die entsprechende Rolle, die die neu entdeckte hypothalamische Thermosensorik und Thermoregulationsmaschinerie bei der Abwehr multipler Stressfaktoren spielt (10).

Fünftens: die medizinische Bedeutung für die Umsetzung. Hyper- und Hypothermie sind ebenfalls gefürchtete medizinische Zustände, die auf Intensivstationen eine erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen. Die Kenntnis der molekularen Sensor- und neuronalen Schaltkreismechanismen der hypothalamischen Thermosensor- und Thermoregulationsmaschinerie könnte uns mit der Zeit zu transformativen medizinischen Präventions- und Behandlungsansätzen führen, die die Morbidität und Mortalität aufgrund thermischer Dysregulation verringern.

Sechstens: Thermisches Ungleichgewicht in den Wechseljahren. Eine beträchtliche Morbidität, die zwar weniger schwerwiegend ist, aber eine größere Anzahl von Menschen betrifft, wird mit der thermischen Dysregulation bei Frauen in der (Prä-)Menopause in Verbindung gebracht (11), die wir vielleicht besser behandeln können, wenn wir mehr Fortschritte beim Verständnis der grundlegenden neuronalen Thermoregulationsmechanismen machen.

Siebter Punkt ist der Sexualdimorphismus des menschlichen Wärmeerlebens. Ein besserer Einblick in die hypothalamische Thermosensorik und Thermoregulationsmaschinerie wird uns helfen, die psychophysischen Reaktionen des Menschen auf thermische Reize besser zu verstehen, da sie sich zwischen Männern und Frauen unterscheiden (11). Dies eröffnet die Aussicht auf ein Ende der „Thermostatkriege“ im Haushalt und am Arbeitsplatz.

Achtes Thema sind Neuropeptide. Die nachgewiesene erhöhte Genexpression von Neuropeptiden durch Wärme kann auf ihre modulatorische Potenz auf Wärmesensorik, Thermoregulation, Energieverbrauch, Verhaltenseffekte und, was wichtig ist, auf die damit zusammenhängende Physiologie des Gleichgewichts und instinktiver Verhaltensweisen getestet werden. Wenn die Rezeptoren für diese Neuropeptide identifiziert sind, können weitere transformative Entdeckungen im Sinne eines rational geleiteten Erfolgsrezepts gemacht werden.

Neuntens: die Entwicklung der molekularen und neuronalen Schaltkreise. Diese Studien legen eine rationale Grundlage für die Identifizierung und Dekonstruktion dessen, was homöotherme von nicht-homöothermen Tieren auf molekularer, neurosensorischer und neuronaler Ebene unterscheidet.

Zehntens: Winterschlaf. Diese Studien legen eine rationale Grundlage, um die Mechanismen und Auswirkungen des Winterschlafs auf diese neuronalen Systeme zu untersuchen, und wie diese kürzlich identifizierte neuronale Organisation an der Regulation des Winterschlafs beteiligt sein kann.

Ein paar Anmerkungen zur Methodik werden hier als Nachsatz gegeben, weil dieser jüngste, nicht-inkrementelle Sprung in unserem Verständnis auf der einfallsreichen Nutzung einer leistungsstarken neuen Methodik beruht, die fachmännisch an ein Forschungsgebiet angepasst wurde, das ziemlich statisch geworden war.

Zhao et al. (3) verwendeten die Ca++-Dynamik als Surrogat, um die neurale Aktivität zu messen, die mit dem genetisch kodierten Ca++-Indikatorprotein GCaMP6 nachgewiesen wurde. Inzwischen gibt es weitere leistungsfähige genetisch kodierte Indikatorproteine, die zur Überwachung verschiedener Aspekte der neuronalen Aktivierung in intakten Tieren verwendet werden können. Spannungsaktivierte fluoreszierende Proteine ermöglichen den Nachweis schneller Änderungen der Membranspannung als direkten Indikator für die Aktivierung oder Inaktivierung von Neuronen (12, 13). Darüber hinaus können aktivitätsabhängige intrazelluläre Signalkaskaden wie CaMKII und MAP-Kinase, ERK, abgebildet werden (14, 15). Während in der Arbeit von Zhao et al. (3) GABAerge und glumaterge Neuronen mittels Opto- oder Chemogenetik aktiviert oder inaktiviert wurden, stellen sich die faszinierenden Ergebnisse die Frage: Welche Folgen hätte es, wenn diese Neuronen entweder mit einem schnell wirkenden neuronalen Toxin oder einem langsam wirkenden, Neurodegeneration induzierenden Protein auf der Basis von Fehlfaltung gelöscht würden? Eine interessante Methode zur Aktivierung der De- oder Hyperpolarisierung der betroffenen Neuronen und generell aller Neuronen, die im Verdacht stehen, die thermische Wahrnehmung oder Wärmeregulierung zu beeinflussen, könnte die Technologie der magnetischen Aktuatoren (16, 17) sein, die eine sofortige Änderung der neuronalen Aktivierung in Abhängigkeit von der bloßen Anwesenheit eines Magnetfeldes ermöglicht und diesen Ansatz völlig nichtinvasiv macht.