Der Mechanismus der retinalen Photokoagulation – Wie funktioniert der Laser?
Es sollte nicht überraschen, dass Sauerstoff eine wichtige Rolle bei der Behandlung einer ischämischen Erkrankung spielt. Diabetische Retinopathie und retinale Venenverschlüsse sind ischämische Erkrankungen, die durch kapillare Nonperfusion und einen Mangel an Blutfluss und Sauerstoff gekennzeichnet sind. Die ischämische Hypoxie stimuliert die Produktion von Zytokinen wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), was zu Neovaskularisation und Ödembildung führt. Die herkömmliche Laser-Photokoagulation der Netzhaut zerstört lediglich einen Teil der Photorezeptoren, verringert den Sauerstoffverbrauch der Netzhaut und stellt das Gleichgewicht zwischen Sauerstoffangebot und -nachfrage wieder her.
Pan-retinale Photokoagulation und proliferative diabetische Retinopathie
Traditionell wird die proliferative diabetische Retinopathie mit einer pan-retinalen Photokoagulation mit einem Laser für sichtbares Licht behandelt. In der klinischen Praxis werden leichte bis mittlere Laserverbrennungen durchgeführt, die einen hellgrauen Fleck auf der Netzhaut erzeugen. Eine solche leichte bis mittelschwere Laseranwendung koaguliert das retinale Pigmentepithel und die angrenzenden Photorezeptoren, lässt aber die innere Netzhaut intakt (siehe Abbildung 1).1 Die Photorezeptoren verbrauchen mehr Sauerstoff als die meisten Zellen im Körper, und ihre Zerstörung ist ein wirksames Mittel, um den Sauerstoffverbrauch der Netzhaut zu verringern. Ein typisches panretinales Photokoagulationsmuster mit etwa 1.200-1.500 Verbrennungen von 0,5 mm Durchmesser kann die Anzahl der Photorezeptoren und den Sauerstoffverbrauch der äußeren Netzhaut um etwa 20 % reduzieren.
Es ist zu bedenken, dass die diabetische Retinopathie vorwiegend die innere Netzhaut betrifft. Das bedeutet, dass wir erklären müssen, wie die Gerinnung von Zellen und die Zerstörung des Sauerstoffverbrauchs in der äußeren Netzhaut die innere Netzhaut beeinflusst. Die Erklärung dafür liegt in der doppelten Durchblutung und Sauerstoffversorgung der Netzhaut. Der größte Teil des der Netzhaut zugeführten Sauerstoffs kommt aus der Choriocapillaris und diffundiert in die äußere Netzhaut, wo er von den Photorezeptoren verbraucht wird.
In der Regel gibt es entweder ein Sauerstoffspannungsminimum in der Mitte der Netzhaut2 oder eine Sauerstoffwasserscheide zwischen der inneren und der äußeren Netzhaut. Normalerweise erreicht der Sauerstoff aus der Aderhaut beim Menschen nicht die innere Netzhaut; dies ist jedoch nicht mehr der Fall, wenn die Photorezeptoren zerstört wurden und der Sauerstoffverbrauch der äußeren Netzhaut drastisch gesunken ist. Der Sauerstofffluss aus der Aderhaut kann nun die äußere Netzhaut durchdringen, ohne verbraucht zu werden, und die innere Netzhaut erreichen, wo er die Sauerstoffspannung3-7 erhöht und die Hypoxie8 verbessert (siehe Abbildung 2).
Dies wurde erstmals von Stefánsson et al. 19815 gezeigt und kürzlich von Budzynski et al.9 Diese zusätzliche Sauerstoffzufuhr zur inneren Netzhaut kompensiert die verringerte Zufuhr durch den Netzhautkreislauf. Die Hypoxie wird korrigiert und die Produktion von Hypoxie-induzierten Zytokinen wie VEGF normalisiert (siehe Abbildung 3).10,11
Hypoxie ist das natürliche Stimulans für VEGF, und die Neovaskularisierung und Korrektur dieser Hypoxie durch eine Laserbehandlung ist eine perfekte Möglichkeit, diesen Prozess zu stoppen.
Starling’s Law and Macular Oedema
Die Entwicklung des Makulaödems folgt den Prinzipien des Starling’s Law,12 wie generell das vasogene Ödem. Einerseits wird die erhöhte Permeabilität der Netzhautgefäße durch den Hypoxie-induzierten VEGF hervorgerufen, der zum Austritt osmotisch aktiver Moleküle in das Gewebe führt, gefolgt von Wasser, d.h. Ödembildung. Zum anderen erhöht der hydrostatische Druck in den Kapillaren und Venolen den Wasserfluss aus den Gefäßen in das Gewebe.
Die Laserbehandlung und die erhöhte Oxygenierung beeinflussen das Makulaödem durch diese beiden unterschiedlichen Mechanismen.13 Erstens verringert eine reduzierte Hypoxie die Produktion von VEGF und verringert die Gefäßdurchlässigkeit. Zweitens wird durch die autoregulatorische Verengung der Arteriolen der hydrostatische Druck in den Kapillaren und Venolen gesenkt, wodurch der Flüssigkeitsfluss von den Gefäßen zum Gewebe verringert und die Ödembildung reduziert wird. Per Definition ist ein Ödem eine anormale Ansammlung von Wasser in einem Gewebe, und die Entwicklung und Rückbildung eines Ödems beruht auf der Bewegung von Wasser zwischen Gefäß- und Gewebekompartimenten.14
Das Starlingsche Gesetz beschreibt den stationären Wasseraustausch zwischen dem Gefäßkompartiment und dem extrazellulären Gewebekompartiment.15 Der hydrostatische Druck im Gefäß treibt Wasser in das Gewebe, und dem stehen onkotische (osmotische) Druckunterschiede zwischen Blut und Gewebe entgegen. Das Starlingsche Gesetz besagt, dass für ein Gleichgewicht im Flüssigkeitsaustausch zwischen Gefäßen und Gewebe der hydrostatische und der onkotische Druckgradient gleich und entgegengesetzt sein müssen:
ΔP – ΔQ = 0
ΔP stellt den hydrostatischen Druckgradienten und ΔQ den osmotischen Druckgradienten zwischen Gefäß- und Gewebekompartiment dar.
ΔP = πGefäß – πGewebe
πGefäß ist der hydrostatische Druck in der Mikrozirkulation und πGewebe ist der hydrostatische Druck im Gewebe, der im Auge dem
intraokularen Druck entspricht.
ΔQ = θGefäß – θGewebe
θGefäß ist der osmotische Druck in der Mikrozirkulation und θGewebe ist der osmotische Druck im Gewebe.
Im Normalzustand sind diese Kräfte im Gleichgewicht und es findet keine Nettobewegung von Wasser zwischen Gewebe und Gefäßkompartimenten statt. Wenn der osmotische Druck, θtissue, im Gewebe durch ein Leck von Plasmaproteinen aus den Kapillaren in das Gewebekompartiment erhöht wird, nimmt ΔQ ab und es kommt zu einem Ödem. Diese Leckage und das osmotische Gleichgewicht werden durch VEGF gesteuert, das durch den Sauerstoffgehalt beeinflusst wird. Eine Laserbehandlung, die die Hypoxie reduziert, verringert VEGF, die Leckage und den osmotischen Druck im Gewebe und erhöht dadurch ΔQ und verringert die Bildung von Ödemen.
Wenn der hydrostatische Druck πGefäß in den Kapillaren und Venolen erhöht wird, treibt dies Wasser in das Gewebe und führt zu einem Ödem, wohingegen ein verringerter hydrostatischer Blutdruck πGefäß das Ödem verringern würde, vorausgesetzt, die onkotischen Drücke sind konstant. Die retinalen Arteriolen dienen als Widerstandsgefäße und kontrollieren den hydrostatischen Druck stromabwärts. Der Durchmesser der retinalen Arteriolen wird durch den Sauerstoffgehalt gesteuert. Bei Hypoxie haben geweitete Arteriolen einen geringeren Widerstand, so dass der Blutfluss und der hydrostatische Druck πGefäß stromabwärts in den Kapillaren und Venolen zunehmen, wo ein hoher hydrostatischer Druck diese dünnwandigen Gefäße nach dem LaPlace-Gesetz erweitert. Der Durchmesser der Arteriolen und Venolen in der Netzhaut ist ein Indikator für den hydrostatischen Blutdruck in der retinalen Mikrozirkulation. Vor der Entwicklung eines diabetischen Makulaödems erweitern sich die retinalen Arteriolen und Venolen allmählich.16,17 Nach einer Makula-Laserbehandlung verengen sich die Arteriolen und Venolen18 , während sich das Netzhautödem zurückbildet. Das gleiche Muster ist beim Verschluss der retinalen Venenäste zu beobachten.19
Studien am Menschen
Studien zur retinalen Oxygenierung sind traditionell mit invasiver Technik verbunden, und daher wurden die meisten Studien an Versuchstieren durchgeführt. Zwei Gruppen haben jedoch invasive Sauerstoffspannungsmessungen verwendet, um die Sauerstoffwirkung der Laserbehandlung bei Diabetikern zu untersuchen, die sich einer Vitrektomie unterzogen. Stefánsson et al.6 fanden bei Diabetikern eine signifikant höhere Sauerstoffspannung in den mit dem Laser behandelten Bereichen als in den unbehandelten (siehe Abbildung 4), Maeda et al.20 hingegen nicht.
Kürzlich haben wir ein nicht-invasives spektrophotometrisches Netzhaut-Oximeter entwickelt,21 das klinisch bei menschlichen Patienten eingesetzt werden kann (siehe Abbildung 5). Mit diesem Gerät konnten wir einen signifikanten Anstieg der Sauerstoffsättigung in den Blutgefäßen der Netzhaut nach einer Laserbehandlung bei retinalen Venenverschlüssen und diabetischer Retinopathie feststellen.22-25
Es gibt auch viele indirekte Beweise für die verbesserte Sauerstoffversorgung nach einer retinalen Photokoagulation beim Menschen.26 Es ist bekannt, dass der retinale Blutfluss und die Gefäßdurchmesser in umgekehrtem Verhältnis zur Sauerstoffspannung stehen. Ein hoher Sauerstoffgehalt führt zu einer Vasokonstriktion und einem geringeren Blutfluss.27 Feke et al.28 zeigten, dass der retinale Blutfluss nach einer panretinalen Photokoagulation bei menschlichen Diabetikern reduziert ist, und dies wurde von Grunwald et al.29 bestätigt.30 Fujio et al.30 zeigten auf elegante Weise, dass der retinale Blutfluss in der mit dem Laser behandelten Hälfte des Fundus im Vergleich zur unbehandelten Hälfte reduziert war. Wilson et al.31 verwendeten die Original-Fundusfotos der Diabetic Retinopathy Study (DRS), um den Durchmesser der retinalen Arteriolen und Venolen vor und nach der panretinalen Photokoagulation zu messen. Diese Gefäße verengten sich signifikant, um 10-15 %, und es gab auch eine signifikante Korrelation zwischen der Vasokonstriktion und der Rückbildung neuer Gefäße in der Netzhaut. Eine retinale Vasokonstriktion tritt auch
nach einer retinalen Photokoagulation bei diabetischem Makulaödem18 und bei einem Venenastverschluss auf.19 Kristinsson et al.17 wiesen nach, dass sich die retinalen Gefäße während der Entwicklung eines diabetischen Makulaödems32 erweitern und nach erfolgreicher Laserbehandlung verengen (siehe Abbildung 6). Nguyen et al.13 untersuchten den Einfluss von Sauerstoff auf das diabetische Makulaödem auf direktem Weg. Zusätzlicher Sauerstoff in der Atemluft reduzierte das diabetische Makulaödem über einen Zeitraum von drei Monaten, und das Ödem kehrte zurück, wenn die Patienten wieder normale Luft atmeten.
Schlussfolgerung
Die Rolle von Sauerstoff bei ischämischen Erkrankungen und deren Behandlung ist in allen Bereichen der Medizin anerkannt. Die Rolle von Sauerstoff im therapeutischen Mechanismus der retinalen Photokoagulation ist seit 27 Jahren bekannt und wurde in experimentellen und klinischen Studien immer wieder bestätigt. Der Mechanismus der retinalen Photokoagulation beinhaltet die Oxygenierung des Gewebes12 und verbessert die durch Kapillarausfall oder Ischämie verursachte Hypoxie. Sie kehrt die Folgen der Hypoxie um, d.h. VEGF-Bildung und Vasodilatation, Gefäßneubildung und Ödeme.