Die Bedeutung heterozyklischer Verbindungen für die Entwicklung von Krebsmedikamenten
Heterozyklen sind strukturelle Schlüsselbestandteile vieler der heute auf dem Markt befindlichen Krebsmedikamente. Von den neuen molekularen Krebsmedikamenten, die zwischen 2010 und 2015 von der FDA zugelassen wurden, enthielten fast zwei Drittel heterozyklische Ringe in ihrer Struktur.
Die weite Verbreitung von Heterozyklen bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten lässt sich zum Teil darauf zurückführen, dass sie in der Natur sehr häufig vorkommen und eine große Anzahl von zellulären Prozessen und Mechanismen die Fähigkeit entwickelt haben, mit ihnen zu interagieren. Ihre Vielseitigkeit bedeutet, dass es in der Krebspathologie eine Vielzahl von Stoffwechselwegen und zellulären Prozessen gibt, die für Medikamente auf Heterozyklenbasis anfällig sind.
In diesem Artikel betrachten wir einige der wichtigsten heterozyklischen Verbindungen, die derzeit in der Krebstherapie eingesetzt werden, sowohl auf dem Markt als auch in der Entwicklung, diskutieren die Eigenschaften, die sie als Krebsmedikamente wertvoll machen, und betrachten die Vorteile der Einbeziehung von Heterozyklen in Hochdurchsatz-Screening-Bibliotheken.
Heterozyklen sind als zyklische Verbindungen definiert, die Ringatome aus Kohlenstoff und mindestens einem anderen Element (wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel) enthalten. Sie sind in der Biologie weit verbreitet und kommen in einer Vielzahl von Strukturen vor, von Enzym-Cofaktoren bis hin zu Aminosäuren und Proteinen. Sie spielen eine wichtige Rolle im Stoffwechsel aller Lebewesen und werden in fast jeder Phase der vielen biochemischen Prozesse verwendet, die zur Erhaltung des Lebens notwendig sind.
Ihre Verbreitung ist zum Teil auf das breite Spektrum an Wechselwirkungen zurückzuführen, an denen diese Strukturen beteiligt sind. Dies wird durch die physikalisch-chemischen Eigenschaften ihrer Heteroatome ermöglicht, die sich je nach pH-Wert ihrer Umgebung entweder als Säuren oder Basen verhalten können (1).
Die Fähigkeit von Heterozyklen, eine Vielzahl von intermolekularen Wechselwirkungen einzugehen, einschließlich Wasserstoffbrückenbindungen, Pistacking-Wechselwirkungen, Metallkoordinationsbindungen sowie van-der-Waals- und hydrophobe Kräfte, ermöglicht es ihnen, sich auf vielfältige Weise mit Enzymen zu verbinden. Darüber hinaus bedeutet ihr breites Spektrum an Ringgrößen und strukturellen Permutationen, dass Heterocyclen in einem breiten Spektrum an Formen und Größen vorkommen, so dass sie zu dem ebenso vielfältigen strukturellen Spektrum an Enzymbindungstaschen passen.
Mit ihrer funktionellen Vielseitigkeit, ihrem extrem häufigen Vorkommen in der Natur und ihrer Beteiligung an einer großen Anzahl von biologischen Stoffwechselwegen werden die verstärkten Investitionen in die Entwicklung von Krebsmedikamenten auf der Grundlage von Heterozyklen auch weiterhin ihren Platz im Wettlauf um die Bekämpfung einer der verheerendsten Krankheiten der Welt rechtfertigen?
Die Rolle von Heterozyklen bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten
Gerade weil Heterozyklen in der Natur so weit verbreitet sind, sind sie für die Entwicklung von Krebsmedikamenten so wichtig geworden. Da es sich um eine extrem große Gruppe von Molekülen handelt, die eine noch nie dagewesene Vielfalt an Wechselwirkungen aufweisen, ist es nicht verwunderlich, dass heterozyklische Verbindungen immer wieder die Grundlage für Arzneimitteltherapien bilden.
Da viele Enzymbindungstaschen dazu neigen, mit heterozyklischen Einheiten zu interagieren, sind Heterozyklen eine gute Wahl, wenn es darum geht, Moleküle zu entwerfen, die mit Targets interagieren und die biologischen Wege stören, die mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung stehen. Wege, die mit dem Zellwachstum und der Zellentwicklung zusammenhängen, sind häufig Ziel solcher Krebstherapien. Da heterozyklische Ringe außerdem relativ leicht mit zusätzlichen Substituenten modifiziert werden können, decken sie einen breiten chemischen Raum ab, was sie als hervorragende Ausgangspunkte für die Entwicklung von Krebsmedikamenten qualifiziert.
Aufgrund dieser Faktoren spielen heterozyklische Strukturen seit langem eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten und sind in den derzeit auf dem Markt erhältlichen Krebsmedikamenten besonders häufig vertreten. Tatsächlich enthielten 65 % der Krebsmedikamente, die zwischen 2010 und 2015 von der FDA zugelassen wurden, einen Heterozyklus, und Heterozyklen bilden die Grundlage vieler Krebsmedikamente, die sich derzeit in der Entwicklung befinden.
Stickstoffhaltige Heterozyklen
Stickstoffhaltige Heterozyklen sind bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten von besonderer Bedeutung, da sie in fast drei Vierteln der heterozyklischen Krebsmedikamente enthalten sind, die zwischen 2010 und 2015 von der FDA zugelassen wurden. Von allen stickstoffhaltigen Heterozyklen gehören Indole zu den wertvollsten, da die Forschung gezeigt hat, dass sie in der Lage sind, den Zelltod in einer Reihe von Krebszelllinien auszulösen (2).
In den letzten Jahrzehnten hat sich gezeigt, dass Indol und seine Derivate eine Reihe von biologischen Wegen modulieren, die mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung stehen. Dazu gehören die Verhinderung der Zellsignalisierung, der normalen Zellzyklusprogression, der Tumorvaskularisierung und der DNA-Reparatur sowie die Fähigkeit, zellulären oxidativen Stress und Zelltod auszulösen. Zwei der wichtigsten frühen Krebsmittel auf Indolbasis sind Vincristin und Vinblastin, die seit Anfang/Mitte der 1960er Jahre für ihre Hemmung der Tubulinpolymerisation bekannt sind und beide auch heute noch klinische Bedeutung haben.
Vincristin (Abbildung 1) wird als Kombinationspräparat zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie sowie des Hodgkin- und des Non-Hodgkin-Lymphoms eingesetzt, während Vinblastin in der Regel zur Behandlung des fortgeschrittenen Morbus Hodgkin und gegen Hodenkrebs verwendet wird. Der Wirkmechanismus von Vinblastin besteht in der Hemmung der Tubulinpolymerisation, die zu einem Stillstand des Zellzyklus führt, wodurch die Teilung der Krebszellen gestoppt wird (3).
Indolocarbazole sind eng mit den Indolen verwandte Derivate, die, ähnlich wie die Heterocyclen selbst, ein breites Spektrum an Aktivitäten aufweisen und daher in den letzten Jahren wegen ihres Potenzials zur Krebsbekämpfung stark in den Mittelpunkt gerückt sind. Von besonderer Bedeutung ist die Eignung vieler Indolocarbazole als Proteinkinaseinhibitoren, wobei konstitutiv aktive Proteinkinasen häufig Schlüsselfaktoren bei der malignen Transformation von Zellen während der Krebsentstehung sind.
Ein solches Indolocarbazol, der Krebswirkstoff Midostaurin (ein Indolocarbazol-basierter Multitarget-Proteinkinaseinhibitor), wurde erst im April 2017 von der FDA für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie zugelassen, was zeigt, wie relevant stickstoffbasierte Heterocyclen für die Entwicklung von Krebsmedikamenten auch heute noch sind.
Sauerstoffhaltige Heterozyklen
Sauerstoffhaltige Heterozyklen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle in vielen Krebsmedikamenten. Paclitaxel, eines der ersten entdeckten Medikamente, ist ein Schlüsselmedikament in der Krebstherapie. Sein Wirkprinzip beruht auf der Depolymerisation von Mikrotubuli-Polymeren, was zu einer Hemmung der Mitose in Krebszellen führt. Ähnlich der Wirkungsweise von Vinblastin führt dies zu einer Verlangsamung der Teilung von Krebszellen, wodurch der Krebs letztlich zum Stillstand kommt.
Trotz seiner Vorteile gibt es jedoch eine Reihe von systemischen Nebenwirkungen, die mit dem Medikament in Verbindung gebracht wurden, darunter Überempfindlichkeit, hämatologische Probleme und Neurotoxizität. Daher wurden große Anstrengungen unternommen, um alternative Therapien zu finden, die weniger Nebenwirkungen haben, aber dennoch das starke therapeutische Potenzial von Paclitaxel aufweisen.
Zu den neueren sauerstoffhaltigen heterozyklischen Krebsmedikamenten gehören die Mikrotubuli-Inhibitoren Cabazitaxel und Eribulin, die zur Behandlung von Prostatakrebs bzw. metastasierendem Brustkrebs eingesetzt werden. Cabazitaxel (Abbildung 2) ist ein Tubulin-Stabilisator, der jedoch aufgrund seiner Resistenz gegen den zellulären Efflux durch die p-Glykoprotein-Effluxpumpe, die von einer Reihe resistenter Krebszellen exprimiert wird, für die Behandlung von multiresistenten Tumoren von besonderem Interesse sein dürfte (4,5).
Cabazitaxel ist auch in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Der Wirkmechanismus von Eribulin hingegen ist etwas einzigartig: Es bindet nur an die wachsenden Enden der Mikrotubuli während der Zellteilung (während andere Medikamente sowohl die wachsenden als auch die sich verkürzenden Enden binden), was zu einer verlängerten mitotischen Blockade und schließlich zum Zelltod durch Apoptose führt (6). Wie bereits erwähnt, wird Eribulin zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt und ist nicht nur wirksam, sondern weist im Vergleich zu alternativen zytotoxischen Wirkstoffen auch eine geringe Toxizität auf, was es für die Patientinnen ideal macht (7).
Darüber hinaus hat die jüngste Forschung dazu geführt, dass bestehende heterozyklische Wirkstoffe auf Sauerstoffbasis, die ursprünglich für andere Krankheitsbereiche entwickelt wurden, für die Verwendung als Krebsmedikamente umgewidmet werden. Ein bemerkenswertes Beispiel ist Auranofin, eine goldhaltige heterozyklische Verbindung, die in der Vergangenheit zur Behandlung von rheumatischer Arthritis eingesetzt wurde.
Zahlreiche Studien werden derzeit durchgeführt, um Auranofin als Therapeutikum für die Behandlung vieler Krebsarten zu bewerten, darunter Leukämie, Lymphome und Eierstockkrebs (wo es vor kurzem von der FDA für klinische Versuche der Phase II zugelassen wurde). Das Repurposing von Arzneimitteln auf diese Weise ist ein weitaus kostengünstigerer Ansatz für die Arzneimittelentdeckung, da die Identifizierung neuer Kandidaten und andere Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten mit erheblichen Kosten verbunden sind (8).
Heterocyclen auf Schwefelbasis
Schwefel ist ein Schlüsselbestandteil in mehreren Vitamin-Cofaktoren, Zuckern und Nukleinsäuren und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Translation durch die Sulfurierung der Transfer-RNA. Angesichts der Bedeutung von Schwefel in biologischen Systemen haben schwefelhaltige Heterozyklen bei der Entwicklung von Krebsmedikamenten viel Aufmerksamkeit erhalten, ähnlich wie ihre sauerstoff- und stickstoffbasierten Gegenstücke.
In einer kürzlich durchgeführten Screening-Studie wurden beispielsweise Thiophen-Derivate auf ihre antiproliferative Aktivität gegen menschliche Brust-Adenokarzinom-Zellen untersucht, wobei eine Reihe von Verbindungen vielversprechende hemmende Wirkungen zeigten. Die Forscher berichteten, dass ihre Ergebnisse eine Grundlage für die Entwicklung künftiger Tyrosinkinase-Inhibitoren mit weniger Nebenwirkungen bilden könnten (9).
Außerdem haben sich Thiadiazol- und Thiazol-Strukturen in den letzten Jahren als wichtig für die Krebsforschung erwiesen; bei einer Reihe von Stickstoff-Senf-Heterozyklen auf Thiazol-Basis wurde kürzlich eine starke Hemmwirkung auf eine Reihe menschlicher Krebszelllinien nachgewiesen. Dabrafenib ist ein thiazolhaltiges Krebsmedikament, das 2013 von der FDA zur Behandlung von Patienten mit Krebserkrankungen, die mit der mutierten Version des BRAF-Gens einhergehen, zugelassen wurde.
Eine solche Patientengruppe waren Patienten mit metastasierendem Melanom, bei denen bei fast der Hälfte der Betroffenen die mutierte Version von BRAF nachgewiesen wurde. Erste Studien hatten gezeigt, dass die Behandlung mit Dabrafenib bei diesen Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der klinischen Ergebnisse und zu wirklich ermutigenden Überlebensraten geführt hatte (10).
Aus diesen Fortschritten wird deutlich, dass Heterozyklen vieler verschiedener Arten weiterhin die Grundlage für eine Vielzahl erfolgreicher Krebsbehandlungen bilden. Es ist daher nicht verwunderlich, dass sie weiterhin im Mittelpunkt der Arzneimittelforschung stehen, da die Arzneimittelentwickler erkannt haben, dass ihr großes Repertoire an molekularen Wechselwirkungen sie zu fantastischen Kandidaten für Krebsmedikamente macht.
Heterozyklen in den Mittelpunkt der Entdeckung von Krebsmedikamenten stellen
Trotz des breiten Spektrums an heterozyklischen Krebsmedikamenten, die derzeit auf dem Markt erhältlich sind, machen die Probleme im Zusammenhang mit der Multiresistenz, der geringen therapeutischen Wirksamkeit, den unerwünschten Nebenwirkungen und der schlechten Bioverfügbarkeit die kontinuierliche Entwicklung neuer Krebsmedikamente erforderlich. Die meisten der auf dem Markt befindlichen Medikamente beginnen ihre Entdeckungs- und Entwicklungsreise als „Hit“-Verbindungen in einem Hochdurchsatz-Screening-Test.
Nehmen wir zum Beispiel Olaparib, einen heterozyklischen PARP-1-Inhibitor, der Ende 2014 von der FDA für die Behandlung von Eierstockkrebs zugelassen wurde (Abbildung 3).
PARP-1 ist das am häufigsten vorkommende Mitglied einer Familie von Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Enzymen, die an einer Reihe wichtiger zellulärer Funktionen beteiligt sind, darunter DNA-Reparatur, Zellreplikation und -differenzierung sowie Nekrose. Mehrere Krebsarten sind im Vergleich zu normalen Zellen stärker auf PARP angewiesen, darunter auch solche mit BRCA-Mutation, die auf PARP als kritischen DNA-Reparaturmechanismus angewiesen sind. Dies macht PARP-Enzyme zu einem besonders attraktiven Angriffspunkt in der Krebsforschung.
Viele PARP-Inhibitoren ahmen die Nikotinamidstruktur des biologischen Moleküls Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) nach, das an der normalen Funktion von PARP-1 beteiligt ist, um die Bindung des Substrats an die aktive Stelle des Enzyms zu stören. Olaparib wirkt auf diese Weise, und indem es Krebszellen daran hindert, die PARP-vermittelte DNA-Reparatur durchzuführen, ist es in der Lage, sie an der Teilung zu hindern, da die Zelle fatale DNA-Schäden nicht reparieren kann.
Eine kürzlich durchgeführte klinische Phase-III-Studie mit etwa 300 Frauen mit BRCA-bedingtem metastasierendem Brustkrebs hat gezeigt, dass die Behandlung mit Olaparib die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens des Krebses im fortgeschrittenen Stadium um 42 % verringerte, wobei das Fortschreiten des Krebses selbst um etwa drei Monate verzögert wurde (11).
Die Entwicklung von Olaparib selbst begann mit einem ersten Screening der Maybridge Compound Collection, einer Bibliothek mit mehr als 53.000 hit- und lead-ähnlichen Verbindungen. In diesem Screening wurde das Nikotinamid-Imitat S 15065 als potenziell wirksam gegen PARP-1 identifiziert.
Durch systematische Struktur-Aktivitäts-Studien, die auf Kettenverlängerung und Substitution des Phenylrings basierten, wurde die Struktur von S 15065 systematisch verändert und verbessert, um die Bindungsfähigkeit zwischen der Verbindung und PARP-1 zu maximieren. Dieser Entwicklungsprozess wurde durch die Identifizierung eines starken „Treffers“ mit wünschenswerten Bindungseigenschaften erheblich vereinfacht und beschleunigt.
Schlussfolgerung
Da Heterozyklen in der Natur weit verbreitet sind und eine große strukturelle und chemische Vielfalt aufweisen, spielen sie eine immens wichtige Rolle bei der Entdeckung von Krebsmedikamenten. Dass sie in etwa zwei Drittel der von der FDA in der ersten Hälfte dieses Jahrzehnts zugelassenen Krebsmedikamente enthalten sind, unterstreicht ihre anhaltende Bedeutung in der Krebsforschung, wobei die Forschung immer wieder zeigt, welche zentrale Rolle sie im Kampf gegen den Krebs spielen.
Die Verwendung von Wirkstoffsammlungen mit einem starken Schwerpunkt auf heterozyklischen Strukturen kann nicht nur zur Identifizierung einer großen Zahl potenziell erfolgreicher Arzneimittelkandidaten führen, sondern auch den Prozess der Arzneimittelentwicklung beschleunigen und damit letztlich Zeit, Geld und Ressourcen sparen. DDW
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Dieser Artikel erschien ursprünglich in der DDW-Sommerausgabe 2017
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Simon Pearce ist Marktsegmentmanager für organische Chemikalien bei Thermo Fisher Scientific und betreut die beiden organischen Produktportfolios von Acros Organics und Alfa Aesar. Simon Pearce kam 1984 als synthetischer Chemiker zu Thermo Fisher als Teil von Maybridge und verfügt über mehr als 30 Jahre Erfahrung in der chemischen Industrie.
1 Komeilizadeth, H (2006). Does Nature Prefer Heterocycles? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoles as Anticancer Agents. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastine: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 National Cancer Institute (2017). NCI Drug Dictionary: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inhibition of the Multidrug Resistance P-Glycoprotein: Time for a Change of Strategy? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N und Gupta, S (2014). Eribulin Drug Review. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Wirksamkeit und Sicherheit der Eribulin-Monotherapie bei Patientinnen mit stark vorbehandeltem metastasiertem Brustkrebs. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C and Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M and Elshihawy, H (2014). Synthese, Antikrebsaktivität und Struktur-Aktivitäts-Beziehung einiger Krebsmittel auf Basis von Cyclopenta(b)thiophen-Gerüst. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S and Corrie, P (2015). Management von BRAF- und MEK-Inhibitor-Toxizitäten bei Patienten mit metastasiertem Melanom. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 American Society of Clinical Oncology (2017). Olaparib Slows Growth of BRCA-Related Metastatic Breast Cancer.