Dreifach-Wiederaufnahmehemmer: Was von ‚Mega-Antidepressiva‘ zu erwarten ist
Die ersten dreifachen Wiederaufnahmehemmer sind noch mindestens einige Jahre von der Zulassung entfernt, aber diese neue Antidepressivaklasse stellt eine interessante Strategie zur Behandlung von Depressionen dar. Mehrere pharmazeutische Unternehmen arbeiten an der Entwicklung dieser Wirkstoffe, von denen sich mindestens einer in der klinischen Phase III befindet.
Die Ergänzung der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmeblockade durch eine Dopamin-Wiederaufnahmekomponente könnte zu einem Antidepressivum mit schnellerem Wirkungseintritt, höherer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen führen. In diesem Artikel werden die Erkenntnisse über Dreifach-Wiederaufnahmehemmer auf den neuesten Stand gebracht und ihre potenzielle Rolle unter den Antidepressiva der ersten Wahl und bei der Behandlung von Patienten, die nicht ausreichend auf die vorhandenen Wirkstoffe angesprochen haben, aufgezeigt.
Rolle der Monoamine bei Depressionen
Das optimale Ziel bei der Behandlung von Depressionen ist die Remission, d. h. das Fehlen depressiver Anzeichen und Symptome. Patienten, die dieses Ziel nicht erreichen, erleiden mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall, und zwar schneller als Patienten, deren Symptome bis zur Remission behandelt wurden. Unvollständige Ansprechraten und ein verzögerter Wirkungseintritt schränken die Wirksamkeit der verfügbaren Antidepressiva ein (Kasten).1-6
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Antidepressiva. Schätzungsweise 60 % bis 70 % der depressiven Patienten sprechen auf Antidepressiva an, aber nur 20 % bis 40 % erreichen eine Remission; 15 % der depressiven Patienten sprechen auf kein verfügbares Antidepressivum an.1,2
Der verzögerte Wirkungseintritt der meisten Antidepressiva bedeutet, dass sich die Depression erst nach mindestens einer Woche und in der Regel nach drei Wochen oder mehr spürbar bessert.3,4 Viele Patienten bleiben während dieser „therapeutischen Verzögerung“ stark beeinträchtigt und können wahrnehmen, dass das Medikament ihnen nicht hilft, was sich in folgenden Anzeichen und Symptomen äußert:
- anhaltend traurige Stimmung
- vermindertes Interesse an angenehmen Aktivitäten (Anhedonie)
- Veränderungen des Körpergewichts oder Appetits
- Veränderungen des Schlafverhaltens
- Schwierigkeiten beim Denken oder Konzentrieren
- Gefühle der Wertlosigkeit oder Schuld
- geringe Energie, Müdigkeit oder erhöhte Unruhe
- wiederkehrende Gedanken an Tod oder Selbstmord
- schlechtes Selbstwertgefühl.
Neuere Antidepressiva wie selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer und duale Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer sind im Allgemeinen besser verträglich und einfacher anzuwenden als Trizyklika und Monoaminoxidase-Hemmer. Auch die neueren Antidepressiva können jedoch Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme und sexuelle Funktionsstörungen verursachen und sind möglicherweise nicht wirksamer als ältere Antidepressiva.5,6
Monoamin-Hypothese. Obwohl die genaue Pathophysiologie der Depression unklar ist, ist eine Störung der Monoamin-Neurotransmission seit Jahrzehnten eine zentrale Hypothese in der Depressionsforschung. Diese Hypothese stützt sich zum Teil auf Beobachtungen, dass Antidepressiva die Monoamin-Neurotransmission durch akute pharmakologische Wirkungen an der Synapse verändern.
Die akute Wirkung von Antidepressiva auf Monoamine wird durch drei Hauptmechanismen erklärt:
- Hemmung der Monoaminoxidase, des Enzyms, das Serotonin, Noradrenalin und Dopamin abbaut
- Blockade der Neurotransmitter-Wiederaufnahme durch Bindung an Transporter
- Antagonismus der präsynaptischen Neurotransmitter-Rezeptoren, was zu einer Erhöhung der Neurotransmitter-Freisetzung führt.4
Die meisten Antidepressiva wirken, indem sie die synaptische Verfügbarkeit von Serotonin (wie Fluoxetin und Paroxetin), Noradrenalin (wie Reboxetin), Noradrenalin und Serotonin (wie Duloxetin und Venlafaxin) oder Noradrenalin, Serotonin und Dopamin (wie Phenelzin) erhöhen. Obwohl umstritten, deuten einige klinische Daten darauf hin, dass Antidepressiva, die den synaptischen Spiegel sowohl von Noradrenalin als auch von Serotonin erhöhen, eine größere Wirksamkeit und höhere Remissionsraten aufweisen als Antidepressiva, die selektiv für Noradrenalin oder Serotonin wirken.7
Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) – die einzigen verfügbaren Antidepressiva, von denen bekannt ist, dass sie die synaptischen Spiegel von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin erhöhen – werden für den Einsatz bei entsprechend ausgewählten, behandlungsresistenten Patienten empfohlen.8 Eine Metaanalyse klinischer Studiendaten deutet darauf hin, dass MAOIs wie Phenelzin bei ambulanten Patienten mit atypischen Depressionsmerkmalen besonders wirksam sind.9 Dennoch ist der klinische Nutzen von MAOIs durch ihr Potenzial für schwerwiegende Wechselwirkungen zwischen Medikamenten begrenzt.
Weitere Mechanismen. Da die synaptischen Wirkungen verfügbarer Antidepressiva auf die Monoamin-Neurotransmission innerhalb von Stunden nach der Verabreichung auftreten, deutet die mehrwöchige Verzögerung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung darauf hin, dass eine Monoamin-Dysfunktion möglicherweise nicht allein für die Pathophysiologie der Depression verantwortlich ist. Neuere Untersuchungen deuten darauf hin, dass die chronische Einnahme von Antidepressiva Veränderungen in der Genexpression, der neuronalen Plastizität und den nachgeschalteten Signalwegen verursachen könnte, die der therapeutischen Wirkung zugrunde liegen.10
Allerdings bleiben Medikamente, die auf Serotonin, Noradrenalin und Dopamin abzielen, Hauptpfeiler der Pharmakotherapie von Depressionen.
Dreifach-Wiederaufnahmehemmer
Neue Antidepressiva, die nicht direkt auf Monoamine wirken, werden derzeit untersucht (Tabelle 1). Mehrere Substanzklassen – wie Neurokinin- und Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten – befinden sich Berichten zufolge in klinischen Phase-III-Studien, wobei eine Zulassung innerhalb von 5 Jahren erwartet wird.11
Tabelle 1
Mechanismen ausgewählter Antidepressiva in der Entwicklung
| Wirkstoffklasse/Zielsubstanz | Vorgeschlagener Wirkmechanismus |
|---|---|
| Dreifach-Wiederaufnahmehemmer | Blockieren Serotonin, Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme |
| CRF1-Antagonisten | Blockieren Rezeptoren für Corticotropin-Releasing-Faktor; regulieren die HPA-Achse |
| NK-Rezeptor-Antagonisten | Blockieren den Substanz-P-Rezeptor; bieten antidepressive/anxiolytische Eigenschaften |
| Glutamat wirkende Medikamente | Blockieren oder modulieren den NMDA-Rezeptor |
| Anti-Glukokortikoid-Wirkstoffe | Blockieren Glukokortikoid-Rezeptoren; modulieren die Rückkopplung der HPA-Achse |
| cAMP-Signaltransduktion | erhöhen den cAMP-Spiegel; können die Neuroplastizität beeinflussen |
| cAMP: Zyklisches Adenosinmonophosphat | |
| CRF: Corticotropin-Releasing-Faktor | |
| HPA: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) | |
| NK: Neurokinin | |
| NMDA: N-Methyl-D-Aspartat | |
Allerdings konzentrieren sich viele Strategien nach wie vor auf die direkte Beeinflussung monoaminerger Schaltkreise, da dieser Wirkmechanismus überzeugend und verständlich ist. Dazu gehören Wirkstoffe, die voraussichtlich bis 2010 auf den Markt kommen werden