Echter Hermaphroditismus
Ovotestinale Störungen der Geschlechtsentwicklung: 46,XX/46,XY-Chimärismus und Varianten
Die Diagnose einer ovotestinösen DSD (echter Hermaphroditismus) erfordert das Vorhandensein von Eierstockgewebe (mit Follikeln) und Hodengewebe in der gleichen oder der gegenüberliegenden Gonade (Abb. 23-17; siehe Tabelle 23-4). Gonadenstroma, das in Quirlen angeordnet ist, die denen des Eierstocks ähneln, aber keine Eizellen enthalten, ist ein häufiger Befund bei dysgenetischen oder Streifhoden und wird nicht als ausreichender Beweis angesehen, um die rudimentäre Gonade als Eierstock zu bezeichnen.
Die ovotestinale DSD ist eine seltene Erkrankung, über die weltweit bei etwa 500 Personen berichtet wurde und die unserer Erfahrung nach bei etwa 1 % der Kinder auftritt, die wegen atypischer Genitalien überwiesen werden. Obwohl ein 46,XX/46,XY-Chimärismus (manchmal verursacht durch eine doppelte Befruchtung oder eine Eizellfusion; siehe „Chromosomales Geschlecht“) bei einem Teil dieser Patienten, insbesondere in Nordamerika und Europa, auftritt, haben die meisten Betroffenen keinen 46,XX/46,XY-Chimärismus (Tabelle 23-5).218 Vielmehr haben die meisten Patienten mit ovotestinöser DSD, insbesondere in Süd- und Westafrika, einen 46,XX-Karyotyp.218,219 Die molekulare Grundlage dieser Störung ist nicht bekannt. Zu den seltenen genetischen Ursachen gehören die SRY-Translokation (obwohl diese in der Regel einen 46,XX testikulären DSD verursacht), RSPO1-Mutationen (in Verbindung mit palmar-plantarer Hyperkeratodermie und Hauttumoren) und chromosomale Veränderungen, die eine Hochregulierung der Expression von SOX9 (Chromosom 17q24) verursachen.220,221 Eine ovotestinale DSD, die mit einem 46,XY-Karyotyp assoziiert ist, ist viel seltener und kann einen kryptischen Gonadenmosaizismus für eine Deletion des Y-Chromosoms oder eine frühe geschlechtsbestimmende Genmutation darstellen. Patienten mit ovotestinöser DSD können je nach Art und Lage der Keimdrüsen unterteilt werden.4 Laterale Fälle (20 %) haben einen Hoden auf der einen und einen Eierstock auf der anderen Seite. Bei bilateralen Fällen (30 %) sind Hoden- und Eierstockgewebe auf beiden Seiten vorhanden, in der Regel als Ovotestes. Bei unilateralen Fällen (50 %) ist auf einer Seite ein Ovotestis und auf der anderen Seite ein Ovar oder Hoden vorhanden. Der Eierstock (oder Ovotestis) befindet sich häufiger auf der linken Seite des Körpers, während der Hoden (oder Ovotestis) häufiger auf der rechten Seite zu finden ist. Ein Eierstock befindet sich wahrscheinlich in seiner normalen anatomischen Position, während ein Hoden oder Ovotestis überall auf dem Weg des Hodenabstiegs liegen kann und häufig in der rechten Leistengegend zu finden ist.
Die Differenzierung des Genitaltrakts und die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale variieren bei ovotestinöser DSD.222-223 Die meisten Patienten, die sich früh vorstellen, haben uneindeutige Genitalien oder eine signifikante Hypospadie. Kryptorchismus ist häufig, aber mindestens eine Keimdrüse ist tastbar, normalerweise in der Labioskrotalfalte oder in der Leistengegend, und oft mit einer Leistenhernie verbunden. Die Differenzierung der Geschlechtsorgane folgt in der Regel der der Keimdrüse, und ein Hemiuterus oder rudimentärer Uterus ist oft auf der Seite des Ovars oder der Ovotestis vorhanden.
Brustentwicklung zum Zeitpunkt der Pubertät ist bei ovotestulärer DSD häufig.223 In einem signifikanten Anteil der Fälle kommt es zur Menstruation, und bei einer Reihe von Patienten mit einem Karyotyp von 46,XX wurde über Eisprung und Schwangerschaft berichtet, insbesondere wenn ein Ovar vorhanden ist. Bei Mädchen mit Hodengewebe kann es jedoch zu einer fortschreitenden Androgenisierung kommen, die unbehandelt zu Stimmveränderungen und einer Vergrößerung der Klitoris in der Pubertät führen kann. Individuen, die als männlich aufgezogen werden, weisen häufig eine Hypospadie und einen Hodenhochstand auf, obwohl auch über bilaterale skrotale Ovotestes berichtet wurde. Bei diesen Personen kann es zum Zeitpunkt der Pubertät zu einer signifikanten Östrogenisierung kommen, und bei Vorhandensein einer Gebärmutter kann eine zyklische Hämaturie auftreten. Eine Spermatogenese ist selten, und eine interstitielle Fibrose des Hodens ist häufig. Für die Fruchtbarkeit sind andere Y-chromosomale Gene als SRY erforderlich, so dass Jungen mit ovotestinöser DSD 46,XX unfruchtbar sind.
Obwohl die ovotestinale DSD selten ist, sollte die Diagnose bei allen Patienten mit uneindeutigen Genitalien in Betracht gezogen werden. Ein 46,XX/46,XY-Karyotyp spricht für die Diagnose, aber der Nachweis eines 46,XX- oder 46,XY-Karyotyps schließt die Diagnose nicht aus, insbesondere wenn ein 46,XX-Baby eine genitale Asymmetrie aufweist. Die Bildgebung des Beckens mit Ultraschall oder Magnetresonanztomographie (MRT) ist nützlich, um die inneren Genitalien sichtbar zu machen. Das Vorhandensein von Hodengewebe kann durch die Messung von basalem Testosteron, AMH und Inhibin B in den ersten Lebensmonaten und danach durch die Messung von basalem AMH nachgewiesen werden. Eierstockgewebe ist in der frühen Kindheit schwieriger nachzuweisen, obwohl Östradiol, Inhibin A und die Reaktion der Follikel auf die wiederholte Injektion von rekombinantem humanem FSH nützliche Informationen liefern können.187 Die Untersuchung in Narkose und die Laparoskopie können die detailliertesten Informationen über die inneren Strukturen liefern und eine Biopsie ermöglichen, um die Diagnose einer ovotestinären DSD zu bestätigen, wenn andere Formen der DSD ausgeschlossen wurden.224,225 Bei der Biopsie werden jedoch manchmal nicht alle in einer Keimdrüse vorhandenen Gewebeproben entnommen.225
Die Behandlung eines ovotestinösen DSD hängt vom Alter bei der Diagnose, der Genitalentwicklung, den inneren Strukturen und der Fortpflanzungsfähigkeit ab. Bei Kleinkindern, die noch keine eindeutige Geschlechtsidentität entwickelt haben, kann eine Zuweisung als männlich oder weiblich sinnvoll sein. Bei Personen mit einem Karyotyp von 46,XX und einer Gebärmutter ist es wahrscheinlich, dass sie über funktionsfähiges Eierstockgewebe verfügen, so dass eine weibliche Zuordnung wahrscheinlich angemessen ist. Potenziell funktionsfähiges Hodengewebe sollte vor der Pubertät entfernt und postoperativ durch Messung des AMH-Serumspiegels oder durch Nachweis einer fehlenden Testosteronreaktion auf hCG-Stimulation überwacht werden. Das Risiko einer malignen Transformation im Ovarialgewebe von 46,XX-Patienten ist nicht bekannt.
Eine männliche Geschlechtszuweisung kann angemessener sein, wenn eine angemessene phallische Entwicklung und Hodengewebe vorhanden sind und die müllerschen Strukturen fehlen oder nur sehr schwach ausgebildet sind. Das Eierstockgewebe wird in der Regel entfernt, um eine Östrogenisierung in der Pubertät zu verhindern, und die verbliebenen müllerschen Strukturen können gegebenenfalls von einem erfahrenen Chirurgen entfernt werden. Die Prävalenz von Gonadoblastomen oder Germinomen, die im Hodengewebe von Patienten mit ovotestinösem DSD 46,XX entstehen, wird auf 3 bis 4 % geschätzt. Da das ovotestinale Gewebe in der Regel dysgenetisch ist, wurde die Entfernung dieses Hodengewebes empfohlen.22 Die Behandlung eines histologisch normalen, skrotal gelegenen Hodens ist jedoch schwieriger, und eine sorgfältige Überwachung und Biopsie für ein Carcinoma in situ in der Adoleszenz kann eine geeignete Strategie sein, insbesondere wenn endogenes Testosteron produziert wird.
Die Geschlechtsidentität ist eine wichtige Überlegung bei Patienten mit ovotestinärem DSD, die erstmals in der späten Kindheit oder Adoleszenz aufgrund von Androgenisierung bei Mädchen oder Östrogenisierung bei Jungen auftreten. In den meisten Fällen stimmt die Geschlechtsidentität mit dem Geschlecht überein, in dem sie aufgewachsen sind. Nach entsprechender Beratung sollten die diskordante Keimdrüse und das dysgenetische Gewebe entfernt werden, um eine weitere Androgenisierung bei Mädchen und Östrogenisierung bei Jungen zu verhindern. Für eine vollständige pubertäre Entwicklung kann eine Ergänzung der Geschlechtshormone erforderlich sein.