Extensive Darier-Krankheit erfolgreich mit Doxycyclin-Monotherapie behandelt

Extensive Darier-Krankheit erfolgreich mit Doxycyclin-Monotherapie behandelt

Abstract

Die Darier-Krankheit (DD) ist eine seltene, dominant vererbte Genodermatose, die durch einen Verlust der interzellulären Adhäsion (Akantholyse) und eine abnorme Keratinisierung gekennzeichnet ist. Die DD ist oft schwer zu behandeln. Berichten zufolge wurden zahlreiche Behandlungen für die Behandlung der DD eingesetzt, allerdings mit begrenztem Erfolg. Systemische Retinoide gelten als das Mittel der Wahl zur Behandlung der DD. Ihre Anwendung ist jedoch durch mögliche schädliche Nebenwirkungen eingeschränkt. In Anbetracht der kürzlich berichteten Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Hailey-Hailey-Krankheit, einer vererbten akantholytischen Hauterkrankung, die der DD pathogenetisch ähnlich ist, berichten wir über den Fall eines Patienten mit ausgedehnter DD, der auf eine orale Doxycyclin-Monotherapie dramatisch ansprach.

© 2015 The Author(s). Veröffentlicht von S. Karger AG, Basel

Einführung

Die Darier-Krankheit (DD) ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte akantholytische Dermatose, die durch eine Mutation im ATP2A2-Gen auf Chromosom 12 verursacht wird. Die DD zeigt in der Regel einen chronischen Verlauf mit Exazerbationen und Remissionen. Die Diagnose der DD wird durch den klinischen Befund eines anhaltenden Ausbruchs von fettigen hyperkeratotischen Papeln und Plaques, die in der Regel über seborrhoischen Bereichen auftreten, sowie durch ausgeprägte Nagelanomalien gestellt. Auch die Schleimhäute können betroffen sein. Die Behandlung der DD kann eine Herausforderung sein und ist oft schwierig und unbefriedigend. Zahlreiche Behandlungen wie topische Kortikosteroide, topische Retinoide, topisches 5-Fluorouracil, Diclofenac-Natrium-Gel (3%), Dermabrasion und Lasertherapie wurden Berichten zufolge mit begrenztem Erfolg zur Behandlung von DD eingesetzt. Systemische Retinoide, einschließlich Acitretin, Isotretinoin und Alitretinoin, sind die wirksamste Behandlung der DD. Ihre Anwendung wird jedoch durch mögliche schädliche Nebenwirkungen eingeschränkt. In Anbetracht der kürzlich berichteten Wirksamkeit von Doxycyclin bei der Hailey-Hailey-Krankheit, einer vererbten akantholytischen Hauterkrankung, die der DD pathogenetisch ähnlich ist, berichten wir über den Fall eines Patienten mit ausgedehnter DD, der ein dramatisches Ansprechen auf eine orale Doxycyclin-Monotherapie zeigte.

Fallbericht

Ein 77-jähriger Patient, der seit 57 Jahren an DD leidet, wurde wegen einer schweren Exazerbation der DD in unsere Abteilung überwiesen, die auf herkömmliche topische Behandlungen, einschließlich Weichmacher, topische Kortikosteroide und topische Mupirocin-Salbe, nicht ansprach. Der Vater und der Sohn der Patientin waren ebenfalls von DD betroffen. Die körperliche Untersuchung ergab übelriechende, erodierte, hyperkeratotische Papeln und Plaques an den Achselhöhlen, in der Leiste, am Damm und am unteren Rücken (Abb. 1). Die klassischen Nagelveränderungen mit weißen und roten Längsstreifen waren vorhanden. Die Schleimhäute waren nicht betroffen. Eine Hautbiopsie aus einer Läsion am unteren Rücken zeigte charakteristische histopathologische Befunde, die mit der Diagnose einer DD übereinstimmten (Abb. 2). Es wurde eine Therapie mit oralem Doxycyclin (100 mg/Tag) eingeleitet. Der Patient wurde angewiesen, als begleitende topische Therapie nur milde Emollienzien zu verwenden. Die Behandlung wurde gut vertragen und verursachte keine Nebenwirkungen. Innerhalb von 2 Wochen kam es zu einer deutlichen Verbesserung der Hautläsionen, die nach 1 Monat vollständig verschwunden waren (Abb. 3). Der Patient wurde mit einer halbdosierten Therapie (50 mg/Tag) weiterbehandelt und erlitt innerhalb von 3 Monaten keinen Rückfall.

Diskussion

DD wird durch Mutationen im ATP2A2-Gen verursacht, das für die Kalzium-ATPase 2 des sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulums (SERCA2) kodiert, die eine Kalziumpumpe ist. SERCA2 spielt eine zentrale Rolle bei der zellulären Kalziumhomöostase und transportiert aktiv Kalziumionen aus dem Zytosol in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums, um einen niedrigen Kalziumspiegel im Zytoplasma aufrechtzuerhalten. Die molekularen Mechanismen, durch die spezifische ATP2A2-Mutationen die Funktion des SERCA2-Proteins verändern und Akantholyse (Verlust der Zell-Zell-Adhäsion) und Dyskeratose (vorzeitige und abnormale Keratinisierung), die histologischen Kennzeichen der DD, verursachen, sind noch unklar. Als Folge des Verlusts des SERCA2-Kalziumtransports weisen Darier-Keratinozyten erschöpfte Kalziumvorräte im endoplasmatischen Retikulum auf. Darüber hinaus ist extrazelluläres Kalzium wichtig für die epidermale Differenzierung und den intraepidermalen Zusammenhalt.

Doxycyclin gehört zur Familie der Tetrazykline. Zusätzlich zu ihrem antibiotischen Potenzial haben Tetracycline und ihre Analoga entzündungshemmende Eigenschaften, indem sie die Chemotaxis und Sekretion von Granulozyten hemmen. Durch Hemmung von Matrix-Metalloproteinasen zeigen sie auch eine Anti-Kollagenase-Aktivität. Interessanterweise wurde nachgewiesen, dass die Matrix-Metalloproteinase 9 und ihr Inhibitor, der Gewebsinhibitor der Metalloproteinase 1, an der DD und der Hailey-Hailey-Krankheit beteiligt sind. Darüber hinaus besitzen Tetracycline starke Metallchelatbildungseigenschaften. Tetracycline binden zweiwertige Metallkationen und zirkulieren im Blutplasma vor allem als Calcium- und Magnesium-Chelatoren. Darüber hinaus können Tetracycline nach der Chelatbildung als Ionophore wirken, die in der Lage sind, gebundenes Kalzium und Magnesium durch lipophile Phasen, wie z. B. Zellmembranen, zu transportieren und Ionen in intrazelluläre Kompartimente zu bringen. Nach dem intrazellulären Einbau kann Kalzium als sekundärer Botenstoff wirken und Wege beeinflussen, die z. B. an sekretorischen Prozessen, der Aktivierung oder Hemmung von Rezeptoren, der Zellteilung und metabolischen Reaktionen beteiligt sind. Es kann angenommen werden, dass diese Chelat-Eigenschaften die Freisetzung von Kalzium aus Speicherorganellen wie dem sarkoplasmatischen/endoplasmatischen Retikulum beeinflussen und auf die molekularen Mechanismen einwirken können, die an der Störung der Kalzium-Homöostase in Darier-Keratinozyten beteiligt sind, was zu den klinischen Symptomen der Krankheit führt.

Da Doxycyclin nicht antibiotisch wirkt und im Vergleich zu oralen Retinoiden ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist, könnte es eine interessante Behandlungsoption für DD darstellen. Weitere Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen und die Wirksamkeit von oralem Doxycyclin bei der Behandlung von DD zu bewerten.

Statement of Ethics

Die Autoren haben keine ethischen Konflikte offen zu legen.

Disclosure Statement

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offen zu legen. Für diese Arbeit wurde keine finanzielle Unterstützung gewährt.

Autoren-Kontakte

Artikel / Publikationsdetails

Open-Access-Lizenz / Medikamentendosierung / Haftungsausschluss

Dieser Artikel ist lizenziert unter der Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Die Verwendung und Verbreitung zu kommerziellen Zwecken bedarf der schriftlichen Genehmigung. Medikamentendosierung: Die Autoren und der Verlag haben alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die Auswahl und Dosierung der Medikamente in diesem Text den aktuellen Empfehlungen und der Praxis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung entsprechen. In Anbetracht der laufenden Forschung, der Änderungen staatlicher Vorschriften und des ständigen Informationsflusses in Bezug auf Arzneimitteltherapie und Arzneimittelreaktionen wird der Leser jedoch dringend gebeten, die Packungsbeilage jedes Arzneimittels auf etwaige Änderungen der Indikationen und Dosierungen sowie auf zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu überprüfen. Dies ist besonders wichtig, wenn es sich bei dem empfohlenen Mittel um ein neues und/oder selten verwendetes Medikament handelt. Haftungsausschluss: Die in dieser Publikation enthaltenen Aussagen, Meinungen und Daten sind ausschließlich die der einzelnen Autoren und Mitwirkenden und nicht die des Herausgebers und der Redaktion(en). Das Erscheinen von Anzeigen oder/und Produktverweisen in der Publikation stellt keine Garantie, Befürwortung oder Genehmigung der beworbenen Produkte oder Dienstleistungen oder ihrer Wirksamkeit, Qualität oder Sicherheit dar. Der Herausgeber und die Redaktion(en) lehnen jede Verantwortung für Personen- oder Sachschäden ab, die sich aus Ideen, Methoden, Anweisungen oder Produkten ergeben, auf die im Inhalt oder in den Anzeigen Bezug genommen wird.