Jeder Grund, Lithium abzusetzen
Lithium ist die Goldstandardtherapie für bipolare Störungen, die akute Manie und Depression behandelt, das Wiederauftreten von Episoden verhindert und das Suizidrisiko verringert (Cipriani et al. ; Geddes et al. ). Aufgrund der Nebenwirkungsbelastung, des engen therapeutischen Fensters und der zunehmenden Pharmakopöe gibt es klinische Situationen, in denen Lithium nicht mehr als Erstlinientherapie in Frage kommt und/oder wenn die Toxizität ein Absetzen des Medikaments erforderlich macht (Malhi et al. ; McKnight et al. ).
Lithium hat eine akute (nephrogener Diabetes insipidus) und chronische (interstitielle Fibrose, segmentale Glomerulosklerose und/oder tubulointerstitielle Veränderungen in Verbindung mit Niereninsuffizienz) Wirkung auf die Niere (Baig et al. ; Bassilios et al. ; Grunfeld und Rossier ). Lithium greift in den Schilddrüsenstoffwechsel ein und erhöht die Inzidenz von offener und subklinischer Hypothyreose und kann Hyperparathyreoidismus mit einer hohen Inzidenz von multiglandulären Erkrankungen verursachen (Hundley et al. ; Kleiner et al. ). Nieren-, Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsentoxizität im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung tragen häufig zum Absetzen des Medikaments bei (Hundley et al. ; Kleiner et al. ; McKnight et al. ). Wir berichten über einen Fall von Lithium-responsiver bipolarer Störung und das Risiko/Nutzen-Verhältnis von anhaltender Stimmungsstabilität gegenüber Endorgan-Toxizität.
Frau D. ist eine 60-jährige Frau mit bipolarer I-Störung. Ihr früher Krankheitsverlauf war durch zwei Krankenhausaufenthalte im Jahr 1982 wegen schwerer Depressionen gekennzeichnet. Ihr einziger Krankenhausaufenthalt wegen euphorischer Manie erfolgte 1983, als sie mit Lithium behandelt wurde. Nachdem sich die Stimmung stabilisiert hatte, wurde das Medikament abgesetzt, wobei einige Monate später erneut eine schwere Depression auftrat. Bei der Wiederaufnahme von Lithium stellte sie eine Stimmungsverbesserung fest und behielt Lithium 1.200 mg für weitere 3 Jahre (1985 bis 1988) bei, bevor sie das Medikament absetzte. Wegen einer postpartalen Depression aus dem Jahr 1996, die auf Divalproex-Natrium nicht ansprach, nahm sie wieder Lithium und erreichte erneut eine stabile Stimmung (1997 bis 2001). In ihrer Familie gab es weder eine bipolare Störung noch eine frühere Einnahme von Lithium.
Im August 2001 wurde bei ihr ein retroperitoneales Myxofibrosarkom mit Nierenbeteiligung diagnostiziert, und sie unterzog sich einer Nephrektomie rechts. Die Lithiumdosis wurde angepasst, um die Werte bei 0,6 bis 0,8 mmol/L zu halten. Dennoch begann ihr Serumkreatinin langsam anzusteigen und erreichte 10 Jahre später im Jahr 2011 einen Spitzenwert von 1,5 mg/dL. Die diagnostische Untersuchung umfasste eine Kreatinin-Clearance (42 mL/min) und eine Computertomografie, bei der kleine Zysten festgestellt wurden. Es wurde eine chronische Niereninsuffizienz der Stufe 3 und eine chronische interstitielle Nephritis der linken Einzelniere diagnostiziert, und nach fast 15 Jahren nicht kontinuierlicher Lithiumbehandlung (drei Probezeiträume) wurde das Medikament abgesetzt.
Bereits eine Woche nach Beginn der Carbamazepin-Behandlung entwickelte sie einen schweren vaginalen und perinealen Ausschlag. Das Medikament wurde abgesetzt, und die Behandlung wurde auf Risperidon 1 mg umgestellt. Nach 5 Monaten der Behandlung traten Symptome einer schweren Depression auf. Sie wurde auf eine Quetiapin-Dosis von 100 mg titriert, klagte jedoch über übermäßige Sedierung und eine Verschlechterung der Depression. Im Jahr 2011 wurde Lithium wieder eingeführt und wird auch heute noch in einer Dosierung von 300 bis 450 mg verabreicht, um einen Spiegel zwischen 0,4 und 0,6 mmol/l aufrechtzuerhalten. Es wurde ein Versuch mit Lamotrigin in Erwägung gezogen, aber sie lehnte dies aufgrund der früheren Nebenwirkungen anderer Antikonvulsiva ab und bestand darauf, zu Lithium zurückzukehren, das sie als hilfreich empfand.
Im Laufe der Zeit hat sich ihre Kreatinin/geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von 1,5/36 im Jahr 2009 auf 1,8/29 im Jahr 2014 erhöht. Seit 2011 schwankt ihr schilddrüsenstimulierendes Hormon zwischen einer subklinischen Hypothyreose (schilddrüsenstimulierendes Hormon 6,8 mIU/L) und einer vorübergehenden subklinischen Hyperthyreose (0,01) im Status nach einer Parathyreoidektomie; sie hat nie eine langfristige Levothyroxin-Substitution erhalten. Im Jahr 2012 wurde sie wegen plötzlicher Bauchschmerzen aufgrund eines Zökumvolvulus, der durch eine Ileozökektomie behoben wurde, ins Krankenhaus eingeliefert. Während des Krankenhausaufenthalts entwickelte sie eine asymptomatische Hypernatriämie, die wahrscheinlich auf einen nephrogenen Diabetes insipidus im Zusammenhang mit der Lithiumtherapie zurückzuführen war. Im Jahr 2013 wurde eine leichte Hyperkalzämie festgestellt, und weitere Tests ergaben einen primären Hyperparathyreoidismus; die Kalziumergänzung wurde abgesetzt und eine partielle Parathyreoidektomie durchgeführt. In der Folge blieben die Kalziumwerte leicht erhöht, ohne Anzeichen für eine metabolische oder chirurgisch aktive Urolithiasis.
Diskussion
Es gibt eine Gruppe von mit Lithium behandelten Patienten, die jahrzehntelang eine stabile Stimmung aufrechterhalten haben und die, wenn das Medikament aufgrund von Toxizität der Nebenwirkungen abgesetzt wird, eine erhebliche Destabilisierung der Stimmung entwickeln. Das Risiko/Nutzen-Verhältnis zwischen Endorgan-Toxizität und Stimmungsstabilität muss in jedem Einzelfall bewertet werden. Bei bis zu 40 % der Patienten, die langfristig Lithium erhielten, trat ein nephrogener Diabetes insipidus auf; das Risiko eines Nierenversagens im Endstadium ist zwar höher als bei gesunden Kontrollpersonen, das absolute Risiko ist jedoch gering und liegt bei etwa 0,5 % (Baig et al. ; McKnight et al. ). Der Nutzen des Absetzens von Lithium bei beginnendem Nierenversagen ist eine umstrittene Entscheidung. Es gibt keine klaren Leitlinien darüber, wann und wie die Verschreibung beendet werden sollte. Auch wenn dies nicht der Fall ist, wird die positive Wirkung des Absetzens von Lithium auf die Nieren vor allem bei Patienten mit mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance >40 ml/min) beobachtet (Baig et al. ; McKnight et al. ). Jüngste Untersuchungen eines schwedischen Nierenregisters deuten darauf hin, dass modernere Behandlungsprinzipien für die Lithium-Erhaltung (d. h. Serumspiegel von 0,5 bis 0,8 mmol/L im Vergleich zu 0,8 bis 1,2 mmol/L, regelmäßige und häufige Überwachung der Nierenfunktion) dieses Lithium-assoziierte Nierenereignis möglicherweise verringert haben (Aiff et al. ). Die Rate der Hypothyreose und des primären Hyperparathyreoidismus ist im Zusammenhang mit einer Lithiumbehandlung um das Sechsfache bzw. Zehnfache erhöht (McKnight et al. ). Es gibt keine eindeutigen Empfehlungen über den Schwellenwert für die Einleitung einer Schilddrüsenergänzung bei mit Lithium behandelten Patienten mit subklinischer Hypothyreose. Es wird jedoch zunehmend erkannt, dass subtile Veränderungen des schilddrüsenstimulierenden Hormons und des freien Thyroxins mit schnellen Zyklen und dem Wiederauftreten bipolarer Depressionen in Verbindung gebracht werden (Frye et al. ; Frye et al. ). Lithium kann häufiger mit Hyperkalzämie als mit Hyperparathyreoidismus in Verbindung gebracht werden (Lally et al. ) und kann einen bereits bestehenden Hyperparathyreoidismus verschlimmern, was die Rate der multiglandulären Erkrankung erhöht; eine subtotale Parathyreoidektomie, eine intraoperative, durch die Bestimmung des Parathormons gesteuerte Entfernung der Nebenschilddrüse oder die Verwendung von Kalzimimetika sind die vorgeschlagenen Behandlungsoptionen (Szalat et al. ). In diesem Fall blieb der Serumkalziumspiegel nach der subtotalen Parathyreoidektomie erhöht (Parathormon normal), was bei lithiumbedingten Fällen nicht die übliche Reaktion ist. In der abschließenden Übersicht über die lithiumbedingte Toxizität ist es wichtig, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die auf einen unangemessenen Gebrauch des Medikaments zurückzuführen sind (sowohl unter dem Gesichtspunkt der Überdosierung als auch der Dehydratation), und der Entwicklung der Praxis bei der Überwachung der Lithium-Erhaltungstherapie (Aiff et al. ). Eine klinische Bewertung der Angemessenheit der Lithiumbehandlung (d. h. Prädiktoren für das Ansprechen) und eine engmaschige klinische Überwachung können das Nutzen-Risiko-Verhältnis verringern.
Schlussfolgerung
Die Entscheidung der Patientin, immer wieder zu Lithium zurückzukehren, beruhte auf der Erkenntnis, dass die Stimmungsstabilisierung anderen Behandlungen überlegen war, auf der Unterstützung und Bestätigung durch ihre Familie in Bezug auf den Nutzen der Lithiumbehandlung und auf dem Zugang zu einer engmaschigen medizinischen Überwachung. Ihr Ansprechen auf die Lithiumbehandlung war aus mehreren Gründen bemerkenswert. Erstens gab es eindeutige Prädiktoren für das Ansprechen (d. h. euphorische Stimmung, kein Substanzmissbrauch, keine rapiden Zyklen), wobei dreimal ein Absetzen des Medikaments mit einem erneuten Auftreten der depressiven Episode nachgewiesen werden konnte, und, was noch bemerkenswerter ist, ein erneutes Ansprechen bei der Wiedereinführung von Lithium. Zweitens hatte die Patientin entweder eine schlechte Verträglichkeit (Quetiapin), allergische Reaktionen (Carbamazepin) oder ein Nichtansprechen (Risperidon, Divalproex-Natrium) auf andere Behandlungsmöglichkeiten. Ihr multidisziplinäres Behandlungsteam, einschließlich der Psychiatrie und der Nephrologie, versuchte, andere Stimmungsstabilisatoren einzusetzen, die ihr helfen könnten, ihre Stimmung zu stabilisieren und ihre körperliche Gesundheit nicht zu verschlechtern, aber jede andere Behandlung scheiterte an mangelnder Wirksamkeit oder schlechter Verträglichkeit. Trotz ihrer hohen medizinischen Belastung (Status nach Nephrektomie, Nierenversagen im Stadium 3, nephrogener Diabetes insipidus, Status nach Hyperparathyreoidresektion mit persistierender Hyperkalzämie, subklinische Hypothyreose in der Vorgeschichte und Hyperthyreose) wurde Lithium weiterhin als Stimmungsstabilisator eingesetzt. Die Patientin hatte allen Grund, das Lithium abzusetzen, aber ihrer Meinung nach und auf Anraten ihrer medizinischen Betreuer bot Lithium die beste Stimmungsstabilisierung für die Behandlung der bipolaren Störung.