Mechanismen der unerwünschten Wirkungen von β-Agonisten bei Asthma | Thorax

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Mechanismen der unerwünschten Wirkungen von β-Agonisten bei Asthma | Thorax

Kurz wirksame β-Agonisten (SABA) sind seit vielen Jahrzehnten eine tragende Säule der Asthmatherapie und werden für alle Schweregrade von Asthma empfohlen, da sie durch die Entspannung der glatten Muskulatur und damit die Bronchodilatation eine rasche Linderung der Asthmasymptome bewirken. Bei allen Schweregraden von Asthma, die schwerer sind als leichtes intermittierendes Asthma, wird empfohlen, SABAs bei Bedarf zur Linderung der Symptome in Verbindung mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) einzunehmen, die als regelmäßige Erhaltungstherapie eingesetzt werden. Bei leichtem Asthma werden SABAs jedoch als Monotherapie ohne begleitende ICS-Therapie empfohlen, und sowohl bei leichtem als auch bei schwerem Asthma ist ein stark erhöhter SABA-Einsatz zu Zeiten einer Asthmaexazerbation fast allgemein üblich. Hier wird die Sicherheit der inhalativen β-Agonisten-Monotherapie bei Asthma erörtert und gegen die fortgesetzte Anwendung einer β-Agonisten-Monotherapie (sowohl kurz- als auch langwirkend) ohne gleichzeitige ICS-Therapie in einem Kombinationsinhalator argumentiert.

Mehrere epidemiologische Studien bringen einen übermäßigen Gebrauch von SABA-Therapien zu Zeiten einer Asthmaexazerbation mit einem erhöhten Risiko für Krankenhausaufenthalte oder Mortalität in Verbindung.1 2 Die Mechanismen, die diesem erhöhten Risiko zugrunde liegen, sind noch nicht eindeutig geklärt, aber höchstwahrscheinlich handelt es sich um komplexe Mechanismen, zu denen Verzögerungen bei der Inanspruchnahme medizinischer Versorgung, potenzielle kardiale (Tachykardie) und metabolische (Hypokaliämie) unerwünschte Wirkungen sowie mögliche Auswirkungen auf den Schweregrad des zugrunde liegenden Asthmas gehören. Obwohl Fenoterol, der SABA, der mit der Epidemie der Asthmamortalität in den frühen 1980er Jahren in Neuseeland3 und einigen anderen Ländern4 in Verbindung gebracht wird, stärkere kardiale Wirkungen hat als andere SABAs, deutet der Rückgang der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Asthmaexazerbationen (zusammen mit einem Rückgang der Asthmamortalität) nach dem Absetzen von hochdosiertem Fenoterol in Neuseeland im Jahr 1990 darauf hin, dass der Rückgang der Asthmamortalität nicht ausschließlich auf die Verringerung der kardialen/stoffwechselbezogenen Nebenwirkungen zurückzuführen ist, sondern wahrscheinlich auch auf eine Auswirkung auf den Schweregrad der Erkrankung zurückzuführen ist (denn wenn die Verringerung der Sterblichkeit auf die Verringerung der kardialen Nebenwirkungen zurückzuführen wäre, hätte die Rate der Krankenhausaufenthalte aufgrund von Asthmaexazerbationen unverändert bleiben müssen).5

Die langwirksamen β-Agonisten (LABAs) wurden in den 1990er Jahren als Asthmabehandlung eingeführt, und ihre Anwendung führte nachweislich zu einer Verbesserung der Lungenfunktion und der Lebensqualität. Schon bald nach ihrer Einführung wurden Bedenken hinsichtlich möglicher Risiken im Zusammenhang mit der LABA-Behandlung geäußert. Diese betrafen das Potenzial regelmäßiger LABAs, die bronchodilatatorische Empfindlichkeit gegenüber β-Agonisten zu verringern und eine Toleranz gegenüber β-Agonisten hervorzurufen, das Risiko, dass die mit LABAs erzielte Verringerung der Symptome das Bewusstsein für die Asthmaaktivität verringert und daher zu einem geringeren Einsatz von ICS-Therapien oder einem geringeren Bewusstsein für die Verschlechterung der Asthmakontrolle führt (Maskierung)6 und schließlich, dass, wenn SABAs das Potenzial haben, den Schweregrad der Erkrankung zu erhöhen, LABAs diese Eigenschaft ebenfalls besitzen könnten. Diese Bedenken wurden durch die Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) verstärkt – diese placebokontrollierte Studie zur Sicherheit des LABA Salmeterol bei Erwachsenen mit instabilem Asthma zeigte einen statistisch signifikanten, vierfachen Anstieg asthmabedingter Todesfälle unter Salmeterol.7 Es war nicht möglich festzustellen, ob sich das Risiko auf Patienten erstreckte, die gleichzeitig eine ICS-Behandlung erhielten, oder ob das Risiko auf die Verwendung von Salmeterol als Monotherapie beschränkt war. Angesichts dieser Bedenken verlangte die Food and Drug Administration (FDA) Black-Box-Warnungen auf den Produktetiketten sowohl von Salmeterol als auch von Formoterol und empfahl, dass die Art und das Ausmaß des Risikos bei einer LABA-Behandlung weiter erforscht werden müssten.

Diese Daten führten zu drei wichtigen Fragen in Bezug auf die Behandlung mit β-Agonisten bei Asthma. Welche Belege gibt es dafür, dass SABAs oder LABAs den zugrunde liegenden Schweregrad von Asthma erhöhen können, welche Mechanismen könnten dabei eine Rolle spielen, und welche Belege gibt es dafür, dass ICSs vor einer Erhöhung des Schweregrads infolge einer SABA- oder LABA-Behandlung schützen können?

In Bezug auf die ersten beiden Fragen wurde vor einiger Zeit gezeigt, dass die regelmäßige Einnahme von SABA die Spitzenflussvariabilität und die bronchiale Hyperreaktivität signifikant erhöht, wenn sie mit der üblichen Einnahme während der Einlaufphase der Studie verglichen wird8, dass sie die eosinophilen und Mastzellenreaktionen auf Allergene erhöht, eine unspezifische bronchiale Hyperreaktivität auslöst5 und die Eosinophilenzahl im Sputum erhöht9; die Mechanismen, die diesen potenziellen schädlichen Wirkungen zugrunde liegen, sind jedoch nicht bekannt.

Ein Bericht in dieser Ausgabe von Thorax wirft ein neues Licht auf einen möglichen Mechanismus, der an den unerwünschten Wirkungen von β-Agonisten beteiligt sein könnte (siehe Seite 763). Lommatzsch et al. zeigen, dass eine 14-tägige Monotherapie mit Salmeterol die Konzentrationen des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) im Serum und in den Blutplättchen von Asthmapatienten signifikant erhöht.10 Dieser Anstieg wurde durch die Zugabe des ICS Fluticason zur LABA-Behandlung aufgehoben. Die Induktion von BDNF durch LABA und der Schutz vor dieser Induktion durch ICS wurden in vitro bestätigt, und, was wichtig ist, die Veränderungen der BDNF-Konzentrationen in Serum und Blutplättchen in der In-vivo-Studie korrelierten mit einer Verschlechterung der Hyperreagibilität der Atemwege (AHR) nach einer LABA-Monotherapie, während, wie bereits mehrfach berichtet, eine signifikante Verbesserung der AHR eintrat, wenn ICS zur LABA-Behandlung hinzugefügt wurden. Da es immer mehr Belege dafür gibt, dass BDNF die AHR und die Eosinophilie bei allergischen Atemwegsentzündungen verstärken kann11 , deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine erhöhte BDNF-Produktion einigen der unerwünschten Wirkungen der LABA-Monotherapie zugrunde liegen könnte. Sie deuten auch darauf hin, dass eine begleitende ICS-Therapie durch die Hemmung dieser Induktion schützende Wirkungen haben könnte.

Diese Daten weisen auffällige Parallelen zu unseren eigenen Beobachtungen mit einem anderen proinflammatorischen Mediator auf, der in einer anderen experimentellen Umgebung in die Asthma-Pathogenese involviert ist, und diese beiden Berichte zusammengenommen deuten auf einen gemeinsamen molekularen Mechanismus hin, der möglicherweise die unerwünschten Wirkungen von β-Agonisten bei Asthma erklärt. Wir untersuchten die Auswirkungen von β-Agonisten und ICS auf die Induktion von Interleukin-6 (IL-6) durch Rhinoviren, da IL-6 ein proinflammatorisches Zytokin ist und Rhinovirusinfektionen die Hauptursache für akute Exazerbationen von Asthma sind. Wir beobachteten, dass sowohl Salmeterol als auch das SABA Salbutamol die Rhinovirus-induzierte IL-6-Produktion steigerten; die Induktion von IL-6 durch Salmeterol konnte auch direkt durch cAMP und durch andere cAMP-erhöhende Wirkstoffe induziert werden.12 Salmeterol steigerte die Rhinovirus-induzierte IL-6-Promotoraktivierung über einen Mechanismus, der von einem cAMP-Reaktionselement (CRE) im IL-6-Promotor abhängt. Sowohl SABAs als auch LABAs sind dafür bekannt, dass sie ihre positiven Wirkungen über eine Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration signalisieren. Diese Daten deuten darauf hin, dass potenzielle unerwünschte Wirkungen (z. B. die Induktion von IL-6) über genau denselben Mechanismus (Induktion von cAMP) vermittelt werden.

Interessanterweise wird auch BDNF über ein CRE in seinem Promotor reguliert.13 Obwohl von Lommatzsch und Kollegen nicht direkt untersucht, deuten diese Fakten stark darauf hin, dass die Induktion von BDNF durch Salmeterol wahrscheinlich über eine cAMP-abhängige Induktion einer erhöhten BDNF-mRNA-Transkription über das CRE im BDNF-Promotor erfolgt ist. Wie viele andere Moleküle mit potenziell nachteiligen Auswirkungen bei Asthma könnten ebenfalls durch cAMP induziert werden? Die Antwort ist nicht bekannt, aber ein sehr aktueller Bericht weist darauf hin, dass sowohl Th17-Zellen als auch die IL-17-Produktion direkt durch cAMP induziert werden.14 Da Th17-Zellen und IL-17 starke proinflammatorische Eigenschaften haben,15 ist es wahrscheinlich, dass die Induktion dieser Reaktionen durch cAMP-induzierende Wirkstoffe bei akuten Exazerbationen von Asthma die Entzündung der Atemwege weiter verstärken würde. Eine Reihe anderer Moleküle, die in die Pathogenese von Asthma involviert sind, werden nachweislich ebenfalls über eine CRE in ihrem Promotor reguliert, darunter Cyclooxygenase-2 (COX-2),16 Matrix-Metalloprotease-2 (MMP-2)17 und die Mucine MUC818 und MUC5AC.19 Diese Daten deuten darauf hin, dass β-Agonisten zwar durch die Entspannung der glatten Muskulatur bronchienerweiternd wirken, aber gleichzeitig das Potenzial haben, die Obstruktion der Atemwege durch eine Zunahme der Schleimhautentzündung und des Ödems zu verstärken, während sie gleichzeitig die Atemwege mit sezernierten Muzinen verstopfen.

Ein weiterer wichtiger aktueller Bericht deutet darauf hin, dass die Zahl anderer Gene, die in ähnlicher Weise über CREs reguliert werden (und daher möglicherweise durch eine SABA- oder LABA-Behandlung induziert werden), Hunderte und möglicherweise Tausende von Genen umfassen könnte, da festgestellt wurde, dass das cAMP-Response-Element-bindende Protein (CREB) in vivo ∼4000 menschliche Gen-Promotorstellen besetzt, darunter eine große Zahl von Transkriptionsfaktoren und andere Gene mit potenziell proinflammatorischen Aktivitäten.20 Diese Studien wurden nicht in Atemwegsgeweben/-zellen durchgeführt; die oben genannten Daten machen jedoch deutlich, dass SABAs und LABAs das Potenzial haben, neben IL-6 und BDNF viele andere Gene im asthmatischen Lungengewebe zu induzieren.

In unseren In-vitro-Studien hemmte das ICS Fluticason allein die Rhinovirus-Induktion von IL-6, und die Zugabe von Fluticason zu Salmeterol in äquimolaren Konzentrationen unterdrückte die mit Salmeterol beobachtete Induktion von IL-6, was darauf hinweist, dass ICS der mit LABAs beobachteten Induktion von IL-6 entgegenwirken können. Ähnliche Beobachtungen wurden von Lommatzsch et al. in Bezug auf BDNF gemacht, da Fluticason ebenfalls die BDNF-Konzentrationen reduzierte, wenn es allein in vitro verwendet wurde, und in Kombination mit Salmeterol die Induktion von BDNF sowohl in vitro als auch in vivo blockierte.10 Interessanterweise wurde für IL-17, MMP-2, MUC8 und MUC5AC, von denen in den oben genannten Studien berichtet wurde, dass sie durch cAMP oder über eine CRE in ihrem Promotor induziert werden,14 17 18 19 unabhängig voneinander auch gezeigt, dass sie durch Steroide unterdrückt werden.21 22 23 Diese Daten deuten darauf hin, dass die Verwendung von β-Agonisten/ICS in Kombinationsinhalatoren weitere Vorteile haben kann, die über die Erhöhung der Compliance mit der ICS-Therapie und die Sicherstellung der verstärkten Verwendung von ICS in Zeiten einer sich verschlechternden Asthmakontrolle hinausgehen. Die ICS-Komponente kann auch die direkten genomischen unerwünschten Wirkungen von β-Agonisten blockieren, während die vorteilhaften bronchodilatatorischen Wirkungen und die synergistischen oder additiven entzündungshemmenden Wirkungen erhalten bleiben.24 25 Diese Unterdrückung direkter unerwünschter Wirkungen könnte in Zeiten der Asthmaexazerbation von besonderer Bedeutung sein, wenn ein erhöhter Einsatz von β-Agonisten so häufig ist.

Weitere Studien sind dringend erforderlich, um zu untersuchen, welche anderen Gene als IL-6 und BDNF durch SABAs und LABAs in menschlichen Zellen in vitro induziert werden, um festzustellen, ob solche Gene durch β-Agonisten bei Asthma in vivo ähnlich induziert werden, die Dosen zu untersuchen, bei denen vorteilhafte Wirkungen (Bronchodilatation) auftreten (wahrscheinlich niedrig) und diejenigen, bei denen nachteilige Wirkungen auftreten (wahrscheinlich höher), und die Rolle von ICS bei der Bekämpfung dieser nachteiligen Wirkungen zu definieren.

Solange wir diese weiteren Informationen nicht haben, erscheint es ratsam, zu empfehlen, LABA nur in Kombinationsinhalatoren zu verwenden, so dass eine gleichzeitige ICS-Behandlung obligatorisch ist. Wir sind der Ansicht, dass die Verschreibung von LABAs und ICSs in separaten Inhalatoren potenziell unsicher ist, da Patienten dann eine LABA-Monotherapie einnehmen können (und viele dies wahrscheinlich auch tun), wenn sie die Verwendung ihres separaten ICS-Inhalators nicht einhalten. Es ist wahrscheinlich, dass eine solche Praxis vor allem in Zeiten der Exazerbation auftritt, wenn der Wunsch nach sofortiger Symptomlinderung zu einer treibenden Kraft wird, die den Einsatz von Asthmabehandlungen leitet.

Was sollten wir in Bezug auf die SABA-Behandlung tun? Derzeit besteht das Paradoxon, dass alle Behandlungsrichtlinien, einschließlich der American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS), der British Thoracic Society (BTS) und der Global Initiative for Asthma (GINA), von der Verwendung von LABA als Monotherapie dringend abraten, während eine SABA-Monotherapie bei leichtem Asthma empfohlen wird. Die Daten zeigen weiterhin (wie schon seit vielen Jahren), dass die Sterblichkeit bei leichtem Asthma im Zusammenhang mit übermäßigem SABA-Einsatz ohne ICS-Abdeckung weiter zunimmt26 (und Shuaib Nasser persönliche Mitteilung). Angesichts der Tatsache, dass es klinische Beweise für Schäden im Zusammenhang mit einer β-Agonisten-Monotherapie gibt, und jetzt mit dem zusätzlichen Nachweis der Induktion potenziell schädlicher Mediatoren sowie einem molekularen Mechanismus, der sowohl diese Induktion als auch eine schützende Wirkung von ICS auf diese schädliche Wirkung erklärt, sind wir der Meinung, dass die Empfehlungen zur Kombination von β-Agonisten/ICS in einem einzigen Inhalator jetzt auch auf die Verwendung von SABA bei der Behandlung von Asthma ausgeweitet werden sollten. Die Kombination von ICS und SABA würde sicherstellen, dass die ICS-Behandlung in Zeiten erhöhter Krankheitsaktivität verstärkt wird und möglicherweise vor den unerwünschten Wirkungen eines übermäßigen SABA-Gebrauchs zum Zeitpunkt einer Asthmaexazerbation schützen.