Mechanismus – Wie Ibuprofen (Advil; Motrin) die antithrombotische Wirkung von Aspirin hemmt

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Mechanismus – Wie Ibuprofen (Advil; Motrin) die antithrombotische Wirkung von Aspirin hemmt

Wer eine einfache Literaturrecherche durchführt, wird auf eine Fülle von Artikeln stoßen, in denen dieses Thema diskutiert, erörtert und sogar bestritten wird.Die Gründe für all diese Probleme liegen unserer Meinung nach in den zahlreichen Unstimmigkeiten zwischen den Studien in Bezug auf die verwendeten Ibuprofendosen und die Dauer der Einnahme, die zeitliche Abstimmung der Ibuprofendosierung mit der Verabreichung von Aspirin, die verwendete Aspirindosis und -formulierung (magensaftresistent oder nicht magensaftresistent), die untersuchte Patientenpopulation (gesunde Probanden vs. Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen) und die Art der Behandlung. Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen), ob Ersatz-Labormarker im Gegensatz zu Tests verwendet wurden, die die Thrombozytenaggregation tatsächlich bewerten, und schließlich das Studiendesign, das die Prüfer zur Gewinnung ihrer Ergebnisse verwendet haben.1-6 Daher ist es sehr schwierig bis nahezu unmöglich, die aktuellen Daten aus jeder dieser Studien, die alle untereinander Einschränkungen oder Unstimmigkeiten aufweisen, zu extrapolieren und eine endgültige Antwort zu finden, die sich tatsächlich in klinisch sinnvolle Endpunkte umsetzen lässt, die auf die allgemeine Bevölkerung anwendbar sind. Einige der Diskrepanzen in der Literatur könnten auf die Fähigkeit der Blutplättchen zurückzuführen sein, zu Zeiten zu aggregieren, in denen die Konzentrationen der nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamente (NSAIDs) niedrig sind, im Gegensatz zu einem frühen Zeitpunkt nach der Verabreichung, wenn die Konzentrationen höher sind.7 Bis das Ibuprofen von der Bindungsstelle in COX-1 befreit ist, wird ein Teil des Aspirins bereits aus dem Körper eliminiert worden sein.

DieFood & Drug Administration (FDA) warnte kürzlich das medizinische Fachpersonal: „Patienten, die Aspirin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (nicht magensaftresistent) verwenden und eine Einzeldosis Ibuprofen 400 mg einnehmen, sollten das Ibuprofen mindestens 30 Minuten oder länger nach der Aspirineinnahme oder mehr als 8 Stunden vor der Aspirineinnahme einnehmen, um eine Abschwächung der Wirkung von Aspirin zu vermeiden. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. „8 Auf der Grundlage dieser Empfehlung besteht der Zweck dieser Ausgabe nicht darin, jede einzelne zu diesem Thema veröffentlichte Studie zu kritisieren, sondern vielmehr den vorgeschlagenen Mechanismus für die Arzneimittelinteraktion zu erläutern und dann einige der Probleme mit seiner Interpretation in Bezug auf die medizinische Literatur hervorzuheben.

Was geschieht bei der normalen Thrombozytenaggregation?

• Der Prozess der erhöhten Thrombozytenaggregation beginnt mit der Freisetzung von Arachidonsäure (AA) aus der Zellmembran der Thrombozyten.6
• Die AA kann dann einen von zwei Stoffwechselwegen durchlaufen, den Lipoxygenaseweg, der Leukotriene (LT) erzeugt, oder den Cyclooxygenaseweg (COX)-1 zur Bildung von Prostaglandin (PG) H2.9 Prostaglandin H2 kann dann durch Prostaglandinsynthetase zur Bildung anderer PGs verstoffwechselt werden, oder es kann durch Thromboxansynthetase (TX) zur Bildung von TXA2 metabolisiert werden.
• Wenn TXA2 gebildet wird, wird die Thrombozytenaggregation erleichtert oder gefördert.10 Dies geschieht insbesondere dann, wenn AA in der Lage ist, einen hydrophoben Kanal zu passieren, in dem es mit der katalytischen Stelle innerhalb des COX-1-Enzyms in Kontakt kommen kann. Wenn dieser Kanal oder die Bereiche rund um die katalytische Stelle blockiert sind, kann AA nicht zu PGH2 und dann zu TXA2 verstoffwechselt werden, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytenaggregation verringert wird.6,9,11

Wie wirkt sich Aspirin dann auf die Thrombozytenaggregation aus?

• Bei der Verabreichung von Aspirin wird ein Serinrest an Position 529 innerhalb des hydrophoben Kanals irreversibel acetyliert, der sich in unmittelbarer Nähe der katalytischen Stelle befindet, an der AA durch das COX-1-Enzym zu aus den Thrombozyten stammendem TXA2 metabolisiert werden kann.6,9,11 Die Acetylierung dieses Bereichs führt zu einer Blockade, die es AA unmöglich macht, Zugang zur Katalysatorstelle in COX-1 zu erhalten.
• Da Aspirin dies irreversibel tut, ist die Fähigkeit dieser katalytischen Stelle innerhalb des COX-1-Enzyms, AA zu metabolisieren, für die gesamte Lebensdauer des Blutplättchens (in der Regel etwa 7-12 Tage) blockiert oder gehemmt. Dies ist einer der Hauptgründe, warum Aspirin einen kardioprotektiven Nutzen gegen kardiovaskuläre Ereignisse bietet, wenn es primär zur Sekundärprävention eingesetzt wird.
• Wenn also irgendetwas anderes mit Aspirin konkurriert oder dessen Zugang zum Acetylat dieses Serinrests innerhalb des COX-1-Enzyms blockiert, kann der kardioprotektive Nutzen vermindert werden.

Wie beeinträchtigt Ibuprofen die pharmakologische Aktivität von Aspirin?

• Wie alle NSAIDs ist Ibuprofen ein reversibler, kompetitiver Inhibitor der katalytischen Stelle für den AA-Stoffwechsel im hydrophoben Kanal des COX-1-Enzyms.7,12
• Das Vorhandensein von Ibuprofen in diesem hydrophoben Kanal blockiert konkurrierend den Zugang von Aspirin zur Acetylierung des Serinrests, der sich in unmittelbarer Nähe der katalytischen Stelle für AA befindet.7,12,13
• Der Grad der Hemmung des Zugangs von Aspirin zur Ausübung seiner pharmakologischen Wirkung durch Ibuprofen wird von einer Reihe von Faktoren beeinflusst.

Der erste und offensichtlichste Faktor hat mit der Reihenfolge zu tun, in der Aspirin und Ibuprofen im Verhältnis zueinander verabreicht werden. Wenn das Aspirin zuerst verabreicht wird, erhält es Zugang zur irreversiblen Acetylierung des Serinrests im COX-1-Enzym. Denken Sie daran, dass die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung von Aspirin, sobald es das COX-1-Enzym irreversibel gehemmt hat, ein Leben lang anhält. Der nächste Faktor ist die Konzentration von Ibuprofen im Verhältnis zum Zeitpunkt der gleichzeitigen Verabreichung von Aspirin. Da die Hemmung von Ibuprofen wettbewerbsorientiert ist, wird die Thrombozytenaggregation nicht nur von der vorhandenen Ibuprofen-Konzentration beeinflusst, sondern ist auch von Natur aus reversibel. In dem Maße, in dem die Wirkstoffkonzentration über die Ausscheidungswege sinkt, nimmt daher auch die Menge an Ibuprofen ab, die den Zugang von Aspirin zu seiner aktiven Stelle blockieren kann, insbesondere angesichts seiner kurzen Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden.14 Diese pharmakokinetische Eigenschaft von Ibuprofen ist der Grund dafür, dass es mehrmals am Tag neu dosiert werden muss, während Aspirin nur einmal am Tag verabreicht wird. Daher ist es verständlich, dass die Ergebnisse der verschiedenen in der medizinischen Literatur veröffentlichten Studien voneinander abweichen. Die klinische Auswirkung dieser Arzneimittelinteraktion hängt also davon ab, in welcher Reihenfolge die beiden Medikamente verabreicht werden, welche Dosis und Formulierung von Aspirin verwendet wird, welche Dosis und Häufigkeit der Verabreichung von Ibuprofen verwendet wird, welche Patientenpopulation untersucht wird und welche Art von Endpunkt aus dieser Studie hervorgeht.

Die eigentliche Frage ist, ob sich diese Wechselwirkung in einem klinisch relevanten, vordefinierten, patientenorientierten, kardiovaskulär definierten Ergebnis niederschlägt. Unseres Wissens wurde keine solche prospektive, angemessen konzipierte klinische Studie durchgeführt, um diese Frage mit überzeugenden Daten in der fraglichen Patientenpopulation zu beantworten.

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7. EvansAM. Pharmakodynamik und Pharmakokinetik der Profens: Enantioselektivität, klinische Implikationen und besonderer Hinweis aufS(+)-Ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
8. Food& Drug Administration. Informationen für Angehörige der Gesundheitsberufe: Gleichzeitige Anwendung von Ibuprofen und Aspirin. U.S. Department of Health &Human Services. Letzter Zugriff: 09-19-2011.
9. FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
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