Primäres Raynaud-Phänomen bei einem Säugling: ein Fallbericht und eine Literaturübersicht
Der in diesem Bericht beschriebene Säugling stellte sich im Alter von einem Monat mit einer einseitigen Akrozyanose vor. Im Alter von 9 Monaten wurde bei ihm eine primäre RP diagnostiziert. Diese Diagnose basierte auf seinem klinischen Verlauf und dem Ausschluss anderer Ursachen für eine einseitige Akrozyanose, einschließlich vaskulärer Anomalien, Thromboembolien und Thoracic-Outlet-Syndrom. (Tabelle 1) . Obwohl die Akrozyanose bei Neugeborenen sehr häufig vorkommt, war die Beteiligung nur einer Hand ein atypischer Befund für die kindliche Akrozyanose. Dieser Befund lieferte einen Anhaltspunkt, um die Möglichkeit einer RP in der Differentialdiagnose in Betracht zu ziehen.
In den letzten zehn Jahren wurden bedeutende Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie der RP gemacht. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ätiologie äußert sich die RP durch einen Vasospasmus der kleinen Muskelarterien und Arteriolen der Zehen. Ähnlich wie die gutartige Akrozyanose im Kindesalter wird die RP auch durch Kälteeinwirkung und emotionalen Stress ausgelöst. Sie kann asymmetrisch sein und länger andauern als die gutartige Akrozyanose. Nach den vorliegenden Daten ist eine Überaktivität des sympathischen Nervensystems zusammen mit einem Ungleichgewicht von gefäßerweiternden und gefäßverengenden Substanzen die wahrscheinlichste Ätiologie für RP. Bei RP-Patienten weisen die digitalen Hautneuronen eine unzureichende Freisetzung eines potenten Vasodilatators, des Calcitonin-gene related peptide, auf. Diese primäre Pathologie kann auch durch andere Faktoren verstärkt werden, von denen einige durch Kälte oder emotionale Auslöser beeinflusst werden. So werden beispielsweise als Reaktion auf Kälte verschiedene gefäßverengende Substanzen wie Katecholamine, Endothelin-1 und 5-Hydroxytryptamin freigesetzt. Diese chemischen Botenstoffe können eine Gefäßverengung der digitalen Arterien und die Symptome der RP verursachen. In einigen Fällen könnte dies eine Kaskade von Neutrophilen- und Thrombozytenaktivierung auslösen, die durch die Freisetzung von Entzündungsstoffen wie Endothelin-1 und TNF-alpha zu den Endothelschäden beitragen, die bei schwerer RP auftreten. Es gibt Hinweise darauf, dass erhöhte Werte von Homocystein, einer schwefelhaltigen Aminosäure, die als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose gilt, mit RP in Verbindung stehen könnten. RP scheint eine starke familiäre Komponente zu haben, was auf einen genetischen Zusammenhang hindeutet, auch wenn dieser Zusammenhang noch nicht geklärt ist. Unklar ist auch, ob Verstopfung das Ungleichgewicht zwischen gefäßerweiternden und gefäßverengenden Substanzen verstärken kann.
Das Raynaud-Phänomen wird traditionell als „primär“ (früher als Raynaud-Krankheit bezeichnet) oder „sekundär“ klassifiziert. Primäres RP wird diagnostiziert, wenn es ohne Begleiterkrankungen auftritt. Im Gegensatz dazu wird die sekundäre RP bei Vorliegen einer genau definierten Erkrankung wie SLE, Polyarteritis nodosa (PAN) oder Sklerodermie diagnostiziert (Tabelle 2). Die primäre RP ist in der Regel gutartig, aber die sekundäre RP kann zu erheblicher Morbidität führen, einschließlich digitaler Gangrän, und kann lebensbedrohlich sein. Bei ~13 % der Patienten mit primärer RP wird schließlich eine sekundäre RP diagnostiziert. Obwohl es schwierig ist, vorherzusagen, bei welchen Patienten letztendlich eine sekundäre RP diagnostiziert wird, können Kinder mit sekundärer RP Veränderungen in ihren Nagelfalzkapillaren aufweisen. Die direkte Beobachtung der Mikrogefäße in der Nagelfalte mit Hilfe der Videokapillaroskopie ist nützlich, um den Verdacht auf sekundäre RP in einem früheren Stadium des klinischen Verlaufs zu erheben. Im Allgemeinen ist das Vorhandensein von Riesenkapillaren, avaskulären Feldern und einer unregelmäßigen Architektur der Nagelfalzkapillaren bei Patienten mit RP ein Hinweis auf die Entwicklung von SLE, PAN oder Sklerodermie. Nach den Minimal-Diagnosekriterien von Allen und Brown sind ein negativer antinukleärer Antikörpertiter und ein negativer Kapillaroskopie-Befund der zuverlässigste Weg, um zwischen primärer und sekundärer RP zu unterscheiden. Da die klinische Präsentation (Alter, Geschlecht, klinische Merkmale) und die Blutuntersuchung unseres Patienten mit der primären RP übereinstimmten, wurde er nicht auf kapillare Nagelfaltenanomalien untersucht.
Da die RP bei Kindern, insbesondere bei Säuglingen, extrem selten ist, ist das Wissen über ihre Epidemiologie, ihr klinisches Spektrum und ihre natürliche Entwicklung recht begrenzt. Die erste Beschreibung der RP bei Kindern erschien 1967, fast 100 Jahre nach der Erstbeschreibung der RP durch Raynaud im Jahr 1862. In diesem Bericht wurde eine Serie von 6 Kindern (im Alter von 2,5 bis 5 Jahren) mit klassischer RP beschrieben. Seit 1967 gibt es nur noch eine Handvoll Berichte über RP bei Kindern. Im Allgemeinen sind weibliche Kinder prädisponierter für die Entwicklung einer RP, und der Beginn der RP tritt in der Regel um die Menarche herum auf, was auf den Einfluss der Eierstockhormone bei der Pathogenese dieser Entität schließen lässt. Die primäre RP tritt bei Kindern häufiger auf als die sekundäre RP. Frühere Berichte über Kinder deuten auf einen Zusammenhang zwischen RP und rheumatischen Erkrankungen bei Kindern hin. Ähnlich wie in der Erwachsenenliteratur deuten pädiatrische Studien darauf hin, dass ein positives ANA und Anomalien der Nagelfalzkapillaren mit sekundärer RP assoziiert sein können.
Die größte Kohortenstudie bei Kindern lieferte weitere Einblicke in die Epidemiologie der RP bei Kindern und zeigte, dass die RP bei Kindern sehr heterogen ist. Obwohl Kälteexposition in der Mehrzahl der Fälle der primäre Auslöser war (~70 % der Kinder), gab es bei ~10 % keinen bekannten Auslöser. Die primäre RP folgte einem bimodalen Muster des Alters, in dem sie auftrat, und betraf sowohl Kleinkinder als auch Teenager. Bei der Hälfte dieser Kinder traten zusätzliche Symptome wie Schmerzen, Kribbeln und Taubheit auf. Interessanterweise wurden 11 % (9/82) der Kinder mit primärer RP als „Akrozyanose“ fehldiagnostiziert, und 4 von ihnen waren jünger als 2 Jahre alt. Bei diesen 4 Kindern traten einheitlich monophasische oder biphasische Farbveränderungen auf, die die gesamte Hand, den Fuß oder beides betrafen, und zwar unter dem Einfluss von Kälte oder ohne erkennbare Ursache. Es gibt nur zwei Fallberichte, in denen die RP bei Säuglingen beschrieben wird. Beide Säuglinge stellten sich im Alter von 5 Monaten mit einer schweren Erkrankung vor und mussten mit Vasodilatatoren behandelt werden. Eine Patientin, über die Sayre berichtete, stellte sich zunächst mit überwiegendem Befall des rechten Fußes vor. Ihre Symptome traten einphasig auf und hielten 72 Stunden lang an, bevor sie vorgestellt wurde. Im Alter von 9 Monaten waren auch die Finger betroffen. Ein von Krigel et al. beschriebener Säugling stellte sich drei Tage vor der Aufnahme mit einer Akrozyanose der Zehen vor und zeigte eine klassische RP mit dreiphasigen Farbveränderungen. Der Säugling entwickelte im weiteren Verlauf eine digitale Gangrän. Die Patientin starb im Alter von 8 Monaten aufgrund eines vasomotorischen Kollapses. Die Autopsieuntersuchungen ergaben die Diagnose PAN, was die sekundäre RP als Ursache der Akrozyanose bestätigte. Unser Patient stellte sich in einem früheren Alter mit milden Symptomen vor, aber seine Zyanose dauerte fast 48-72 Stunden, ähnlich wie in diesen beiden Fällen. Da transiente APLAs bei schwangeren Frauen beschrieben wurden, konzentrierten wir uns bei der Erstuntersuchung darauf, ihn und seine Mutter auf diese Antikörper zu untersuchen, um eine transplazentare Übertragung dieser Antikörper auszuschließen, die zu der klinischen Präsentation beitrug.
Unser Patient wurde auf genetische Risikofaktoren für Thrombose untersucht, da bei seiner Vorstellung eine einseitige Thrombose befürchtet wurde und es in seiner Familie in jungen Jahren zu Herzinfarkten kam. Er war homozygot für die MTHFR C677T-Mutation. Die MTHFR-Mutation kann mit einer Hyperhomocysteinämie assoziiert sein, und hohe Homocysteinspiegel werden sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen mit einer verminderten Gefäßerweiterung in Verbindung gebracht. Auch bei Patienten mit RP sind die Homocysteinwerte im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen erhöht. In unserem Fall waren die Homocysteinwerte des Patienten normal, so dass dies eine weniger wahrscheinliche Ätiologie für seine RP darstellt. Ob die MTHFR-Mutation an sich eine direkte Rolle bei der vaskulären Instabilität spielt, muss jedoch noch geklärt werden.
Unser Patient wurde auch auf systemische Ursachen der zentralen Zyanose wie Methämoglobinämie und angeborene zyanotische Herzerkrankungen untersucht. Im Allgemeinen ist diese Untersuchung bei Kindern mit einseitiger Akrozyanose nicht erforderlich. Die Angst der Mutter und die Unfähigkeit, eine Langzeitprognose für dieses Kind zu erstellen, zwangen das Ärzteteam jedoch dazu, diese umfassende Untersuchung durchzuführen. Obwohl sich während der zweijährigen Nachbeobachtung keine Hinweise auf andere Störungen ergaben, die für die Entwicklung der RP ursächlich sein könnten, ist es möglich, dass sich die zugrunde liegende Erkrankung in Zukunft klinisch bemerkbar machen könnte.
Die Behandlung der RP ist im Allgemeinen unterstützend und hängt von der genauen Diagnose ab. Leichte Formen der primären RP können durch nicht-pharmakologische Maßnahmen wie die Vermeidung von Kälte oder emotionalem Stress kontrolliert werden. In mittelschweren bis schweren Fällen ist eine gefäßerweiternde Therapie mit Kalziumkanalblockern, entweder systemisch oder topisch, erforderlich, um den Gefäßspasmus zu lindern. In seltenen Fällen wurden Prostazyklininfusionen, Thrombozytenaggregationshemmer und antithrombotische Therapien mit unterschiedlichem Erfolg eingesetzt.
Eine chirurgische Behandlung ist extremen Fällen vorbehalten und umfasst im Allgemeinen eine digitale Sympathektomie. Bei schweren Formen der Erkrankung werden intravenöse Infusionen von Prostazyklin sowie Endothelin-1-Rezeptorantagonisten und spezifische Hemmstoffe der Phosphodiesterase-5 als Behandlung der Wahl eingesetzt. Zu den in der Erforschung befindlichen Wirkstoffen für die Behandlung von RP gehören selektive Alpha-2c-Adrenorezeptorblocker, Inhibitoren der Proteintyrosinkinase und der Rho-Kinase sowie Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid. Bei Patienten mit sekundärer RP ist die Behandlung der Grunderkrankung entscheidend für die Kontrolle der RP-Schübe.