PTH versus PTHrP – Kleine Unterschiede, große Auswirkungen

PTH versus PTHrP – Kleine Unterschiede, große Auswirkungen

Samantha Kass Newman, MD

Peer Reviewed

Ein 48-jähriger depressiver männlicher Raucher mit einem kleinen Alkoholproblem kommt in die Notaufnahme mit zunehmender Müdigkeit, starken Schmerzen im unteren Rückenbereich, Verstopfung, Bauchschmerzen und seit 4 Tagen Erbrechen aus dem Kaffeesatz.

Das könnte alles Mögliche sein. Eine virale Gastroenteritis? Vielleicht. Eine Lebensmittelvergiftung? Wahrscheinlich nicht. Obere GI-Blutung? Wahrscheinlich, angesichts seines Alkoholkonsums. Sie schicken Routineuntersuchungen ab und werden dann zu einem kritischen Wert gerufen: Sein Kalziumwert beträgt 13,8 mg/dL. Der Albuminwert ist normal. Als Nächstes prüfen Sie den Parathormonspiegel (PTH), der mit 7 pg/ml niedrig ist (normal = 11-54 pg/ml).

Calcium gelangt durch die Nahrungsaufnahme in den Körper. Vierzig Prozent werden im Dünndarm über die Bürstensaummembran resorbiert, der Rest wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Vitamin D wirkt direkt auf die Darmepithelzellen, um Kalzium zu binden und seine Aufnahme zu erleichtern. Bei niedrigem Kalziumspiegel wird PTH von den Nebenschilddrüsen durch Exozytose freigesetzt. Es wirkt dann direkt auf den Knochen, indem es an den PTH-1-Rezeptor der Osteoblasten bindet, um der Hemmung des β-Catenin/Wnt-Signalwegs entgegenzuwirken und so die Osteoklastenproliferation zu stimulieren. Gleichzeitig wirkt PTH direkt auf die Niere, um die renale Kalziumrückresorption zu erhöhen, indem es die Umwandlung von Vitamin D in seine aktivste Form erleichtert. PTH hat je nach Verabreichungsart sowohl eine anabole als auch eine katabole Wirkung auf den Knochen; eine kontinuierliche Infusion von PTH führt zu einer schweren Hyperkalzämie und einer Nettoabnahme des Knochenvolumens, während eine tägliche intermittierende PTH-Behandlung die Knochenbildung erhöht. Dieser Mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, aber die Forschung hat die Rolle des Wnt-Signalproteins WNT-4 bei der Differenzierung von Osteoprogenitorzellen in Betracht gezogen.

Die häufigste ambulante Ätiologie der Hyperkalzämie ist primärer Hyperparathyreoidismus aufgrund eines Nebenschilddrüsenadenoms. Wenn es sich um ein einzelnes Adenom handelt, das groß genug ist, kann es durch eine Sestamibi-Aufnahme entdeckt und durch eine chirurgische Resektion behandelt werden.

Der sekundäre Hyperparathyreoidismus ist häufig auf eine chronische Nierenerkrankung zurückzuführen, bei der ein Versagen der Kalziumrückresorption auf der Ebene des distalen Tubulus zu niedrigen Kalziumspiegeln im Serum und einem entsprechenden PTH-Anstieg führt. Darüber hinaus führt eine verminderte 1α-Hydroxylierung von 25-Vitamin D durch die Niere zu einem verminderten Spiegel von 1,25-Vitamin D. Dies ist die aktivste Form von Vitamin D, die die Kalziumaufnahme im Darm erleichtert. Eine weitere Ursache des sekundären Hyperparathyreoidismus ist ein Vitamin-D-Mangel, der ernährungsbedingt, durch Malabsorption oder (seltener) genetisch bedingt sein kann. In beiden Fällen von sekundärem Hyperparathyreoidismus können die Kalziumwerte im Serum leicht erhöht sein, sind aber selten dramatisch hoch.

Mit einem supprimierten PTH-Wert von 7 liegt bei diesem Patienten eindeutig kein primärer oder sekundärer Hyperparathyreoidismus vor. Unsere Überlegungen richten sich auf andere Ursachen der Hyperkalzämie. Nimmt er Diuretika ein? Nein. Gibt es eine Vorgeschichte mit Schilddrüsenproblemen oder Symptomen einer Thyreotoxikose? Nein. Wurde er in letzter Zeit über längere Zeit ruhig gestellt, vielleicht nach einer orthopädischen Operation? Negativ. Hat er eine Überdosis Milchprodukte, Antazida oder hohe Dosen von Vitamin A oder D eingenommen? Nicht, dass er sich daran erinnern kann. Vorgeschichte von Tuberkulose oder anderen granulomatösen Erkrankungen? Nein. Gibt es in der Familie einen erhöhten Kalziumspiegel im Blut? Er hat keine Ahnung.

An dieser Stelle muss eine maligne Hyperkalzämie in Betracht gezogen werden. Diese wird am häufigsten durch die Tumorproduktion von Parathormon-verwandtem Peptid (PTHrP) verursacht. Obwohl es typischerweise von Plattenepithelkarzinomen (einschließlich Lungen-, Kopf-, Hals-, Brust-, Blasen- und Eierstockkrebs) produziert wird, kann es auch bei Lymphomen und sogar bei Patienten mit T-Zell-Leukämie auftreten.

PTHrP ist eigentlich ein normales Genprodukt, das in vielen primitiven neuroendokrinen Geweben und der Plazenta exprimiert wird. Seine wichtigste physiologische Rolle spielt es an der Wachstumsplatte, wo es die endochondrale Knochenentwicklung reguliert; außerdem vermittelt es die epithelial-mesenchymale Reaktion während der Brustdrüsenbildung. Während es bei sich entwickelnden Föten und Kindern nützlich ist, ist die physiologische Rolle von PTHrP bei nicht schwangeren Erwachsenen nicht klar. Dementsprechend ist ein erhöhter PTHrP-Serumspiegel bei einem Erwachsenen abnormal und besorgniserregend. In den letzten Jahren hat die Forschung die Rolle von PTHrP bei der Entwicklung und bei Krankheiten wie Osteoporose und Osteoarthritis aufgeklärt.

Das PTHrP-Molekül selbst weist eine signifikante Homologie mit PTH auf und bindet sogar an denselben PTH-1-Rezeptor in Osteoblasten. Es aktiviert auch die gleichen Wege der Knochenresorption, der distalen tubulären Kalziumresorption und der Hemmung des proximalen Tubulus-Phosphattransports wie PTH . Es ist jedoch klar, dass PTHrP und PTH in ihren Funktionen nicht völlig identisch sind. Insbesondere stimuliert PTHrP nicht die enzymatische renale Umwandlung von Vitamin D in seinen aktivsten Metaboliten und erhöht daher nicht die intestinale Kalziumabsorption. Außerdem ist es selten, dass Krebszellen ektopisch endogenes PTH produzieren.

Es ist unbekannt, warum einige Krebszellen ektopisches PTHrP produzieren. Es scheint jedoch, dass sich wuchernde Krebszellen dieselben Mechanismen zunutze machen, die auch in der sich entwickelnden Wachstumsplatte ablaufen, indem sie den normalerweise ruhenden Entwicklungs-Hedgehog-Signalweg nutzen, um die Expression von PTHrP zu steigern. Dies wiederum induziert die Expression von RANKL und die anschließende Knochenresorption und bildet einen Schwerpunkt für die Knochenmetastasierung, wobei TGF-β freigesetzt wird. Dies wird zu einem Teufelskreis, da TGF-β selbst die weitere Produktion und Freisetzung von PTHrP aus Tumorzellen stimuliert. In diesem Sinne treibt PTHrP die Entwicklung von Knochenmetastasen an, und der Abbau von Knochen bewirkt eine weitere Freisetzung von PTHrP. Bemerkenswert ist, dass PTHrP auch unabhängig vom Hedgehog-Signalweg über den Transkriptionsfaktor Gli2 Metastasen stimulieren kann.

Daher führt ein PTHrP-Überschuss häufig zu einer stärkeren Hyperkalzämie als ein Hyperparathyreoidismus, da er eine Entkopplung von Knochenresorption und -bildung bewirkt. Daher neigen Patienten mit erhöhtem PTHrP zu einer schweren Hyperkalzämie, die oft mehr als 12 mg/dL beträgt. Patienten mit PTHrP-vermittelter Hyperkalzämie haben in der Regel auch einen unterdrückten PTH-Spiegel, und der oben genannte Patient bildet hier keine Ausnahme. Das liegt daran, dass das hohe Serumkalzium aus einer autonomen Quelle stammt, so dass es sich negativ auf die normalen Nebenschilddrüsen auswirkt und die Produktion von endogenem PTH verringert.

Da PTHrP eine Rolle bei der normalen Osteoblastenfunktion zu spielen scheint, könnte es möglich sein, dieses Molekül in anderen Krankheitsmodellen zu nutzen. Obwohl PTHrP bei metastatischen Knochenerkrankungen einen überproportionalen Knochenverlust verursacht, werden derzeit PTHrP-Analoga als potenzielle Aufbaustoffe für die Behandlung von Osteoporose entwickelt. Die meisten derzeit verfügbaren Behandlungen für Osteoporose sind darauf ausgerichtet, die Knochenresorption zu verhindern. Die einzige Behandlung, die die Knochenbildung anregt, ist derzeit Teriparatid (oder rhPTH 1-34), obwohl auch andere Medikamente untersucht werden, die ebenfalls den WNT-Signalweg in den Osteoblasten nutzen. Die Theorie hinter diesem potenziellen Einsatz ist, dass die intermittierende Verabreichung von PTHrP wie rhPTH die Osteoblastenbildung anregen und das Überleben der Osteoblasten fördern könnte.

Es überrascht nicht, dass die Behandlung der PTHrP-induzierten Hyperkalzämie die Behandlung der zugrundeliegenden Quelle der PTHrP-Produktion mit einer Operation oder Chemotherapie beinhaltet. Als Biomarker kann der PTHrP-Spiegel das Ansprechen auf eine antineoplastische Behandlung messen. Derzeit gibt es keinen Wirkstoff, der speziell auf PTHrP abzielt, obwohl nicht-kalzämische Vitamin-D-Analoga wie 22-Oxacalcitriol untersucht wurden und die PTHrP-Freisetzung in Tiermodellen in vitro zu reduzieren scheinen.

Der oben beschriebene Patient unterzog sich einer oberen Endoskopie, bei der mehrere Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre festgestellt wurden. Die Pathologie dieses Verfahrens war negativ für Helicobacter pylori und Malignität. Er unterzog sich einer Röntgenuntersuchung der Wirbelsäule, um seine Schmerzen im unteren Rückenbereich zu beurteilen, die negativ auf lytische Knochenläsionen war und eine leichte degenerative Gelenkerkrankung zeigte. Schließlich wurde ein CT der Brust, des Abdomens und des Beckens durchgeführt, bei dem ein 3 cm großer Knoten im rechten Oberlappen festgestellt wurde. Die Biopsie bestätigte ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom vom Plattenepitheltyp. Zwei Wochen später wurde ein erhöhter PTHrP-Wert im Serum festgestellt (47 pmol/L; normal <6). Der Patient wurde operiert, um den Tumor zu entfernen, und anschließend mit einer Chemotherapie behandelt.

Dieser Fall zeigt, wie wichtig es ist, bei Patienten mit Hyperkalzämie und unterdrücktem PTH eine Malignität auszuschließen. Es ist von entscheidender Bedeutung, die subtilen, aber wichtigen Unterschiede zwischen PTH und PTHrP zu verstehen, da sie enorme Auswirkungen auf die Diagnose, die Behandlung und die Ergebnisse der Patienten haben.

Dr. Samantha Kass Newman ist Assistenzärztin im 2. Jahr am NYU Langone Medical Center

Peer reviewed by Loren Greene, MD, Endokrinologe, NYU Langone Medical Center

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