Radium-223
Xofigo
Micromedex Detaillierte Verbraucherinformationen
- EU EMA: nach INN
- US DailyMed: Xofigo
Injektion
- V10XX03 (WHO)
- US: ℞nur
- Versuchsweise in den meisten Ländern
-
Radium-223-Chlorid
- 444811-40-9
- keine
223RaCl2
296.91 g/mol
(was ist das?) (verifizieren)
Das pharmazeutische Produkt und die medizinische Verwendung von Radium-223 gegen Skelettmetastasen wurde von Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen und Øyvind S. Bruland erfunden und von der ehemaligen norwegischen Firma Algeta ASA in einer Partnerschaft mit Bayer unter dem Handelsnamen Xofigo (früher Alpharadin) entwickelt und als Lösung mit Radium-223-Chlorid (1100 kBq/ml), Natriumchlorid und anderen Bestandteilen zur intravenösen Injektion vertrieben. Algeta ASA wurde später von Bayer übernommen, das nun alleiniger Eigentümer von Xofigo ist. Das empfohlene Schema besteht aus sechs Behandlungen mit 55 kBq/kg (1,5 μCi/kg), die im Abstand von 4 Wochen wiederholt werden.
WirkmechanismusBearbeiten
Die Verwendung von Radium-223 zur Behandlung von metastasierendem Knochenkrebs beruht auf der Fähigkeit der Alphastrahlung von Radium-223 und seiner kurzlebigen Zerfallsprodukte, Krebszellen abzutöten. Radium wird aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit Kalzium bevorzugt von den Knochen aufgenommen. Das meiste Radium-223, das nicht von den Knochen aufgenommen wird, wird vor allem über den Darm abgebaut und ausgeschieden. Obwohl Radium-223 und seine Zerfallsprodukte auch Beta- und Gammastrahlung emittieren, liegen über 95 % der Zerfallsenergie in Form von Alphastrahlung vor. Alphastrahlung hat im Vergleich zu Beta- oder Gammastrahlung eine sehr kurze Reichweite in Geweben: etwa 2-10 Zellen. Dadurch wird die Schädigung des umgebenden gesunden Gewebes verringert und die Wirkung ist noch lokaler als die des Beta-Strahlers Strontium-89, der ebenfalls zur Behandlung von Knochenkrebs eingesetzt wird. Unter Berücksichtigung der bevorzugten Aufnahme durch den Knochen und der kurzen Reichweite der Alphateilchen wird geschätzt, dass Radium-223 den osteogenen Zielzellen eine Strahlendosis verabreicht, die mindestens achtmal höher ist als die anderer, nicht zielgerichteter Gewebe.
Klinische Studien und FDA- und EMA-ZulassungEdit
Die Phase-II-Studie mit Radium-223 bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) mit Knochenmetastasen zeigte minimale Myelotoxizität und eine gute Verträglichkeit der Behandlung.
223Ra hat den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens in der Phase-III-Studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer patients) bei Knochenmetastasen aufgrund von CRPC bei 922 Patienten erfolgreich erreicht.
Die ALSYMPCA-Studie wurde nach einer vorab geplanten Wirksamkeits-Zwischenanalyse auf Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses vorzeitig abgebrochen, da eine statistisch signifikante Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit erreicht wurde (zweiseitiger p-Wert = 0,0022, HR = 0,699, die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 14,0 Monate für 223Ra und 11,2 Monate für Placebo). Die frühere Phase II der Studie zeigte eine mediane Verlängerung der Überlebenszeit um 18,9 Wochen (etwa 4,4 Monate). Die niedrigere Zahl von 2,8 Monaten verlängerter Überlebenszeit in den Zwischenergebnissen der Phase III ist wahrscheinlich das Ergebnis der Beendigung der Studie; die mediane Überlebenszeit für noch lebende Patienten konnte nicht berechnet werden. Eine Aktualisierung aus dem Jahr 2014 weist auf eine mediane Verlängerung der Überlebenszeit von 3,6 Monaten hin.
Im Mai 2013 erhielt 223Ra von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für die Behandlung von CRPC mit Knochenmetastasen bei Patienten mit symptomatischen Knochenmetastasen und ohne bekannte viszerale Erkrankung. 223Ra erhielt eine vorrangige Prüfung als Behandlung für einen ungedeckten medizinischen Bedarf, basierend auf seiner Fähigkeit, das Gesamtüberleben zu verlängern, wie seine Phase-III-Studie zeigte.
Diese Studie führte auch zur Zulassung in der Europäischen Union am 19. September 2013 Die Europäische Arzneimittel-Agentur empfahl daraufhin, die Verwendung auf Patienten zu beschränken, die zwei vorherige Behandlungen für metastasierenden Prostatakrebs erhalten haben oder die keine anderen Behandlungen erhalten können. Das Arzneimittel darf auch nicht zusammen mit Abirateronacetat, Prednison oder Prednisolon verwendet werden, und sein Einsatz wird bei Patienten mit einer geringen Anzahl von osteoblastischen Knochenmetastasen nicht empfohlen.
223Ra zeigte auch vielversprechende vorläufige Ergebnisse in einer Phase-IIa-Studie, an der 23 Frauen mit Knochenmetastasen infolge von Brustkrebs teilnahmen, der nicht mehr auf eine endokrine Therapie anspricht. Die 223Ra-Behandlung senkte die Werte der alkalischen Knochenphosphatase (bALP) und des N-Telopeptids im Urin (uNTX), wichtige Marker für den Knochenumsatz im Zusammenhang mit Knochenmetastasen bei Brustkrebs, verringerte die Knochenschmerzen geringfügig, wenn auch durchgängig, und war gut verträglich. Eine weitere einarmige, offene Phase-II-Studie berichtete über eine mögliche Wirksamkeit von 223Ra in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Hormonrezeptor-positiven, knochendominanten Brustkrebsmetastasen.
NebenwirkungenBearbeiten
Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Studien bei Männern, die 223Ra erhielten, berichtet wurden, waren Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Schwellungen im Bein, Knöchel oder Fuß. Die häufigsten Anomalien, die bei Blutuntersuchungen festgestellt wurden, waren Anämie, Lymphozytopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie und Neutropenie.
Andere Verbindungen auf Radium-223-BasisBearbeiten
Obwohl Radium nicht ohne weiteres stabile Molekülkomplexe bildet, wurden Daten über Methoden zur Erhöhung und Anpassung seiner Spezifität für bestimmte Krebsarten vorgelegt, indem es mit monoklonalen Antikörpern verbunden wird, indem das 223Ra in Liposomen eingeschlossen wird, die die Antikörper auf ihrer Oberfläche tragen.