Stammzellbehandlung bei avaskulärer Nekrose des Hüftkopfes: aktuelle Perspektiven

Stammzellbehandlung bei avaskulärer Nekrose des Hüftkopfes: aktuelle Perspektiven

Einführung

Avaskuläre Nekrose (AVN, auch Osteonekrose genannt) des Hüftkopfes tritt auf, wenn die Zellen des trabekulären Knochens spontan absterben und zu einer Fraktur führen.1 Je nach Umfang des betroffenen Hüftkopfes kommt es mit fortschreitender Erkrankung zu einem Kollaps der Gelenkfläche.1,2 In den USA erkranken jährlich 10.000 bis 20.000 Erwachsene, typischerweise im Alter zwischen 20 und 60 Jahren.1,3,4 Sobald der Hüftkopf bei diesen Patienten kollabiert, kommt es zu starken Schmerzen, und der Krankheitsverlauf bildet sich nur selten zurück.5-8 Die primäre therapeutische Strategie, durch die diese Patienten eine Schmerzlinderung erfahren, ist die Hüfttotalendoprothese (HTEP), allerdings in einem jüngeren Alter als bei Patienten, die sich einer HTEP wegen degenerativer Arthritis unterziehen.9-11

Pathophysiologie der AVN

Die Pathophysiologie der AVN ist trotz zahlreicher Versuche, ein theoretisches Modell zu erstellen, nach wie vor unklar.12,13 Es gibt jedoch mehrere anerkannte Bedingungen und Umwelteinflüsse, die Patienten für eine AVN prädisponieren können (Tabelle 1). Obwohl diese Faktoren das Risiko eines Patienten für die Entwicklung einer AVN erhöhen können, schlagen andere vor, dass die Krankheit auf eine Gerinnungsstörung oder eine genetische Anomalie zurückzuführen ist, die zu einer Beeinträchtigung der Gefäße führt.14 Eine andere Arbeitshypothese besagt, dass der Zelltod auf einen erhöhten intramedullären Druck im Hüftkopf zurückzuführen ist, der zu einem verminderten Blutfluss und Zelltod über einen Mechanismus führt, der dem Kompartmentsyndrom nach einer traumatischen Verletzung ähnelt.15

Tabelle 1 Risikofaktoren für die avaskuläre Nekrose des Hüftkopfes

Oft lässt sich eine zugrunde liegende Ursache nicht feststellen. Diese idiopathischen Fälle können jedoch tatsächlich auf Gerinnungsanomalien oder Kollagenmutationen zurückzuführen sein.14,16 Jones et al. stellten fest, dass etwa 82 % der Patienten in ihrer Studie mindestens eine Anomalie der Gerinnungsfaktoren aufwiesen.14 In ähnlicher Weise stellten Liu et al. fest, dass eine COL2A1-Genmutation in bestimmten Familien für die Entwicklung einer AVN prädisponiert.16

Diagnose

Avaskuläre Nekrose betrifft in der Regel Patienten im Alter von 20 bis 40 Jahren, wobei das Durchschnittsalter bei der Präsentation 38 Jahre beträgt.3,17,18 Die Symptome können je nach Stadium der Erkrankung sehr unterschiedlich sein. In den früheren Stadien der AVN können die Patienten einen schleichenden Schmerzbeginn ohne klare Ursache oder auslösendes Ereignis bemerken und haben oft einen normalen Bewegungsumfang, der jedoch durch Schmerzen eingeschränkt sein kann, insbesondere bei der Innenrotation der Hüfte. Bei Fortschreiten der Erkrankung kann auf diese schleichenden Leistenbeschwerden ein plötzliches Auftreten starker Schmerzen folgen. Ein solches Ereignis deutet häufig auf einen Zusammenbruch und eine Fraktur des Hüftkopfes hin, was zu degenerativen Veränderungen im Endstadium führt. Die Entwicklung einer Erkrankung im Spätstadium ist typischerweise durch zunehmende mechanische Symptome gekennzeichnet, zu denen ein verminderter und schmerzhafter Bewegungsumfang, ein Trendelenburg-Zeichen, Krepitationen und ein Hängenbleiben des Hüftkopfes gehören.

AVN wird in der Regel durch radiologische Bildgebung diagnostiziert. Im Frühstadium der Erkrankung sind in der Regel hochauflösende, dreidimensionale Bildgebungsverfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) oder die Computertomographie erforderlich; im Spätstadium kann die Erkrankung jedoch bereits auf einfachen Röntgenbildern erkennbar sein. Die Merkmale der AVN in der Bildgebung sind wichtig, da eine genaue Stadieneinteilung der Krankheit unerlässlich ist, um jeden Patienten angemessen behandeln zu können. Zur Bestimmung des klinischen Stadiums können mehrere Klassifizierungsschemata verwendet werden;19,20 wir verwenden jedoch die Steinberg-Klassifizierung (Tabelle 2), weil wir sie für die vollständigste halten.21 Wird die AVN in den frühen Stadien vor dem Kollaps des subchondralen Knochens (Stadium 0-2) erkannt, kann das Gelenk durch verschiedene hüfterhaltende Techniken gerettet werden. Ist die Erkrankung jedoch auf Stadium 3 oder höher fortgeschritten, ist die HTEP häufig die einzige dauerhafte Option zur Schmerzlinderung und Wiederherstellung der Funktion.

Tabelle 2 Steinberg-Klassifikation21 für avaskuläre Nekrose des Hüftkopfes Abkürzung: MRI, Magnetresonanztomographie.

Stammzelltherapien

Eine spontane Rückbildung der AVN ist selten, wobei die überwiegende Mehrheit der unbehandelten Patienten eine HTEP benötigt.5,7,11 Es wird vermutet, dass bei Patienten mit AVN ein unzureichender Vorläuferzellenvorrat im Femurkopf und im proximalen Femur vorhanden ist, um den Nekrosebereich zu remodellieren.22 Obwohl es Möglichkeiten gibt, das Fortschreiten der AVN aufzuhalten (Kerndekompression, Osteotomie, medikamentöse Behandlungen), sind die Ergebnisse enttäuschend, da bei bis zu 40 % der Patienten eine HTEP erforderlich wird.15 Da im lädierten Bereich möglicherweise keine Vorläuferzellen vorhanden sind, wurden neuere Behandlungsmethoden entwickelt, um Stammzellen in die Nekrosebereiche einzubringen, um Frakturen und Kollaps zu verhindern, indem die Architektur des Hüftkopfes wiederhergestellt wird.

Im Jahr 2002 beschrieben Hernigou und Beaujean erstmals eine Technik zur Injektion mesenchymaler Stammzellen in Kombination mit einer Standard-Kerndekompression, um Biologika in einen Nekrosebereich einzubringen.23 In dieser Studie mit 189 Hüften (116 Patienten) wurden mesenchymale Stammzellen (in Form von konzentriertem Beckenkamm-Knochenmark) durch einen Kerndekompressionstrakt in den Nekrosebereich injiziert.23 Bei Patienten mit früher (präkollapsartiger) Erkrankung wurden nach 5 Jahren klinischer Nachuntersuchung hervorragende Ergebnisse erzielt, wobei nur neun von 145 Hüften eine HTEP erforderten.23 Bei Patienten, die zum Zeitpunkt des therapeutischen Eingriffs ein Krankheitsstadium III oder höher aufwiesen, war jedoch im selben Zeitraum bei mehr als der Hälfte (25 von 44) eine Hüft-TEP erforderlich.23 Die Autoren dieser Studie konnten auch zeigen, dass die Menge der injizierten mesenchymalen Stammzellen sowie die zugrunde liegende Ätiologie der AVN mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhingen. Patienten mit einer geringeren Stammzellkonzentration (gemessen anhand der koloniebildenden Einheiten in vitro) oder einer Vorgeschichte mit Organtransplantation, Alkoholkonsum oder Kortikosteroid-Exposition hatten ein erhöhtes Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung.23

Die oben genannte Patientengruppe wurde in eine kürzlich durchgeführte retrospektive Untersuchung von konzentriertem Knochenmark als Behandlung der AVN einbezogen.22 Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren wurde festgestellt, dass bei 94 von 534 Hüften (17 %) eine HTEP erforderlich wurde.22 Die Patienten dieser Gruppe wiesen einen signifikant erhöhten Harris Hip Score und eine Abnahme der Größe der nekrotischen Läsion im MRT auf. Neunundsechzig Patienten (18 %) in dieser Gruppe hatten auch eine vollständige Auflösung ihrer nekrotischen Läsion im MRT.22 Die Rate der Progression zur HTEP in dieser großen Studie ist ähnlich wie in früheren Berichten.24 Ebenso wurde festgestellt, dass die Mehrheit der Patienten nach der Injektion von konzentriertem Knochenmark in den nekrotischen Hüftkopf eine deutliche Schmerzlinderung erfährt.24

Seit der ursprünglichen Arbeit von Hernigou und Beaujean23 haben vier Studien prospektiv die Anwendung der alleinigen Kerndekompression und der Kerndekompression mit autologem Knochenmark (CDBM, Tabelle 3) untersucht. Die erste dieser Studien wurde 2004 durchgeführt und verglich Patienten mit präkollapsiver AVN (AVN im Stadium 1-2).25 In dieser Untersuchung wurden acht Hüften mit Kerndekompression behandelt und zehn Hüften erhielten CDBM. Bei der Nachuntersuchung nach zwei Jahren zeigte sich in der CDBM-Gruppe ein signifikanter Rückgang der Schmerzen (P=0,021) und eine signifikante Verbesserung der Western Ontario- und McMaster/Lequesne-Osteoarthritis-Indizes.25 Auch die Größe der AVN-Läsion am Hüftkopf nahm in der CDBM-Gruppe signifikant ab, und zwar von 15,6 % präoperativ auf 10,1 % bei der Nachuntersuchung. Was das Fortschreiten der Erkrankung betrifft, so kollabierten fünf von acht Hüften in der Kerndekompressionsgruppe, während nur eine von zehn Hüften in der CDBM-Gruppe kollabierte.25 Die Ergebnisse dieser Studie wurden auf eine klinische Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren ausgedehnt, wobei drei Patienten in jeder Gruppe hinzukamen.26 Nach fünf Jahren waren acht von elf Hüften in der Kerndekompressionsgruppe frakturiert und kollabiert, während nur drei von 13 Hüften in der CDBM-Gruppe kollabiert waren.26 Auch in einer anderen kleinen Studie mit 14 Hüften, die einer Kerndekompression oder einer CDBM unterzogen wurden, wurde festgestellt, dass die CDBM mit einer signifikanten Verbesserung des Harris Hip Score und des Bereichs der Hüftkopfnekrose des Patienten verbunden war (P<0,05), wobei in der CDBM-Gruppe keine Fälle von Kollaps dokumentiert wurden.27

Tabelle 3 Verwendung von Stammzellen zur Behandlung von avaskulärer Nekrose des Hüftkopfes Abkürzungen: CFU, koloniebildende Einheiten; MRT, Magnetresonanztomographie; THA, Hüfttotalendoprothese.

In jüngster Zeit wurden größere prospektive Studien durchgeführt, deren Ergebnisse vielversprechend und mit denen früherer kleinerer Studien vergleichbar sind.28 In einer Untersuchung von 25 Hüften, die mit Kerndekompression behandelt wurden, und 26 Hüften, die mit CDBM behandelt wurden, gab es eine signifikante Verbesserung der Harris Hip Scores zwischen den CDBM-Kerndekompressionsgruppen.28 Um die Identifizierung der Patienten, die am meisten von einer Stammzelltherapie profitieren, weiter zu verfeinern, stellten die Autoren fest, dass Patienten in der CDBM-Gruppe mit schlechten präoperativen Harris Hip Scores, Röntgenveränderungen und Ödemen oder Ergüssen im MRT bessere Ergebnisse erzielten als ähnliche Patienten in der Kerndekompressionsgruppe.28 In der größten Studie wurden 100 Patienten einer Kerndekompression (51 Hüften) oder einer CDBM (53 Hüften) unterzogen. In der Kerndekompressionsgruppe schritten zehn Patienten fort und benötigten schließlich eine HTEP oder ein vaskularisiertes Fibulatransplantat, während in der CDBM-Gruppe nur zwei Hüften ein vaskularisiertes Fibulat benötigten.13 Die Ergebnisse dieser Studie stimmen mit denen kleinerer Untersuchungen überein, die gezeigt haben, dass Patienten, die mit CDBM behandelt wurden, bei der abschließenden Nachuntersuchung signifikant höhere Harris Hip Scores erreichten.

Obwohl diese ersten Ergebnisse vielversprechend waren, zeigte eine neuere Studie keinen Unterschied im Ergebnis hinsichtlich der Kerndekompression im Vergleich zur mehrfachen Bohrung der AVN-Läsion und der Ergänzung des Verfahrens mit konzentriertem Knochenmark.29 Es wurde nachgewiesen, dass mesenchymale Stammzellen in den nekrotischen Läsionen möglicherweise nicht überleben können.30,31 Frühere Studien an Patienten mit AVN des Hüftkopfes haben jedoch gezeigt, dass markierte Stammzellen innerhalb der nekrotischen Läsion verbleiben und in der Lage sind, sich zu vermehren und in der avaskulären Umgebung bis zu 12 Wochen nach einer angemessenen Dekompression zu überleben.26,32 Um die Ergebnisse der Studie von Lim et al.29 zu erklären, könnte es sein, dass die durchgeführte Dekompression nicht ausreichte, um eine vollständige Heilungsreaktion einzuleiten.

Ein weiterer Faktor, der nachweislich die Heilung nekrotischer Läsionen im Hüftkopf beeinflusst, ist die Anzahl der injizierten Stammzellen.22,23 Es wurde vorgeschlagen, Stammzellen aus dem Beckenkamm ex vivo zu vermehren, um die Anzahl der injizierten Stammzellen zu erhöhen.33,34 In diesen beiden Studien fanden die Autoren heraus, dass aus dem Beckenkamm isolierte mesenchymale Stammzellen erfolgreich ex vivo vermehrt und in den Bereich der Osteonekrose transplantiert werden können. Die Autoren stellten fest, dass es bei keinem Patienten zu einem Fortschreiten der Größe oder des Stadiums der AVN-Läsionen kam.33,34

Die Verwendung von Knochenmark zur Behandlung der AVN wurde auch bei Osteonekrose des Knies versucht.35 In einer kleinen Studie debridierten die Forscher die Bereiche der AVN in den Femurkondylen und verwendeten dann Beckenkamm-Knochenmark zusammen mit einer Knochenmatrix, um die Läsionen aufzufüllen.35 Bei der klinischen Nachbeobachtung nach zwei Jahren stellten sie kein Fortschreiten der Größe der nekrotischen Läsionen fest, und alle Patienten hatten eine Verbesserung ihrer American Knee Society Scores sowie eine Abnahme der Schmerzen.35

Eine kleine Fallserie wurde veröffentlicht, in der die Injektion von aus Fettgewebe gewonnenen mesenchymalen Stammzellen direkt in die Hüftgelenke von Patienten mit AVN des Hüftkopfes untersucht wurde.36 Die Patienten in dieser Studie stellten eine Verringerung der Schmerzen fest, die mit einer Abnahme des nekrotischen Volumens innerhalb des Hüftkopfes einherging.36 Obwohl diese Studie durch die Verwendung einer reichhaltigen und leicht zugänglichen Quelle mesenchymaler Stammzellen vielversprechend ist, bleiben die Ergebnisse der Studie umstritten.37

Unsere Operationstechnik

Patienten werden für eine minimalinvasive Hüftdekompression mit konzentriertem Knochenmarkaspirat ausgewählt, wenn sie unsere Einschlusskriterien erfüllen (Tabelle 4). Das Verfahren wird nur bei Patienten mit AVN des Hüftkopfes im Stadium 0, 1 oder 2 nach der Steinberg-Klassifikation durchgeführt (Abbildung 1A).21 Zur Gewinnung mesenchymaler Stammzellen wird ein kleiner (2-3 mm) Einschnitt über dem vorderen Beckenkamm vorgenommen. Ein kleiner Trokar (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA) wird in den Beckenkamm eingeführt, und das Knochenmark wird entnommen. Das Knochenmark wird dann mit einem Bio-Cue-System (Biomet Biologics) konzentriert, wobei 60 cm³ Knochenmark 10-fach konzentriert werden, um 6 ml konzentriertes Knochenmark zu erhalten. In der Regel werden für jede Hüfte 12 ml konzentriertes Knochenmark verwendet. Während dieser Zeit werden 120 ml Blut entnommen, um 12 ml plättchenreiches Plasma zu gewinnen, das als Adjuvans für das Zellwachstum dient.

Abbildung 1 Magnetresonanzbild eines Patienten mit einer avaskulären Nekrosenläsion (Stern) am Oberschenkelkopf (A). Intraoperative Röntgenaufnahme des Patienten nach minimalinvasiver Kerndekompression mit Injektion von autologem konzentriertem Knochenmarkaspirat (B).

Tabelle 4 Indikationen für die Stammzellbehandlung

Hüftdekompression und Injektion von konzentriertem Knochenmark

In der Zeit, in der das Knochenmark und das periphere Blut konzentriert und aufbereitet werden, beginnen wir die Hüftdekompression. Es wird ein Schnitt auf der lateralen Seite des Oberschenkels in Höhe des Vastuskamms gesetzt. Wenn der ideale Ausgangspunkt erreicht ist, d. h. knapp oberhalb des Trochanter minor und distal des Vastuskamms, wird ein 6 mm langer Trokar mit sanftem Klopfen mit einem Hammer unter Durchleuchtung vorgeschoben, um in der nekrotischen Läsion zu enden. Die korrekte Positionierung des Trokars wird dann unter Durchleuchtung bestätigt (Abbildung 1B). Der innere Kern des Trokars wird entfernt, so dass ein hohler Trokar verbleibt. Sobald die optimale Positionierung erreicht ist, werden das konzentrierte Knochenmark und das plättchenreiche Plasma kombiniert und durch den Trokar in die nekrotische Läsion des Hüftkopfes injiziert. Nach Abschluss der Injektion wird der Trakt mit autologer Spongiosa gepackt, um einen Rückfluss des konzentrierten Knochenmarks und des plättchenreichen Plasmas zu verhindern.

Postoperative Versorgung

Dies ist ein ambulanter chirurgischer Eingriff, nach dem alle Patienten nach Hause entlassen werden und 2 Wochen lang mit Krücken belastet werden können. Wir haben festgestellt, dass bei einer kleinen Anzahl von Patienten die Schmerzen nach der Injektion zunächst zunehmen; Diese Schmerzen sind jedoch in der Regel nur von kurzer Dauer, da die meisten Patienten innerhalb weniger Wochen über eine deutliche Schmerzlinderung berichten.

In unserer Einrichtung wurde an 73 Hüften eine Hüftdekompression mit Injektion von konzentriertem Knochenmark und plättchenreichem Plasma durchgeführt. Während des Nachbeobachtungszeitraums (durchschnittlich 17 Monate) haben 16 Hüften (21 %) weitere Stadien der Osteonekrose entwickelt, so dass schließlich ein totaler Hüftgelenkersatz erforderlich wurde.24 Obwohl bei einigen Patienten eine HTEP erforderlich wurde, haben sich bei anderen die Symptome und die Läsionen im MRT vollständig zurückgebildet (Abbildung 2). Wichtig ist, dass es bei keinem der Patienten, die sich diesem Verfahren unterzogen, zu nennenswerten Komplikationen kam. Bei 60 Patienten (86 %) wurde eine signifikante Schmerzlinderung auf der visuellen Analogskala festgestellt, während die übrigen Patienten über eine geringe oder gar keine Schmerzlinderung berichteten.24

Abbildung 2 Präoperatives Magnetresonanzbild (A) eines Patienten mit einer avaskulären Nekrose am Hüftkopf (Stern). Der Patient unterzog sich einer minimalinvasiven Kerndekompression mit Injektion von autologem konzentriertem Knochenmarkaspirat und verzeichnete eine deutliche Linderung seiner Schmerzen. Die Magnetresonanztomographie 2 Jahre nach der Dekompression und der Injektion von konzentriertem Knochenmark zeigte eine vollständige Auflösung der avaskulären Nekrose (B).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Kerndekompression in Kombination mit mesenchymalen Stammzellen in Form von konzentriertem Knochenmark eine deutliche Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung bewirken und letztlich das Fortschreiten der AVN des Hüftkopfes aufhalten kann. Mit dieser minimal-invasiven regenerativen Therapie zur Erhaltung der Hüfte können junge Patienten hoffentlich eine HTEP vermeiden und zu normalen Funktionen und Aktivitäten des täglichen Lebens zurückkehren.

Bekanntgabe

Die Autoren haben Forschungsunterstützung von Biomet Biologics (Warsaw, IN, USA) erhalten.

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