Warum Meiose studieren?

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Warum Meiose studieren?

Warum sollten wir die Meiose in Säugetiereiern studieren?

Das Verständnis der grundlegenden Mechanismen der Chromosomentrennung während der Meiose ist von großer klinischer Bedeutung für die Behandlung menschlicher Unfruchtbarkeit und angeborener Störungen. Chromosomentrennungsfehler während der Meiose führen sehr häufig zu Aneuploidie in Eizellen, einer Chromosomenanomalie, bei der zu viele oder zu wenige Chromosomen in der Eizelle vorhanden sind.

Die Inzidenz von Aneuploidie in menschlichen Embryonen ist erstaunlich hoch und tritt bei mindestens 5 % der Schwangerschaften auf (1). Da die meisten chromosomal abnormen menschlichen Embryonen vor der Geburt absterben, ist die Aneuploidie die häufigste Ursache für das Scheitern einer Schwangerschaft. Dies wird dadurch unterstrichen, dass nur ~0,3 % der Lebendgeborenen aneuploid sind (2), während die Aneuploidie-Inzidenz bei Totgeburten (Embryo-Todesfälle, die nach der 20. Schwangerschaftswoche auftreten) deutlich auf fast 4 % ansteigt (2). Bei Spontanaborten, bei denen ca. 35 % der Embryonen aneuploid sind, steigt diese Statistik weiter an (2). Eine häufige Form der Aneuploidie ist die Trisomie, bei der drei Kopien eines bestimmten Chromosoms anstelle von zwei vorhanden sind. Bei Spontanaborten machen Trisomien der Chromosomen 16, 21 und 22 fast ~50 % aller Trisomien aus (1).

Aneuploidie bei Embryonen führt nicht immer zum Scheitern der Schwangerschaft, und einige Chromosomenanomalien sind mit dem Leben vereinbar. Die meisten dieser Anomalien führen jedoch zu schwerwiegenden Entwicklungsstörungen. Die häufigsten Formen von lebenskompatiblen Aneuploidien sind Trisomien des Chromosoms 21 und der Geschlechtschromosomen. Insbesondere die Trisomie 21 verursacht eine als Down-Syndrom bekannte Entwicklungsstörung, von der weltweit etwa 1 von 1.000 Lebendgeburten betroffen ist.

Wichtig ist, dass die Aneuploidie bei menschlichen Embryonen hauptsächlich auf chromosomal abnorme Eizellen und nicht auf Spermien zurückzuführen ist. Karyotypisierungs- und Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierungstests (FISH) gehen davon aus, dass 1-4 % der Spermien aneuploid sind (3-5). Im Gegensatz dazu haben diese Tests und neuere zytogenetische Analysen ergeben, dass 10-70 % der menschlichen Eizellen chromosomale Anomalien aufweisen (6-11). Ein wesentlicher Unterschied in der Art und Weise, wie Eizellen und Spermien die Meiose durchlaufen, könnte erklären, warum Eizellen, nicht aber Spermien, anfälliger für hohe Aneuploidieraten sind. Während der Spermatogenese durchlaufen die Spermien die Meiose ohne Verzögerung. Während der Oogenese bleiben die Eizellen jedoch in der Regel viele Jahre lang in der Prophase der Meiose I stehen, bevor die homologen Chromosomen segregiert werden. Es wird allgemein angenommen, dass diese lange Verweildauer in der Meiose zu einer hohen Inzidenz von Chromosomentrennungsfehlern in Oozyten beiträgt. Tatsächlich nimmt die Genauigkeit der Chromosomentrennung während der Meiose mit zunehmendem Alter der Mutter noch weiter ab, ein Phänomen, das häufig als „mütterlicher Alterseffekt“ bezeichnet wird. Seit der frühen Entdeckung, dass die Inzidenz des Down-Syndroms mit dem mütterlichen Alter zunimmt (12), haben mehrere Studien eine ähnliche Korrelation für die meisten anderen Trisomien nachgewiesen.

Trotz der klinischen Bedeutung einer fehlerhaften Meiose wissen wir immer noch sehr wenig über die Mechanismen, die eine genaue Chromosomentrennung in Eizellen gewährleisten. Obwohl die jüngsten Fortschritte in der Live-Bildgebungstechnologie und Zytogenetik es uns ermöglicht haben, die Meiose in noch nie dagewesener Detailgenauigkeit zu studieren, ist noch viel mehr erforderlich, wenn wir klinisch gegen das Sterben menschlicher Embryonen, Unfruchtbarkeit und angeborene Geburtsstörungen, die durch Aneuploidie entstehen, vorgehen wollen. In unserem Labor kombinieren wir fortschrittliche Mikroskopie mit molekularer Zellbiologie und biochemischen Techniken, um die komplizierten Mechanismen der meiotischen Chromosomentrennung in Säugetierozyten zu untersuchen.

1. T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
2. T. Hassold et al. „Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology“. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
3. R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
4. R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
5. C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
6. F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
7. F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
8. E. Fragouli et al. The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
9. A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
10. J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Part I: clinical results. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
11. A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
12. L. S. Penrose, Die relativen Auswirkungen des väterlichen und mütterlichen Alters im Mongolismus. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).