DSM in Animal Nutrition & Health
Deficiëntie
Het belangrijkste klinische teken van vitamine K-deficiëntie bij alle diersoorten is een verminderde bloedstolling (Griminger, 1984b). Andere klinische verschijnselen zijn lage plasma protrombine niveaus, verhoogde stollingstijd en bloedingen. In de ernstigste vorm veroorzaakt een tekort aan vitamine K onderhuidse en inwendige bloedingen, die dodelijk kunnen zijn. Micro-organismen in de pens synthetiseren grote hoeveelheden vitamine K, en een tekort wordt alleen gezien in de aanwezigheid van een metabolische antagonist, zoals dicumarol uit vermolmde zoete klaver (Melilotus officinalis; M. alba). Dicumarol is een schimmelmetaboliet die wordt geproduceerd uit substraten in hooi van honingklaver, dat veel voorkomt in de Northern Plains van de Verenigde Staten en in Canada. De coumarines in verse honingklaver zijn niet actief omdat ze aan glycosiden gebonden zijn. Zij worden geactiveerd wanneer de zoete klaver onjuist wordt gezouten (Vermeer, 1984). Deze aandoening, die “klaververgiftiging” of “hemorragische klaverziekte” wordt genoemd, is verantwoordelijk voor een groot aantal diersterfgevallen. Getroffen dieren kunnen sterven aan bloedingen na een kleine verwonding, of zelfs aan ogenschijnlijk spontane bloedingen. Dicumarol passeert de placenta bij drachtige dieren, en pasgeboren dieren kunnen onmiddellijk na de geboorte worden aangetast. Alle onderzochte diersoorten blijken gevoelig te zijn, maar vergiftigingsgevallen hebben zich vooral voorgedaan bij runderen en, in zeer beperkte mate, bij schapen. Vergiftiging met vitamine K is waargenomen bij schapen die Ferula communis brevifolia poeder te eten kregen (Tligui et al., 1994), en bij runderen die Anthoxanthum odoratum hooi te eten kregen (Pritchard et al., 1983). Klinische verschijnselen van dicumarolvergiftiging hebben betrekking op de bloedingen die worden veroorzaakt door het falen van de bloedstolling. Het eerste optreden van de klinische ziekte varieert sterk en hangt in hoge mate af van het dicumarolgehalte van de specifieke zoete klaver die wordt gevoerd en de leeftijd van het dier. Als het dicumarolgehalte in het voeder laag of variabel is, kunnen de dieren het voeder maandenlang consumeren voordat er ziekteverschijnselen optreden. In een experiment met kalveren werd dicumarolvergiftiging veroorzaakt door het voeren van natuurlijk bedorven hooi dat minimaal 90 mg dicumarol per kg (40,8 mg/lb) bevatte (Alstad et al., 1985). De kalveren hadden minimaal drie weken nodig om klinische tekenen van vitamine K-deficiëntie te ontwikkelen. Een geval van klaververgiftiging bij melkvee in Californië (Puschner et al., 1998) werd veroorzaakt door het voeren van kuilvoer van zoete klaver dat dicumarol bevatte, geproduceerd door schimmelaantasting. Symptomen waren onderhuidse bloedingen, bloedingen in het voortplantingskanaal, zwakte en dood. Andere gemelde symptomen zijn onderhuidse bloedingen en stolling in de borstkas, nek en heupen; stijfheid en kreupelheid; dof, lusteloos gedrag en bleke slijmvliezen. Dicumarol kan reproductief falen veroorzaken als het in subklinisch toxische hoeveelheden wordt toegediend. Dicumarol vergiftiging kan worden tegengegaan door toediening van vitamine K. Parenterale vitamine K1 was een effectieve behandeling voor kalveren in doses van 1,1, 2,2 en 3,3 mg per kg lichaamsgewicht. Andere onderzoekers hebben gerapporteerd dat vitamine K1-injecties doeltreffend waren bij de behandeling van vergiftiging door zoete klaver bij vee, maar dat vitamine K3-injecties (menadion) dat niet waren (Casper et al., 1989). Pritchard et al. (1983) meldden dat grote orale doses vitamine K1 effectief waren bij de behandeling van zoete-klaververgiftiging bij vee, maar dat vitamine K3 minder consistente resultaten gaf wat betreft de protrombinetijd. Dit kan wijzen op een groter antagonisme van dicumoraal tegen menadion. Een andere veel voorkomende oorzaak van een geïnduceerd vitamine K-tekort in de veterinaire praktijk is de accidentele vergiftiging van dieren met warfarine (een synthetische coumarine die gebruikt wordt als knaagdiergif). De eerste klinische symptomen kunnen stijfheid en kreupelheid zijn, veroorzaakt door bloedingen in de spieren en gewrichten. Hematomen, epistaxis of gastro-intestinale bloedingen kunnen worden waargenomen. De dood kan plotseling intreden met weinig voorafgaande tekenen van ziekte en wordt veroorzaakt door spontane massale bloedingen of bloedingen na verwondingen, operaties of het baren. DeHoogh (1989) rapporteerde dat twee mogelijke vroegtijdige embryonale sterfgevallen optraden en dat één koe aborteerde als gevolg van een vergiftiging met zoete klaver.
De meting van de stollingstijd of protrombinetijd is gebruikt om de vitamine K-status te evalueren en wordt beschouwd als een vrij goede maat voor vitamine K-deficiëntie. Verlenging van de stollingstijd in afwezigheid van een leveraandoening wijst op een vitamine K-tekort. Verdere opheldering van een tekort kan worden verkregen door bepalingen van specifieke vitamine K-afhankelijke factoren, of door de snelle reactie op toediening van vitamine K. Momenteel wordt de vitamine K-status beoordeeld door meting van de plasmaconcentratie van één of meer van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren, protrombine (factor II), factor VII, factor IX of factor X (Suttie, 1991). Meer recent is plasma osteocalcine voorgesteld als de meest gevoelige index van de vitamine K status bij dieren en mensen (Vermeer et al., 1995).
In experimenteel geïnduceerde dicumarol vergiftiging, “hemorrhagic sweet clover disease”, rapporteerden Alstad et al. (1985) dat de normale protrombinetijd gelijk is aan of minder is dan 20 seconden. Deficiëntie van vitamine K werd gekenmerkt door protrombinetijden van meer dan 40 tot 60 seconden, en bij ernstige deficiëntie kan de protrombinetijd oplopen tot 5 à 6 minuten.
Overwegingen met betrekking tot de voeding
Zolang natuurlijke vitamine K bronnen (d.w.z., groene bladplanten) voldoende in de voeding aanwezig zijn en (of) de bacteriële synthese in de pens en het darmkanaal functioneel blijft, is suppletie van vitamine K via de voeding niet nodig om een tekort te voorkomen (Perry et al., 1968). Naast dicumarol zijn andere vitamine K antagonisten onder meer bepaalde sulfonamide antibiotica, mycotoxinen (T-2 toxine) en warfarine. Plotselinge of ernstige verandering van de pens- of darmflora kan leiden tot het verlies van een uitstekende bron van vitamine K. Vitamine K-suppletie is gerechtvaardigd wanneer witte of gele zoete klaver een belangrijke voederbron is. Marks (1975) merkte op dat de meest voorkomende oorzaak van vitamine K-tekort in de veterinaire praktijk de accidentele vergiftiging van huisdieren met warfarine is. Vitamine K-suppletie kan nuttig zijn bij het corrigeren van vitamine K-tekort als gevolg van mycotoxinen, in het bijzonder T-2 toxine. Vitamine K-antagonisten verhogen de vitamine K-behoefte van het vee. Bij het aanpassen van de vitamine K-voedingsniveaus is een passende veiligheidsmarge nodig om tekorten te voorkomen en optimale prestaties mogelijk te maken. Vitamine K-antagonisten zijn onder meer het gebruik van bepaalde antibiotica en sulfa-medicijnen. Sulfonamiden en antibiotica met een slecht spectrum kunnen het lumen van de darm nagenoeg steriliseren (McDowell, 2000). Mycotoxinen, zoals aflatoxine, zijn toxische stoffen die door schimmels worden geproduceerd. Supplementen met vitamine K kunnen nuttig zijn om een tekort aan vitamine K bij aflatoxinose te corrigeren. Nelson en Norris (1961) toonden aan dat het toedienen van 0,1% sulfaquinoxaline de behoefte aan extra vitamine K bij kuikens vier- tot zevenvoudig deed toenemen. Door wijziging van de intestinale microflora gaat een uitstekende bron van vitamine K verloren. De stabiliteit van de natuurlijk voorkomende bronnen van vitamine K is slecht. De stabiliteit van de wateroplosbare menadionzouten is echter bevredigend in multivitaminepremixen zonder sporenelementen (Frye, 1978). Basische pH-omstandigheden versnellen de destructie van menadionzouten. Oplosbare of slecht oplosbare basische minerale stoffen mogen dus niet worden opgenomen in multivitaminepremixen die menadion bevatten. Vitamine K in de vorm van MSB of MSBC is zeer gevoelig voor vocht en sporenmineralen, gevoelig voor licht en basische pH en matig gevoelig voor reductie en zure pH. Cholinechloride is bijzonder destructief voor vitamine K, met een gemiddeld maandelijks verlies van 34% tot 38% voor MSBC en MPB wanneer opgeslagen in een vitaminepremix met choline. Warmte, vocht en sporenmineralen verhogen de destructiegraad van menadionzouten in zowel gepelletiseerd als geëxtrudeerd voeder (Hoffmann-La Roche, 1981). Om deze redenen worden grotere hoeveelheden vitamine K aanbevolen in voormengsels die grote hoeveelheden cholinechloride en bepaalde sporenmineralen bevatten, vooral wanneer voormengsels worden geëxporteerd of voor langere tijd worden opgeslagen (Schneider, 1986).
Vitamineveiligheid
Toxische effecten van de vitamine K-familie manifesteren zich vooral als hematologische en circulatiestoornissen. Er is niet alleen soortenvariatie, maar er zijn ook grote verschillen in het vermogen van de verschillende vitamine K verbindingen om een toxische reactie op te roepen (Barash, 1978). De natuurlijk voorkomende vormen van vitamine K, fylloquinon en menaquinon, zijn niet toxisch bij zeer hoge doseringen. De synthetische menadionverbindingen hebben echter toxische effecten veroorzaakt wanneer zij in excessieve hoeveelheden aan mensen, konijnen, honden en muizen werden gevoerd. Het toxische voedingsniveau van menadion is ten minste 1.000 maal hoger dan het vereiste voedingsniveau (NRC, 1987). Menadionverbindingen kunnen veilig in lage concentraties worden gebruikt om de ontwikkeling van een tekort te voorkomen, maar mogen niet worden gebruikt om een hemorragische aandoening te behandelen. De parenterale LD50 van menadion of menadionderivaten is 200 tot 500 mg per kg lichaamsgewicht bij sommige diersoorten en doseringen van 2 tot 8 mg per kg lichaamsgewicht zijn dodelijk voor paarden. Dergelijke gegevens zijn niet beschikbaar voor herkauwers (NRC, 1989).