Ciclooxigenasa 1
1.1.1.2 Isoformas de la COX y sus funciones
La COX-1 y la COX-2 están estrechamente relacionadas (comparten >60% de identidad de secuencia) y catalizan la misma reacción-la formación de prostaglandinas (PG)s PGG2 y PGH2 a partir del ácido araquidónico (Fig. 1.1). El ácido araquidónico es liberado de los fosfolípidos de la membrana por la fosfolipasa A2, que es activada por diversos estímulos (inflamatorios, físicos, químicos y mitógenos). La PGG2 y la PGH2 son endoperóxidos cíclicos, intermedios inestables que son convertidos por enzimas (relativamente) específicas de los tejidos en PGs (PGE2, PGF2α, PGD2 y PGI2), y en tromboxano A2 (TxA2) denominados colectivamente prostanoides (FitzGerald y Patrono, 2001; Smyth et al., 2011). La especificidad tisular se ilustra con los ejemplos de TxA2, que es el producto dominante de la COX-1 en las plaquetas, y PGE2, que es el producto dominante de la COX-2 en los macrófagos (Smyth et al., 2011).
Figura 1.1. Biosíntesis y principales actividades biológicas de los mediadores prostanoides y lugar de acción de los AINE (Brune y Patrignani, 2015; FitzGerald y Patrono, 2001; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011).
Abreviaturas: COX, ciclooxigenasa; GI, gastrointestinal; tNSAIDs tradicionales antiinflamatorios no esteroideos; PG, prostaglandina; TxA2, tromboxano A2.
La expresión de la COX-1 y la COX-2 y sus funciones en el organismo son en su mayoría diferentes (Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015b; Smyth et al., 2009).
La COX-1 es una enzima predominantemente constitutiva que se expresa ampliamente en la mayoría de los tejidos, incluyendo la mucosa gastrointestinal (GI), las plaquetas, el endotelio, los riñones y el útero (Frölich, 1997; Jouzeau et al., 1997; Smyth et al., 2011). Tiene una función «doméstica», ya que participa principalmente en la homeostasis de los tejidos. En la mucosa gástrica, la COX-1 es responsable de la síntesis de PGE2 y PGI2, que ejercen efectos citoprotectores en varios aspectos de la función gástrica, como el aumento de la secreción de bicarbonato y moco, la reducción de la secreción de ácido gástrico y pepsina, y el mantenimiento de un flujo sanguíneo adecuado a la mucosa. También promueven la secreción de moco protector en el duodeno (Cryer, 2001; Grosser et al., 2011; Rang et al., 2015d; Smyth et al., 2011). La inhibición de la producción de PGs GI se considera la causa de los efectos secundarios más frecuentes y potencialmente más peligrosos de los tNSAIDs: ulceración gástrica/duodenal y hemorragia (Cryer, 2001) (Sección 1.1.4.1).
En las plaquetas, la COX-1 es esencial para la síntesis de TxA2, que estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, y por tanto ejerce un efecto hemostático/trombogénico. La inhibición farmacológica de la síntesis de TxA2 conduce a la inhibición de la agregación plaquetaria. Este es el mecanismo responsable del efecto protector de la aspirina contra la trombosis arterial, en la que la agregación plaquetaria es un proceso dominante. En el endotelio, la activación de la COX-1 conduce a la producción de prostaciclina (PGI2) que inhibe la agregación plaquetaria y ejerce una acción vasodilatadora. Ambos efectos contribuyen a su acción antitrombogénica (Frölich, 1997; Rang et al., 2015a; Smyth et al., 2011). En el riñón, la PGE2 y la PGI2 influyen en varias funciones, como el flujo sanguíneo renal total, la distribución del flujo sanguíneo renal, la reabsorción de Na+ y agua y la liberación de renina. Actualmente se sabe que tanto la COX-1 como la COX-2 participan en la regulación de las funciones renales (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al., 2009, 2011). La inhibición de las COX en los riñones se asocia con un mayor riesgo de edema periférico y retención de sodio. En el útero, la COX-1 produce PGF2α, PGE2 y PGI2 que desempeñan funciones en la menstruación y el inicio del parto, pero también está implicada la contribución de la COX-2 (Frölich, 1997; Rang et al., 2015c; Smyth et al, 2011).
La COX-2 es una enzima predominantemente inducible, considerada como la principal responsable de la producción de prostanoides en la inflamación (FitzGerald y Patrono, 2001; Hawkey, 1999; Rang et al., 2015b). Aunque la COX-2 tiene un papel importante, la COX-1 también contribuye en la fase inicial de la inflamación (Grosser y otros, 2011; McAdam y otros, 2000).
Uno de los principales estímulos para la inducción de la COX-2 son las citoquinas (como la interleucina-1, IL-1 y el factor de necrosis tumoral-α, TNF-α) (Rang y otros, 2015b; Smyth y otros, 2009, 2011). La inflamación, que es una respuesta normal a cualquier lesión tisular, puede exagerarse o mantenerse sin un beneficio claro y convertirse así en una causa de los molestos síntomas comunes de muchas enfermedades: el dolor y el edema. La PGE2 y la PGI2 son las principales PG que median en la inflamación. Aumentan el flujo sanguíneo local y la permeabilidad vascular, causando edema, y reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores, provocando su sensibilización (un fenómeno llamado sensibilización periférica), que se manifiesta como un aumento de la sensibilidad a los estímulos dolorosos (hiperalgesia) (Pulichino et al., 2006). Así, la inhibición de la síntesis de PGs por parte de los AINEs es responsable de su acción antiinflamatoria (antiedematosa) y analgésica. Cabe destacar que también existe un componente central de la acción analgésica de los AINEs, relacionado con la inhibición de las PGs (dominantemente PGE2 producida por COX-1 y COX-2) que facilitan la transmisión de los impulsos de dolor en la médula espinal (sensibilización central) (Grosser et al., 2011; Vanegas y Schaible, 2001).
COX-2 también está implicada en la génesis de la fiebre. En condiciones como la infección o la malignidad, las citoquinas (por ejemplo, IL-1, IL-6) y los interferones actúan como pirógenos endógenos que inducen la COX-2 en el área hipotalámica preóptica (Engblom et al., 2003). La PGE2 liberada actúa sobre el hipotálamo y pone el centro termorregulador en un punto más alto, provocando la elevación de la temperatura corporal. Los AINEs inhiben esta respuesta reduciendo la síntesis de PGE2 (Grosser et al., 2011).
En conjunto, la COX-1 y la COX-2 contribuyen a la generación de prostanoides implicados en funciones homeostáticas así como inflamatorias, pero la contribución relativa de estas isoenzimas difiere: La COX-1 está más implicada en la homeostasis y la COX-2 en la inflamación.