El papel de los bloqueadores de los canales de calcio con dihidropiridinas en el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares – Una actualización
Las pruebas recientes apoyan el papel central de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), y en particular de los agentes con dihidropiridinas (DHP), en el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares (ECV). Aquí se revisan los hallazgos de ensayos, revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes que refutan los de un único metaanálisis desfavorable anterior, aunque ampliamente difundido.1 En estos últimos informes, los BCC surgen como agentes antihipertensivos eficaces y seguros que reducen notablemente el riesgo de eventos cerebrovasculares y cardiovasculares y también pueden tener efectos beneficiosos en el riñón. Así pues, dado que la mayoría de los pacientes hipertensos necesitan más de un agente para alcanzar los objetivos de presión arterial (PA) recomendados,2,3 existen argumentos de peso para incluir a menudo un BCC en la combinación.
Eficacia antihipertensiva
Numerosos estudios comparativos han demostrado que los BCC son, en general, al menos tan eficaces como otras clases de agentes antihipertensivos. El sistema terapéutico gastrointestinal (GITS) de nifedipino, por ejemplo, logró reducciones de la PA similares a las de la coamilozida en el ensayo Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) en pacientes hipertensos con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional4. En el ensayo Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), en una población de pacientes algo similar, amlodipino, lisinopril y clortalidona redujeron la PA en una medida similar: aunque los niveles de PA sistólica a los 5 años fueron 0,8 mmHg más altos en el grupo de amlodipino que en el de clortalidona (p=0.03), la PA diastólica a los 5 años fue significativamente menor (0,8 mmHg, p<0,001).5 En el ensayo Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) (amlodipino, añadiendo perindopril según sea necesario, frente a atenolol, añadiendo bendroflumetiazida según sea necesario), los valores de PA fueron más bajos durante todo el ensayo en los pacientes que recibieron el régimen basado en amlodipino en lugar del basado en atenolol.6
En el ensayo VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), en pacientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular, el tratamiento basado en amlodipino demostró ser significativamente más eficaz en el control de la PA que el basado en el bloqueador de los receptores de la angiotensina AII (ARA) valsartán.7 Los regímenes basados en el amlodipino lograron un mayor control de la PA al mes de iniciar el tratamiento7 y, aunque un subestudio de monitorización ambulatoria de la PA en 24 horas (MAPA) mostró reducciones similares de la PA en 24 horas tras un año de tratamiento con cualquiera de los dos regímenes, la PA nocturna durante las últimas horas del intervalo de dosificación tendió a ser menor con el BCC.8 El resumen de 27 ensayos aleatorios de la Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration también demostró una eficacia antihipertensiva comparable de los BCC frente a otros agentes.9
Los pacientes con una elevada ingesta de sal responden bien a los BCC, debido a sus propiedades diuréticas y natriuréticas, en contraste con los que reciben inhibidores de la ECA o ARA. El nifedipino, a una dosis de 90 mg (en forma de preparado de liberación sostenida GITS) fue tan eficaz como 50 mg de hidroclorotiazida en un estudio cruzado en un grupo de 10 hipertensos leves tratados durante un período de ocho semanas10. Probablemente, la mayoría de los pacientes de VALUE no restringían su ingesta de sal, lo que puede explicar la eficacia de los tratamientos basados en amlodipino frente a los basados en valsartán en ese estudio.
Efectos sobre el ictus
Desde que el estudio Syst-Eur demostró una drástica reducción del 42% en la tasa de ictus frente a placebo,11 los BCC se han identificado como agentes antihipertensivos eficaces en pacientes con enfermedad cerebrovascular. En comparación con el placebo, los BCC reducen el riesgo relativo de ictus en un 38-39%.9,12 Esta reducción es considerablemente mayor que el 19% conseguido con los betabloqueantes, que es la mitad de lo que se esperaba de los ensayos previos sobre hipertensión.13 Además, aunque la incidencia de ictus en el grupo de control varió considerablemente entre los distintos ensayos, en la mayoría de ellos se observó una tendencia a la reducción con el tratamiento con BCC, aunque sólo alcanzó la significación en uno de ellos, el estudio NORDIL (diltiazem nórdico), con diltiazem frente a un diurético/betabloqueante.14 Sin embargo, todos los agentes DHP estudiados redujeron sistemáticamente el riesgo de ictus. En el estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION), en el que se comparó nifedipino GITS con placebo, se observaron reducciones significativas del 28% y el 27% en la incidencia de cualquier ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) tanto en la población total como en el subgrupo de hipertensos, respectivamente.15 Además, en los pacientes hipertensos, el GITS de nifedipino redujo significativamente en un 33% frente al placebo la incidencia de ictus debilitante (véase la tabla 1).16 En cambio, el verapamilo, tanto en el estudio Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)17 como en el Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS)18 , se asoció a un aumento de la incidencia de ictus en comparación con el comparador activo (atenolol/hidroclorotiazida y clortalidona, respectivamente). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que tanto el CONVINCE como el VHAS tenían una potencia inadecuada y que los resultados del estudio INternational VErapamil SR-Trandolapril (INVEST)19 (véase más adelante) demostraron una reducción del riesgo de ictus con el tratamiento basado en verapamilo frente al basado en betabloqueantes.
Un metanálisis de varios estudios, incluidos aquellos en los que se compararon los BCC con el tratamiento convencional (diuréticos o betabloqueantes)20,21 también demostró que los BCC proporcionan una mejor protección contra el ictus mortal y no mortal que los agentes más antiguos. En el informe anterior20 se consideraron nueve ensayos de BCC para los que, cuando se combinaron, la odds ratio (OR) para el ictus fue de 0,92 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,84-1,01, p=0,07). De hecho, tras excluir el único ensayo (CONVINCE) de los nueve que utilizaron un BCC no DHP, la OR para el ictus fue de 0,9 y alcanzó la significación (IC del 95%: 0,82-0,98, p=0,02). La publicación posterior21 añadió el ensayo Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) y el INVEST. SHELL demostró que la lacidipina y la clortalidona tenían una eficacia similar22 mientras que, en INVEST, la reducción del ictus favoreció la estrategia basada en los BCC frente a la basada en los betabloqueantes.19 No es de extrañar, por tanto, que Staessen y sus colegas encontraran en 2005 un efecto protector aún mayor para los BCC, aumentando el beneficio frente a los agentes más antiguos del 7,6% al 8% (p=0,03).21 Sin embargo, incluso este análisis reciente no incluyó ASCOT, en el que el tratamiento basado en los BCC redujo significativamente en un 25% la proporción de pacientes con un primer ictus mortal o no mortal.6
El resumen de la TrialistsÔÇÖ Collaboration sobre el tratamiento para reducir la presión arterial ha revelado que los BCC no sólo son superiores a los diuréticos/betabloqueantes en la prevención del ictus, sino que también son al menos tan eficaces como los inhibidores de la ECA.9,12 Además, los resúmenes de TrialistsÔÇÖ de 2003 y 2005 no incluyeron ni ASCOT ni INVEST ni VALUE. VALUE (amlodipino frente a valsartán) mostró una tendencia a la reducción con el tratamiento a base de BCC del 15% (cociente de riesgos (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) en la proporción de pacientes que sufren un primer ictus mortal o no mortal.7
Por tanto, las publicaciones de 2005 tanto de Staessen21 como de la Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration9 pueden haber subestimado el efecto protector superior contra los accidentes cerebrovasculares de los BCC en comparación no sólo con los betabloqueantes/diuréticos sino también con los ARA.
Efectos sobre los eventos cardiovasculares
El metaanálisis de 2003 realizado por Staessen y colaboradores no encontró diferencias significativas en las OR agrupadas entre los grupos de tratamiento con BCC y los convencionales para la mortalidad, la muerte cardiovascular, todos los eventos cardiovasculares y el infarto de miocardio20. Sin embargo, este metanálisis no incluyó ni el VALUE7 ni el ASCOT,6 como se ha mencionado anteriormente, ni el ACTION15 ni el CAMELOT.23 La actualización de 200521 reconoció que, en estos ensayos más recientes, el uso de BCC con DHP se asoció a una reducción del riesgo de infarto de miocardio (IM) frente a placebo (como en CAMELOT) o a un ARA (como en VALUE).
En el ensayo VALUE, el régimen basado en amlodipino demostró ser significativamente más eficaz que el basado en valsartán en la reducción de la incidencia de infarto de miocardio mortal y no mortal (véase la figura 1).7 Este beneficio estaba probablemente relacionado con el mejor efecto antihipertensivo de la estrategia basada en amlodipino, especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Además, para el mismo nivel de control de la PA, no hubo diferencias significativas entre los tratamientos en el criterio de valoración primario compuesto de morbilidad y mortalidad cardiaca, o para la mortalidad por todas las causas, aunque la incidencia tanto de ingresos hospitalarios por insuficiencia cardiaca como de diabetes de nueva aparición fueron significativamente menores en el grupo basado en el valsartán.24 Por lo tanto, los resultados no apoyaron la hipótesis primaria de VALUE, es decir, que, para el mismo nivel de control de la PA, el valsartán sería más eficaz que el amlodipino en la reducción de la morbilidad y la mortalidad cardiaca. Ambas estrategias de tratamiento fueron bien toleradas; el edema y la hipopotasemia fueron significativamente más frecuentes en el grupo de amlodipino y los mareos, el dolor de cabeza y la diarrea fueron más frecuentes en el grupo de valsartán. La angina también fue más frecuente con la estrategia basada en los ARA.
El ensayo ACTION asignó a los pacientes con angina estable tratada a nifedipino GITS (60 mg una vez al día) o a placebo.15 El seguimiento se completó en un 97,3%. No hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la frecuencia de la variable principal de eficacia (la combinación de muerte, IM agudo, angina refractaria, nueva insuficiencia cardíaca manifiesta, accidente cerebrovascular debilitante y revascularización periférica. Además, no hubo diferencias entre los grupos en la variable principal de seguridad (muertes, IM e ictus), lo que subraya la seguridad de nifedipino GITS. Asimismo, en ACTION se produjo una reducción del 11% en la tasa combinada de muerte, eventos cardiovasculares mayores, revascularización y angiografía coronaria (un criterio de valoración secundario predefinido; p=0,001) (véase la figura 3), y una reducción significativa del 29% en la frecuencia de nueva insuficiencia cardíaca manifiesta (p=0,02). Por lo tanto, el estudio ACTION demuestra que, en pacientes con angina sintomática y EAC estable, el GITS de nifedipino es seguro y reduce la necesidad de intervenciones coronarias y la incidencia de insuficiencia cardíaca.
El estudio CAMELOT23 comparó los efectos de amlodipino o enalapril frente a placebo sobre los eventos cardiovasculares en pacientes con EAC documentada angiográficamente y PA normal. Ambos tratamientos activos redujeron la PA en la misma medida. No obstante, el tiempo transcurrido hasta un acontecimiento cardiovascular importante fue significativamente mayor con amlodipino que con enalapril o placebo y, en comparación con el placebo, amlodipino redujo los acontecimientos cardiovasculares adversos en un 31%, la revascularización coronaria en un 27% y la hospitalización por angina en un 42%.
Aunque el metanálisis más reciente de Staessen et al.21 parece sugerir que el GITS de nifedipino no comparte el efecto protector de amlodipino contra el IM, debe destacarse que en VALUE,7 los pacientes fueron tratados con una PA objetivo mientras que los de CAMELOT eran normotensos;23 ACTION fue diseñado para resolver si el GITS de nifedipino afectaba favorablemente al resultado clínico a largo plazo de los pacientes con angina estable, y no se definió un nivel de PA objetivo.15 Esto explicaría la aparente superioridad de amlodipino sobre nifedipino GITS si, como señalan Staessen et al20,21 , la reducción de la PA es suficiente por sí sola para explicar todos los beneficios cardiovasculares observados de los agentes antihipertensivos.
La actualización de 2005 del grupo de Staessen21 no incluyó el ASCOT,6 presumiblemente porque se publicó demasiado tarde para ser considerado. Los objetivos primarios del brazo de reducción de la presión arterial (BPLA) de este ensayo prospectivo multicéntrico fueron comparar el efecto sobre el IM no mortal y la enfermedad arterial coronaria (EAC) mortal del régimen antihipertensivo estándar (betabloqueante (atenolol) añadiendo un diurético (bendroflumetiazida) según fuera necesario) con un régimen más contemporáneo (un BCC (amlodipino), añadiendo un inhibidor de la ECA (perindopril) según fuera necesario).6 Los pacientes elegibles tenían hipertensión y al menos otros tres factores de riesgo cardiovascular. El estudio se interrumpió prematuramente después de una mediana de seguimiento de 5,5 años porque, en comparación con el régimen basado en el atenolol, el inhibidor de la ECA y los BCC dio lugar a un menor número de IM no mortales y de EAC mortales (10%, no significativo); una menor mortalidad por todas las causas (15%, pÔëñ0,005) (véase la figura 2); un menor número de episodios coronarios (15%, pÔëñ0,005), todos los episodios y procedimientos cardiovasculares (15%, pÔëñ0.001), la mortalidad cardiovascular (24%, pÔëñ0,005) y la diabetes de nueva aparición (30%, pÔëñ0,001); y la ya mencionada reducción de los accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales (25%, pÔëñ0,001).6 Estos resultados demuestran que el tratamiento basado en el amlodipino supuso una ventaja sobre el basado en el atenolol en todos los criterios de valoración cardiovasculares principales, la mortalidad por cualquier causa y la diabetes de nueva aparición. De hecho, el ASCOT es el único ensayo de intervención en hipertensión en el que se ha demostrado una diferencia significativa en la mortalidad total entre los tratamientos activos, favoreciendo en este caso al régimen basado en BCC.
Los beneficios cardiovasculares de los BCC de DHP pueden ser atribuibles, al menos en parte, a las mejoras en la función endotelial, como demostró el ensayo Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE).25 En este estudio, en 343 pacientes sometidos a intervenciones coronarias percutáneas, el tratamiento con nifedipino durante seis meses mejoró la función endotelial coronaria en el segmento más estrecho. El efecto fue especialmente marcado en los pacientes que tomaban simultáneamente inhibidores de la ECA.
Efectos sobre el riñón
En ALLHAT, la tasa de disminución de la función renal (medida por las pendientes de la recíproca de la creatinina sérica a lo largo del tiempo) fue significativamente menor en el grupo basado en amlodipino que en el grupo que recibió tratamiento basado en clortalidona (p<0,001), aunque la incidencia de enfermedad renal terminal fue similar.5 El ASCOT demostró una reducción significativa con el régimen basado en amlodipino en el deterioro renal de nueva aparición que fue evidente después de 2 años; la diferencia entre los grupos de tratamiento siguió aumentando durante el resto del estudio.6 Este beneficio continuo y creciente a lo largo del tiempo sugiere un papel para los mecanismos de protección que no están directamente relacionados con la reducción de la PA. Además, existen pruebas de que los BCC dihidropiridínicos tienen efectos beneficiosos sobre la función endotelial y la fibrosis en el riñón, que posiblemente se extienden a los túbulos, la microcirculación y los podocitos mesangiales.25
Los BCC en terapia combinada
Los BCC son agentes antihipertensivos muy eficaces. Sin embargo, utilizados como monoterapia y tal como demostraron los estudios VALUE7 e INSIGHT4, los BCC son insuficientes para alcanzar el objetivo de PA en el 50-70% de los pacientes, de ahí la necesidad de un tratamiento combinado.
La adición de un diurético tiazídico al tratamiento basado en BCC de la DHP en curso demostró ser eficaz y seguro tanto en VALUE7 como en ALLHAT.5 Una gran minoría de pacientes en VALUE también fueron tratados con éxito con amlodipino combinado con betabloqueo.6 Además, los resultados del estudio Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi)27 apoyan el uso de una combinación de BCC/ARB. En el estudio NICE Combi, se demostró que el tratamiento combinado a dosis bajas con nifedipino de liberación controlada y candesartán proporcionaba un mejor control de la PA y una mayor protección renal que la monoterapia con candesartán a dosis altas. Los BCC también se utilizaron como tratamiento complementario en la mayoría de los estudios de referencia de los ARA en la nefropatía diabética.28 Las combinaciones de BCC e inhibidores de la ECA aprovechan los puntos fuertes de ambos agentes y reducen la incidencia de los efectos secundarios específicos de su clase, especialmente el edema, y están respaldadas por los datos de INVEST,19 ASCOT6 y ENCORE I.25 Por lo tanto, aunque actualmente muchos clínicos eligen primero un IECA o un ARA y luego añaden un diurético o un BCC (o viceversa), hay un argumento igualmente bueno para iniciar el tratamiento con una combinación de BCC/inhibidor de la ECA o BCC/BAR.
Conclusión
Varios estudios y metaanálisis recientes han demostrado de forma consistente que los BCC son agentes antihipertensivos eficaces y seguros que reducen la morbilidad y la mortalidad cardiovascular. Los BCC de la DHP reducen significativamente el riesgo de ictus y, en pacientes con angina de pecho, reducen el riesgo de insuficiencia cardíaca y la necesidad de realizar una angiografía coronaria. Por lo tanto, estos resultados disipan las preocupaciones anteriores sobre el uso de estos agentes como tratamiento de primera línea para la hipertensión. De hecho, la eficacia y la seguridad de los BCC de DHP abogan por su inclusión en cualquier terapia combinada utilizada para tratar a los pacientes hipertensos. Ôûá