Esto es LSD unido a un receptor de serotonina de una célula cerebral
Una diminuta pastilla de ácido en la lengua. Un viaje de un día a través de alucinaciones y otras experiencias psicodélicas variadas Por primera vez, investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC han descubierto con precisión el aspecto de la droga dietilamida del ácido lisérgico (LSD) en su estado activo cuando se une a un receptor de serotonina humano de una célula cerebral, y su primera estructura cristalina ha revelado una pista importante de por qué los efectos psicoactivos del LSD duran tanto.
El Dr. Bryan L. Roth, Profesor Distinguido Michael Hooker de Terapéutica de Proteínas y Proteómica Traslacional en la Facultad de Medicina de la UNC, dirigió la investigación, que se publica hoy en Cell.
«Hay diferentes niveles de comprensión de cómo funcionan las drogas como el LSD». «El nivel más fundamental es averiguar cómo se une la droga a un receptor en una célula. La única manera de hacerlo es resolver la estructura. Y para hacerlo, se necesita la cristalografía de rayos X, el estándar de oro».
Eso es lo que logró el laboratorio de Roth: esencialmente «congelar» el LSD unido a un receptor para que su equipo pudiera capturar imágenes de cristalografía. Resulta que cuando el LSD se adhiere al receptor de serotonina de una célula cerebral, la molécula de LSD queda bloqueada en su lugar porque parte del receptor se pliega sobre la molécula de la droga, como una tapa. Y luego se queda en su sitio.
«Creemos que esta tapa es probablemente la razón por la que los efectos del LSD pueden durar tanto tiempo», dijo Roth, que tiene un nombramiento conjunto en la Escuela de Farmacia Eshelman de la UNC. «El LSD tarda mucho tiempo en llegar al receptor y, una vez que lo hace, ya no sale. Y la razón es esta tapa».
Sin embargo, un viaje de ácido termina eventualmente. Algunas moléculas de LSD se desprenden de sus receptores cuando la tapa se mueve. Además, las células cerebrales acaban respondiendo a esta extraña molécula succionando el receptor hacia el interior de la célula, donde -junto con el LSD- se degrada o desmonta para su reciclaje.
Los investigadores posdoctorales Daniel Wacker, PhD, y Sheng Wang, PhD, dirigieron los experimentos para cristalizar el LSD unido a un receptor de serotonina y descubrir por qué permanece unido tanto tiempo. «La serotonina, obviamente, golpea este receptor en las células cerebrales», dijo Wacker. «Pero nuestros experimentos demuestran que la serotonina no interactúa con esta tapa de la misma manera que lo hace el LSD».
Aunque otros laboratorios han informado de que el LSD se «desprende» del fluido cerebral en cuatro horas, dichos experimentos no pudieron determinar qué ocurría en las células cerebrales o en su interior. El laboratorio de Roth ha demostrado por primera vez que el LSD no se desprende de los receptores de serotonina situados en la membrana de las células cerebrales en unas pocas horas.
Aunque otros laboratorios han informado de que el LSD se «desprende» del fluido cerebral en un plazo de cuatro horas, dichos experimentos no pudieron determinar lo que ocurría en las células cerebrales o en su interior.
Cómo esta popular droga causa efectos tan potentes ha sido un misterio desde que el científico suizo Albert Hofmann sintetizó y dosificó por primera vez el LSD para informar de sus efectos en 1938. Ahora, gracias al trabajo del laboratorio de Roth, los científicos pueden empezar a descifrar cómo la droga provoca una reacción tan dramática en el cerebro, justo cuando las comunidades científicas y médicas renuevan su interés por la droga como posible tratamiento para una serie de afecciones, como las cefaleas en racimo, el abuso de sustancias y la ansiedad asociada a afecciones potencialmente mortales.
Resolver la estructura del LSD podría ayudar a los desarrolladores de medicamentos a diseñar mejores fármacos psiquiátricos con menos efectos secundarios. Además, aunque el LSD es ilegal, sigue siendo una droga recreativa muy popular y no sólo por sus efectos más potentes. Algunas personas -sobre todo desarrolladores de tecnología en Silicon Valley y otros lugares- afirman haber tomado «microdosis» de LSD para potenciar la creatividad, aliviar el estrés y ayudarles a resolver problemas, al tiempo que evitan sus efectos alucinógenos.
Una de cada 10 personas en Estados Unidos -decenas de millones de personas- ha declarado haber consumido LSD al menos una vez en su vida. «Alrededor del 3% de todos los estudiantes de secundaria -que están en una edad en la que sus cerebros aún se están desarrollando- han declarado haberla probado», dijo Roth. «Y aunque la droga se ha utilizado durante mucho tiempo, no sabemos tanto sobre ella».
Antes de convertirse en profesor de farmacología e investigador, Roth era psiquiatra especializado en esquizofrenia. En ocasiones, los pacientes contaban que su primer brote esquizofrénico se produjo mientras tomaban LSD.
«Nunca volvieron a ser los mismos», dijo Roth. «Aunque esto es raro, se ha informado de ello. La gente también informa de flashbacks y el LSD es una droga extremadamente potente. Así que por esas razones, junto con su potencial como parte del tratamiento terapéutico, el LSD es científicamente interesante».
Durante dos décadas, el laboratorio de Roth -primero en la Case Western Research University y luego a su llegada a la UNC en 2005- había estado intentando cristalizar el LSD unido a su receptor mediante una serie de experimentos tediosos y sin éxito. Otros también lo han intentado. Sin cristales, nadie podría ver el aspecto del LSD unido a un receptor.
«Conseguir cristales de un compuesto conocido unido a su receptor es increíblemente difícil», dijo Roth, que también es director del Programa de Detección de Drogas Psicoactivas del Instituto Nacional de Salud Mental alojado en la UNC. «En algunos casos, es casi imposible».
Durante los últimos años, bajo la dirección de Roth, la tarea recayó en Wacker, que fue el primer científico en determinar la estructura cristalina de un receptor de serotonina. Eso fue hace casi cuatro años como estudiante de posgrado en el laboratorio del doctor Ray Stevens, anteriormente en el Instituto Scripps.
Hay algunas razones por las que es difícil cristalizar el LSD unido a un receptor. La primera es la falta de material; los receptores deben producirse en el laboratorio utilizando una serie de trucos, como la generación de un virus que luego infecte las células y genere el receptor. En segundo lugar, los receptores son increíblemente flexibles, incluso cuando se les unen compuestos como el LSD; los receptores no quieren quedarse quietos. En tercer lugar, a diferencia de, por ejemplo, una molécula de agua, un receptor de serotonina es muy complejo y está compuesto por miles de átomos.
«Necesitamos muchos receptores para generar una imagen debido a su pequeño tamaño, mucho menor que la longitud de onda de la luz visible»
Wacker explicó: «Necesitamos muchos receptores para generar una imagen debido a su pequeño tamaño, mucho menor que la longitud de onda de la luz visible. En su lugar, utilizamos rayos X, pero para que eso funcione necesitamos que todos estos receptores se queden perfectamente quietos, y todos tienen que quedarse quietos de la misma manera exacta, y eso es lo que ocurre en los cristales. Así que, incluso si creas un montón de receptores de serotonina e intentas cristalizarlos, un receptor podría moverse en una dirección, otro receptor podría moverse en otra dirección, un tercer receptor podría no estar unido al LSD, y un cuarto receptor podría tener una tapa que se mueve un poco más que los otros receptores. Por lo tanto, tenemos que disolver todos estos receptores en agua y luego quitar el agua lentamente. La temperatura tiene que ser la correcta. Y luego tenemos que emplear todo tipo de trucos experimentales para seguir sacando el agua y convencer a las moléculas de que se queden quietas para que quieran cristalizar»
Es algo así como dejar reposar la sopa toda la noche, dijo Wacker. Notarás cristales de sal en el fondo. Eso se debe a que la sal de la sopa se disuelve en agua, pero luego, al evaporarse lentamente el agua con el tiempo, las moléculas de sal se aferran unas a otras para mantenerse estables. El resultado: cristales.
Pero los receptores de serotonina no son una sopa. Conseguir cristales de serotonina-LSD les llevó a Wacker y sus colegas dos años, pero una vez que consiguieron los cristales, los receptores de serotonina con LSD estaban bien empaquetados. Y eso les permitió disparar rayos X a los receptores, lo que les permitió crear imágenes de resolución atómica.
Entonces el investigador postdoctoral de la UNC John McCorvy, PhD, descubrió que la tapa era la clave para que el LSD se uniera a su receptor de serotonina. McCorvy y sus colegas crearon receptores mutantes con tapas más flojas, y descubrieron que el LSD se unía más rápidamente y también se desprendía del receptor con más facilidad. También observaron que los tiempos de unión más cortos daban lugar a diferentes patrones de señalización dentro de las células. Estos patrones diferentes probablemente significan que los efectos del LSD habrían sido diferentes a los efectos típicos con la tapa bien sujeta.
El doctor Ron Dror y su equipo de Stanford utilizaron simulaciones por ordenador para confirmar que esto es lo que podría ocurrir cuando el LSD se une a su proteína receptora en un cerebro humano.
«Hay un fármaco para el dolor de cabeza que se une al mismo receptor que el LSD», dijo Dror. «Las dos drogas se unen en el mismo bolsillo del receptor, pero la forma de ese bolsillo de unión es diferente cuando se une una droga o la otra. Hemos utilizado simulaciones por ordenador para explicar por qué las dos drogas tienen formas de bolsillo de unión diferentes.
Otro aspecto de este trabajo computacional se centra en el hecho de que el sitio del receptor no es estático: tanto el receptor como la droga son muy dinámicos. «Se mueven todo el tiempo, dijo Dror. «Hace tiempo que se ha observado que los viajes con LSD son largos. Las simulaciones ayudaron a explicar por qué el receptor retiene el LSD durante tanto tiempo a pesar de tener una conexión tan dinámica»
Roth dijo: «No abogamos por el uso del LSD; es potencialmente muy peligroso. Pero podría tener potenciales usos medicinales, algunos de los cuales fueron reportados en la literatura médica hace décadas. Ahora que hemos resuelto la estructura de la LSD unida a un receptor, estamos aprendiendo qué es lo que la hace tan potente»
Wacker añadió: «Creo que es importante que la industria farmacéutica entienda que si se modifica un solo aspecto minúsculo de cualquier compuesto, se puede afectar a la forma en que se asienta en el receptor. El Instituto Nacional de Salud Mental, una beca Terman y la Cátedra de Farmacología Michael Hooker de la UNC financiaron esta investigación.
Otros autores son los investigadores asociados de la UNC David Nichols, PhD, Sheng Wang, PhD, Tao Che, PhD; los estudiantes de postgrado de la UNC Katherine Lansu y Zachary Schools; el estudiante de postgrado de Stanford Robin Betz y el becario postdoctoral de Stanford A. J. Venkatakrishnan, PhD; y Brian Shoichet, PhD, profesor de química farmacéutica en la Universidad de California-San Francisco, y la postdoc de la UCSF Anat Levit, PhD.