Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica con pruebas de lípidos avanzadas: Estado de la ciencia
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal causa de mortalidad en el mundo, ya que son responsables de 17,9 millones de muertes al año y del 31% de los fallecimientos en todo el mundo.1 Además del coste en vidas humanas, el coste sanitario de las ECV sigue creciendo, con estimaciones de hasta 1,1 billones de dólares para 2035.1 Dada la importante carga de salud pública de la enfermedad, así como el coste de la asistencia sanitaria, debemos cambiar nuestro enfoque desde el tratamiento hacia la prevención de las ECV.
Las directrices sobre la prevención de las ECV en la práctica clínica recomiendan la evaluación del riesgo total de ECV. Se han desarrollado y validado muchas herramientas de evaluación del riesgo, entre ellas el sistema de Estimación Sistemática del Riesgo Coronario (SCORE) y las Ecuaciones de Cohorte Agrupadas (PCE), que representan el estándar de oro en Europa y Estados Unidos respectivamente.2,3 Estas herramientas incorporan la edad y el sexo, entre otros factores, para calcular un riesgo estimado de ECV a lo largo del tiempo. Sin embargo, estas herramientas de evaluación del riesgo tienen limitaciones inherentes, ya que varios estudios han demostrado una sobreestimación o subestimación del riesgo en determinadas poblaciones, lo que pone de manifiesto su imprecisión.4-8
El colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son parámetros importantes para determinar el riesgo de ECV, aunque el perfil lipídico estándar por sí solo no capta de forma fiable todo el riesgo aterosclerótico relacionado con los lípidos en un paciente individual. Se han desarrollado otros ensayos de lípidos y lipoproteínas con el objetivo de orientar las terapias modificadoras de los lípidos, para mejorar la evaluación del riesgo y prevenir la ECV incidente o recurrente.
Es necesario establecer una comprensión fundamental de la terminología y la fisiología básica de las lipoproteínas para poder identificar e implementar adecuadamente estos biomarcadores de riesgo de ECV (Tablas 1 y 2). Este artículo aborda el estado actual de la ciencia en relación con las pruebas lipídicas avanzadas y sus implicaciones para la atención clínica.
El colesterol de las lipoproteínas de no alta densidad
El colesterol de las lipoproteínas de no alta densidad representa el colesterol contenido en todas las lipoproteínas, excepto el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, y puede calcularse a partir del panel lipídico estándar restando el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad del colesterol total. Representa el contenido de colesterol presente en todas las lipoproteínas aterogénicas y sirve como un mejor sustituto de la carga aterogénica global que el C-LDL por sí solo, lo que lo convierte en un marcador útil en la evaluación del riesgo de ECV.9
Como el cHDL no sirve como sustituto de todo el espectro de lipoproteínas aterogénicas, la estimación del riesgo aterosclerótico relacionado con las lipoproteínas puede ser más precisa que el simple uso del cLDL.10 Además, el cHDL no ofrece varias ventajas adicionales sobre el cLDL en la evaluación del riesgo. Por ejemplo, el cHDL no se calcula fácilmente a partir del perfil lipídico estándar y no supone un coste adicional. Puede medirse en estado de no ayuno, lo que hace que sea más fácil de obtener para el paciente y el profesional sanitario, aunque algunas directrices sugieren que los valores de lípidos sin ayuno también son aceptables.11 Los niveles de cHDL no ayudan a identificar un subgrupo de pacientes con riesgo residual de ECV a pesar de tener controlado el cLDL, especialmente en aquellos con síndrome metabólico y/o diabetes.12,13
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Varias organizaciones clave proporcionan una guía formal con respecto al uso clínico del C-LDL no-HDL. La guía 2019 de la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Aterosclerosis (ESC/EAS) recomienda utilizar el no-HDL-C como parte del análisis lipídico de rutina para la evaluación del riesgo en pacientes con diabetes o triglicéridos elevados y en pacientes con niveles muy bajos de LDL-C. Proponen unos objetivos de C no-HDL de <2,2 mmol/l (<85 mg/dl), <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) y <3,3 mmol/l (130 mg/dl) para las personas con riesgo muy alto, alto y moderado, respectivamente.11 Estos objetivos también se mencionan en una declaración de consenso publicada por la EAS y la Federación Europea de Química Clínica y Medicina de Laboratorio (EAS/EFLM) como objetivos de tratamiento secundarios.14 La Asociación Nacional de Lípidos (NLA) afirma que el cLDL supera al cLDL en la predicción de la ECV y, por lo tanto, aboga por su inclusión cuando se informan los valores estándar de laboratorio de lípidos en la historia clínica de un paciente.15 La guía de colesterol del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón (ACC/AHA) de 2018 también menciona el cLDL en varias capacidades. Según la directriz del ACC/AHA, el colesterol no-HDL puede utilizarse para definir la hipercolesterolemia primaria (colesterol no-HDL 4,9-5,7 mmol/l; 190-219 mg/dl) como factor de riesgo y puede facilitar las decisiones relativas al inicio de un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (colesterol no-HDL ≥2,6 mmol/l) (≥100 mg/dl) en aquellos con ECV aterosclerótica establecida.16
Apolipoproteína B
La apolipoproteína B (ApoB) es una gran proteína de superficie presente en las lipoproteínas aterogénicas y sirve como andamio macromolecular para proporcionar integridad estructural. También sirve como ligando para el receptor de LDL, lo que facilita su eliminación del plasma. Existen dos isoformas principales de la apoB: la apoB48, que se encuentra en las lipoproteínas de origen intestinal (quilomicrones y sus restos) y la apoB100, que se encuentra en las lipoproteínas de origen hepático: muy LDL, lipoproteína de densidad intermedia, LDL y lipoproteína (a) (Lp). Cada una de estas partículas aterogénicas alberga una sola copia de apoB. Por lo tanto, la apoB representa una mejor aproximación a la concentración total de partículas lipoproteicas aterogénicas que las fracciones lipídicas medidas en el panel lipídico estándar.
Para ser claros, aunque tanto la apoB como el C no-HDL son biomarcadores útiles para la evaluación del riesgo, cuantifican parámetros diferentes. La apoB representa la concentración de partículas aterogénicas en el plasma, mientras que el colesterol no-HDL-C representa la concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas aterogénicas en el plasma. Sin embargo, el colesterol no-HDL y la apoB están muy correlacionados y ambos obtienen mejores resultados que el colesterol LDL a la hora de evaluar el riesgo de ECV aterosclerótica.17-19 Mientras que algunos estudios han descubierto que la apoB es un biomarcador superior del riesgo de ECV aterosclerótica en comparación con el colesterol LDL o el colesterol no-HDL, otros informan de una predicción del riesgo similar en comparación con el colesterol no-HDL.20,21 La medición de la apoB puede realizarse de forma directa o indirecta mediante autoperfil vertical, resonancia magnética nuclear (RMN) o inmunoensayo.22 Aunque los tres métodos se consideran comparables según los estándares internacionales, existe una variabilidad sustancial en la medición de la apoB entre estas pruebas, encontrándose que los niveles de apoB son más altos cuando se miden por inmunoensayo, más bajos por RMN y más bajos por autoperfil vertical.22-24
La directriz de la ESC/EAS de 2019 establece que la medición de la apoB debe realizarse como parte de la evaluación rutinaria del riesgo de ECV en pacientes con diabetes o triglicéridos elevados y en pacientes con niveles muy bajos de LDL-C. La apoB es el biomarcador preferido para guiar la gestión del riesgo cardiovascular con niveles objetivo en tratamiento de <1,2 µmol/l (<65 mg/dl), <1,6 µmol/l (<80 mg/dl) y <1,9 µmol/l (<100 mg/dl) en personas consideradas de riesgo muy alto, alto y moderado, respectivamente.11 La declaración de consenso de la EAS/EFLM menciona que la medición de la apoB puede ser útil en aquellas personas con un riesgo estimado moderado y factores de riesgo metabólicos adicionales.14 La NLA respalda la medición de la apoB para guiar la evaluación del riesgo y adjudicar la eficacia de la terapia de reducción de lípidos en aquellos con riesgo intermedio, en aquellos con una fuerte historia familiar de ECV prematura, o en aquellos con eventos ateroscleróticos recurrentes.25 La NLA también afirma que la medición de la apoB puede informar sobre la necesidad de intensificar la terapia de reducción de lípidos, especialmente cuando los niveles de apoB permanecen altos a pesar de alcanzar los objetivos de LDL-C. La directriz sobre el colesterol del ACC/AHA de 2018 menciona que los niveles de apoB pueden ser útiles para identificar si la hipertrigliceridemia se asocia a un mayor riesgo aterosclerótico. Hay pruebas considerables de que el riesgo de ECV es mayor en aquellos con hipertrigliceridemia y apoB elevada frente a aquellos con hipertrigliceridemia y niveles normales de apoB.26-28 Por tanto, cuando los triglicéridos superan los 200 mg/dl, la apoB puede considerarse un factor de riesgo cuando sus niveles superan los 2,5 µmol/l (130 mg/dl).16
Número de partículas de lipoproteínas de baja densidad
El número de partículas de LDL (LDL-P) representa una alternativa al LDL-C como marcador del riesgo de ECV. Mientras que el LDL-P representa la concentración en nanomoles de partículas de LDL por litro de volumen de plasma, el LDL-C representa la masa de colesterol en miligramos que se encuentra en las partículas de LDL en un decilitro de plasma. Aunque están relacionadas, la cantidad de colesterol que transportan las partículas de LDL difiere en y entre los individuos, con una variabilidad significativa observada en numerosos estudios.29,30 La heterogeneidad en la carga de colesterol entre las partículas de LDL conduce a una discordancia frecuente entre las concentraciones de LDL-C y LDL-P. Esta observación es especialmente evidente en los pacientes con un HDL-C bajo, hipertrigliceridemia, síndrome metabólico y diabetes.31-34 Un estudio de Cromwell et al. se llevó a cabo para determinar cuál de varias mediciones del riesgo relacionado con las LDL estaba más relacionado con la ECV incidente, y descubrió que la LDL-P era un indicador más sensible del riesgo de ECV bajo en comparación con el LDL-C y el no-HDL-C.35 Otro estudio que utilizó datos del Estudio Multiétnico de Aterosclerosis descubrió que la LDL-P estaba más estrechamente asociada con la aterosclerosis subclínica incidente en comparación con el C no-HDL.36
Alrededor del 90% de la apoB se transporta en las LDL en estado de ayuno.37 Por lo tanto, se han realizado comparaciones entre la LDL-P y la apoB para determinar si existe discordancia entre estos dos parámetros estrechamente correlacionados. Un metaanálisis de 25 ensayos clínicos comparó el rendimiento de la LDL-P y la apoB para predecir eventos de ECV.38 El Grupo de Trabajo de la División de Lipoproteínas y Enfermedades Vasculares de la Asociación Americana de Química Clínica encontró una fuerte asociación entre la apoB y la concentración de LDL-P con los eventos de ECV y concluyó que ambos marcadores eran ampliamente comparables en su asociación con los resultados. Un comentario de Master et al. se hizo eco de estos resultados, afirmando que tanto la concentración de LDL-P como la de apoB pueden ser mejores predictores del riesgo de ECV que la medición clásica de LDL-C. Por lo tanto, cualquiera de los dos marcadores puede incorporarse a la práctica clínica a la hora de tomar decisiones sobre el inicio o la intensificación del tratamiento hipolipemiante.39
No se menciona la medición de LDL-P en la guía ESC/EAS de 2019 ni en la guía ACC/AHA de 2018 a la hora de evaluar el riesgo de ECV. La NLA afirma que los clínicos pueden considerar la medición de LDL-P como una alternativa a la apoB.40
Lipoproteína(a)
La Lp(a) consiste en una molécula de apolipoproteína(a) – apo(a) – un imitador no funcional del plasminógeno, unido covalentemente a la apoB en una partícula similar a la LDL (Figura 1).41 La significativa heterogeneidad entre las isoformas de apo(a) confiere heterogeneidad a las partículas de Lp(a). La concentración plasmática de Lp(a) está >90% determinada genéticamente de forma codominante autosómica, y los niveles adultos se alcanzan alrededor de los 5 años de edad.42 Además, los niveles de Lp(a) permanecen estables a lo largo de la vida, independientemente del estilo de vida. Curiosamente, se ha establecido una fuerte relación entre la Lp(a) y la estenosis de la válvula aórtica calcificada (EVA), aunque el mecanismo sigue sin estar claro.43,44
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Las pruebas de alta calidad apoyan la relación entre la Lp(a) y los resultados importantes relacionados con la ECV. Varios estudios observacionales, metaanálisis a gran escala, análisis de aleatorización mendeliana y estudios de asociación de todo el genoma sugieren una probable relación causal entre la Lp(a) circulante y el IM, la enfermedad arterial periférica, el ictus isquémico, la insuficiencia cardiaca, el SCA, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa45.-Además, la Lp(a) demuestra un valor predictivo incremental que es aditivo a otros factores de riesgo tradicionales de ECV, independientemente del C-LDL, el C-no-HDL y otros factores de riesgo de ECV.41,46,47 Lamentablemente, las metodologías de medición de la Lp(a) no están estandarizadas. Los ensayos informan de los resultados en masa (mg/dl) o en concentración (nmol/l) y la conversión directa entre las dos unidades no es posible debido a la variabilidad entre las diferentes isoformas de apo(a). Por lo tanto, son necesarios ensayos independientes de la isoforma para evitar una estimación errónea de los niveles de Lp(a). La ausencia de puntos de corte de Lp(a) basados en la evidencia en diferentes grupos de riesgo, poblaciones étnicas y comorbilidades también limita su uso a gran escala.
La directriz de la ESC/EAS de 2019 sugiere la medición de la Lp(a) al menos una vez en la vida de cada individuo para identificar a las personas con niveles elevados, lo que significa un riesgo muy alto de ECV a lo largo de la vida. Las personas con Lp(a) muy elevada pueden tener un riesgo de ECV aterosclerótica a lo largo de la vida equivalente al riesgo de ECV a lo largo de la vida observado en personas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, lo que pone de manifiesto la necesidad de un reconocimiento temprano y un tratamiento agresivo.11,49 Los autores de esta directriz también recomiendan considerar la medición de Lp(a) en personas con un riesgo moderado o alto de ECV aterosclerótica a lo largo de 10 años. Del mismo modo, la declaración de consenso de la EAS/EFLM menciona que la Lp(a) puede medirse para ayudar a refinar el riesgo de ECV y/o caracterizar la dislipidemia cuando no está claro.14 La NLA afirma que es razonable medir la Lp(a) para evaluar el riesgo de ECV aterosclerótica en pacientes con una fuerte historia familiar de ECV prematura o eventos cardiovasculares recurrentes. Sin embargo, dan una recomendación más débil para su uso como ayuda en la toma de decisiones clínicas, afirmando que puede «considerarse para pacientes seleccionados».25 La directriz de colesterol de la AHA/ACC de 2018 considera que una Lp(a) ≥125 nmol/l (≥50 mg/dl) es un factor que aumenta el riesgo, y su medición puede considerarse en pacientes con fuertes antecedentes familiares de ECV prematura o antecedentes personales de ECV que no se explican por otros factores de riesgo tradicionales.16 Además, la medición de la Lp(a) debe considerarse en personas con hipercolesterolemia familiar, dada la evidencia de que esta condición y la Lp(a) son sinérgicas en la predicción de la ECV de aparición temprana y su gravedad.50
Varias clases de tratamientos demuestran la capacidad de reducir la Lp(a), incluidos los inhibidores de la PCSK9, la niacina, el mipomersen, la lomitapida, los inhibidores de la proteína de transferencia del éster del colesterol y los estrógenos, aunque las implicaciones clínicas siguen sin estar claras41,51.-Actualmente se está desarrollando un nuevo oligonucleótido antisentido que reduce eficazmente la traducción del ARNm de la APOA1 (el ARNm de la APOA1 se traduce para convertirse en la proteína de la apolipoproteína A-I) y la Lp(a) plasmática en aproximadamente un 80%. La aféresis de lipoproteínas es un método eficaz para reducir la Lp(a) plasmática y sigue siendo una opción en pacientes con ECV progresiva a pesar del control óptimo de todos los demás factores de riesgo. Las sesiones de aféresis suelen realizarse una vez cada dos semanas y duran entre 1,5 y 4 horas. En general, los niveles de Lp(a) disminuyen de forma aguda en un 60-75% con cada sesión de aféresis, dependiendo de la concentración basal de Lp(a) y del intervalo de aféresis.54-56
Apolipoproteína A-I
La apoA-I es el principal constituyente proteico de las HDL y desempeña un papel central en el transporte inverso del colesterol al estabilizar la partícula de HDL, interactuar con el transportador de cassette de unión a ATP I, activar la lecitina colesterol acil transferasa y actuar como ligando para el receptor scavenger hepático.57-Los niveles de apoA-I están fuertemente correlacionados con el HDL-C, y hay pruebas que sugieren que la expresión génica de la apoA-I puede ser responsable de determinar las concentraciones plasmáticas de HDL a través de cambios en la tasa de eliminación.60,61 Sin embargo, la estequiometría de la apoA-I difiere de la de la apoB en que puede haber más de una molécula de apoA-I en una partícula individual de HDL. Por lo tanto, la apoA-I no puede servir como indicador fiable de la concentración de partículas de HDL, en comparación con la apoB, que puede ser un excelente sustituto de la concentración de partículas aterogénicas.
El estudio Bogalusa Heart Study desempeñó un papel fundamental en el establecimiento de la relación entre la apoA-I y la ECV, al demostrar que los hijos de padres con antecedentes de ECV tenían niveles bajos de apoA-I.62 Otros estudios reforzaron esta asociación al establecer que los niveles basales de HDL-C y apoA-I pueden predecir el IM independientemente de otros factores de riesgo coronario (incluidos los lípidos) y se asocian a un mayor riesgo de mortalidad total y cardiovascular.63,64 Sin embargo, cuando se tiene en cuenta la apoA-I independientemente del HDL-C, este biomarcador parece perder su capacidad de predicción de eventos de ECV.65,66 Algunos expertos creen que la relación apoB/apoA-I (o partículas aterogénicas/partículas antiaterogénicas) tiene un valor significativo en la predicción del riesgo de ECV, aunque los resultados de la literatura son inconsistentes. Por ejemplo, los datos del ensayo sobre el riesgo de mortalidad relacionado con la apolipoproteína (AMORIS) demostraron que el cociente apoB/apoA-I era superior al cociente colesterol total/CDL en la predicción de eventos de ECV, mientras que los datos del Framingham Offspring Study demostraron que estos dos cocientes eran comparables en su capacidad para predecir eventos de ECV.67,68 Ni la directriz de la ESC/EAS de 2019, ni la directriz de la AHA/ACC de 2018, ni la NLA proporcionan orientación sobre el uso clínico de la apoA-I para evaluar el riesgo de ECV.
Número de partículas de lipoproteínas de alta densidad
Las partículas de HDL son heterogéneas en cuanto a su composición, estructura, metabolismo y función, lo que conlleva efectos diferenciales en la aterosclerosis.69 Al igual que las mediciones alternativas de LDL, la medición de partículas de HDL representa la concentración de partículas de HDL en un volumen determinado de plasma, mientras que el HDL-C representa la masa de colesterol transportada por las partículas de HDL en un volumen determinado de plasma. Tanto el número de partículas de HDL (HDL-P) como el HDL-C se asocian de forma independiente con el riesgo de ECV.70 La medición de HDL-P se realiza mediante RMN o análisis de movilidad iónica, y la mayoría de los estudios utilizan la RMN. En general, se cree que las partículas de HDL mejoran la salud vascular al promover el flujo de colesterol, la integridad endotelial, la actividad antiplaquetaria y la anticoagulación.71,72 Sin embargo, no se ha dilucidado por completo una relación mecánica directa entre el HDL-P y la ECV.
Varios estudios han comparado la capacidad del HDL-P y el HDL-C para predecir los eventos de ECV, y la mayoría ha demostrado que el HDL-P funciona tan bien o mejor que el HDL-C.70,73-En particular, el estudio Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) descubrió que el HDL-C no predecía la ECV tras ajustar el HDL-P, mientras que el HDL-P seguía estando asociado de forma significativa e inversa a la ECV tras ajustar el HDL-C.75,76,79 Además, varios estudios que evalúan el tamaño de las partículas de HDL informan de que los pacientes con ECV tienden a tener más partículas de HDL pequeñas en comparación con las grandes, siendo las partículas más grandes las que median en la ateroprotección.80-82 Por el contrario, otros estudios han demostrado lo contrario.83 Estas discrepancias en los datos han dificultado la interpretación.
Actualmente, no existen directrices que recomienden el uso de HDL-P para evaluar el riesgo de ECV. La NLA no recomienda medir el HDL-P y desaconseja utilizar el HDL-C como objetivo para la farmacoterapia lipídica.40
Subfracciones de lipoproteínas de alta densidad
La tecnología de RMN y la ultracentrifugación permiten a los científicos e investigadores clasificar aún más el HDL-P en subfracciones, HDL2 (HDL grande y boyante) y HDL3 (HDL pequeño, denso y rico en proteínas). Aunque parece haber una asociación entre las subfracciones de HDL y la ECV, muchos estudios son contradictorios debido a las diferencias en el diseño del estudio, la población de pacientes, el ajuste de los factores de confusión, la técnica utilizada para el subfraccionamiento de HDL y los diferentes resultados estudiados.84
Superko et al. realizó una revisión de la literatura para comprender mejor la utilidad clínica de las subfracciones de HDL. Se evaluaron 80 estudios para valorar la capacidad de las HDL2 y HDL3 para predecir la ECV y se descubrió que ninguna de las dos subfracciones de las HDL mejoraba de forma consistente la identificación de los individuos en riesgo.85 De los ocho estudios prospectivos evaluados, cuatro demostraron una asociación entre ambas subfracciones, tres demostraron una asociación sólo con las HDL3 y uno demostró una asociación sólo con las HDL2. En un intento de armonizar los datos contradictorios sobre las subfracciones de las HDL, una declaración de consenso de Rosenson et al. propuso una nueva clasificación de las HDL basada en los distintos métodos de fraccionamiento.86 Se propusieron cinco subfracciones distintas -muy grandes, grandes, medianas, pequeñas y muy pequeñas- basadas predominantemente en el tamaño y la densidad.87 Sin embargo, dados los datos contradictorios, el coste y la dificultad de la medición, no se recomienda la medición de las subfracciones de las HDL para la evaluación clínica del riesgo de ECV. La ESC/EAS, la ACC/AHA y la NLA no apoyan la medición de las subfracciones de HDL.
Conclusión
Las pruebas avanzadas de lípidos abarcan una amplia gama de pruebas diagnósticas de laboratorio, como se ilustra en este artículo. El uso selectivo de biomarcadores lipídicos y lipoproteicos mejora la predicción del riesgo de ECV en pacientes cuyo riesgo es difícil de discernir y ayuda a la evaluación de la eficacia del tratamiento hipolipemiante. Se necesitan más estudios para comprender mejor la utilidad de estos biomarcadores de riesgo. Además, la variabilidad de la metodología de los ensayos y de los informes también constituye un obstáculo para la aplicación clínica generalizada. Por el momento, los marcadores más prometedores son el C no-HDL, la apoB y la Lp(a), según la calidad y la consistencia de la literatura. Cuando se utilizan en el contexto adecuado, pueden proporcionar información pronóstica adicional, mejorar la toma de decisiones compartida y fundamentar las decisiones terapéuticas para mejorar la salud cardiovascular.