Francis Collins, M.D., Ph.D.
El laboratorio del Dr. Collins trata de identificar y comprender la función de los genes implicados en una serie de enfermedades humanas, tanto raras como comunes, con el objetivo final de identificar nuevas oportunidades terapéuticas.
Uno de los proyectos más importantes del laboratorio se centra en el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), un raro trastorno genético caracterizado por el envejecimiento prematuro. Los pacientes con HGPS suelen morir de complicaciones cardiovasculares en la adolescencia. El grupo del Dr. Collins descubrió que una mutación puntual en el gen de la lámina A (LMNA) activa un donante de empalme críptico, lo que da lugar a un acortamiento de la versión normal de la proteína codificada en 50 aminoácidos cerca del extremo C – esta proteína se ha denominado «progerina». También descubrieron que el HGPS está asociado a cambios significativos en la forma del núcleo, estos defectos estructurales empeoran a medida que las células del HGPS envejecen en cultivo, y la introducción de la progerina en células normales induce los mismos cambios. Los análisis biológicos celulares implican a la progerina en la interrupción del proceso normal de mitosis. La investigación de los fibroblastos humanos normales ha demostrado que pequeñas cantidades de progerina están presentes en las poblaciones celulares normales, y aumentan en cantidad a medida que las células se acercan a la senescencia. El cambio en el patrón de empalme del LMNA para producir progerina está aparentemente desencadenado por el acortamiento de los telómeros. Por lo tanto, el estudio de esta rara enfermedad ofrece potencialmente una valiosa visión del proceso de envejecimiento normal.
La proteína de la lámina A está normalmente farnesilada en su extremo C, lo que aparentemente ayuda a dirigir la prelámina a la superficie interna de la membrana nuclear. Una escisión posterior de la proteasa libera este fragmento C-terminal, lo que permite a la lámina A unirse a otras proteínas en el andamiaje que se encuentra justo debajo de la membrana nuclear. La progerina está correctamente farnesilada, pero no puede ser escindida, por lo que queda permanentemente anclada en la membrana nuclear, secuestrando a otras proteínas y funcionando como un negativo dominante. Estas observaciones condujeron a la hipótesis de que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) podrían ser beneficiosos para el tratamiento de la progeria, y los experimentos de cultivo celular demostraron que los FTI podían mejorar significativamente las anomalías de la forma nuclear observadas en las células del HGPS.
Debido a que la mayoría de los pacientes con progeria tienen una salud extremadamente frágil, hay pocas oportunidades de realizar ensayos en humanos de posibles terapias. El grupo del Dr. Collins desarrolló un modelo animal de progeria rediseñando el LMNA humano para que fuera portador de la mutación HGPS, e insertándolo en la línea germinal de un ratón. El ratón presenta una enfermedad cardiovascular progresiva que se asemeja mucho a la enfermedad observada en los pacientes con HGPS. En concreto, estos ratones presentan una pérdida progresiva de células musculares lisas vasculares en la media de sus grandes arterias. Utilizando el modelo de ratón como recurso para el cribado de posibles terapias, el laboratorio de Collins demostró que el tratamiento con FTI no sólo prevenía la aparición de la enfermedad cardiovascular en los ratones jóvenes, sino que también reducía la progresión de los defectos cardiovasculares al tratar a los ratones más viejos. Esta investigación complementó otros datos en apoyo de un ensayo clínico de administración de FTI a pacientes con HGPS, que recientemente ha demostrado que mejora el estado cardiovascular.
Un trabajo más reciente en el proyecto HGPS incluye el descubrimiento de que la rapamicina puede ser beneficiosa al estimular la eliminación autofágica de los complejos de progerina. El laboratorio también está inmerso en un esfuerzo a largo plazo para generar un ratón que no pueda producir progerina en absoluto, con el fin de determinar si la ausencia da lugar a una mayor longevidad.El otro gran proyecto del laboratorio Collins es la compleja y común enfermedad no mendeliana conocida como diabetes de tipo 2 (T2D). En una cooperación a largo plazo con investigadores del Instituto Nacional de Salud Pública de Finlandia, la Universidad de Michigan, la Universidad del Sur de California y la Universidad de Carolina del Norte, conocida como el proyecto FUSION, el Dr. Collins y sus colaboradores están estudiando a más de 30.000 individuos para identificar los factores de susceptibilidad a la T2D. El proyecto FUSION comenzó con estudios de vinculación de pares de hermanos afectados, y luego pasó a realizar estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), y posteriormente se ha convertido en parte integrante de varios consorcios GWAS mundiales que estudian la T2D y los rasgos cuantitativos. Hasta la fecha, estos consorcios han identificado más de 80 loci de susceptibilidad para la T2D y cientos de loci que afectan a los rasgos cuantitativos de la glucosa, el IMC y los lípidos.
Muchas de estas variantes se asocian a la alteración de la secreción o el procesamiento de la insulina, y la gran mayoría reside en partes no codificantes del genoma. Estos datos sugieren que una función reguladora alterada en el islote pancreático puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la T2D. Utilizando la tecnología ChIP-seq, el laboratorio de Collins ha definido las principales características del epigenoma del islote humano, identificando elementos reguladores que son necesarios para la función normal del islote. De gran interés, los alelos de susceptibilidad a la T2D identificados por GWAS se encuentran preferentemente en potenciadores específicos de los islotes, en particular en potenciadores específicos de tejidos de varias kilobases que el laboratorio ha denominado «potenciadores de estiramiento».
Un nuevo e importante proyecto del estudio FUSION consiste en analizar los genotipos (mediante la secuenciación del genoma completo), la metilación del ADN (mediante la secuenciación por bisulfito), la expresión génica (mediante RNA-seq) y los fenotipos de más de 300 individuos con diversos estados metabólicos, de los que se han obtenido biopsias musculares y adiposas. La caracterización de todo el repertorio de elementos genómicos funcionales humanos en los islotes, el músculo y el adiposo debería proporcionar una visión crítica de los mecanismos moleculares implicados en la susceptibilidad a la diabetes.