Inhibidores de la recaptación triple: Qué esperar de los ‘megaantidepresivos’
Los primeros inhibidores triples de la recaptación están al menos a varios años de ser aprobados, pero esta nueva clase de antidepresivos representa una estrategia intrigante para tratar la depresión. Varias empresas farmacéuticas están desarrollando estos compuestos, y al menos uno de ellos se encuentra en la fase III de los ensayos clínicos.
Añadir un componente de recaptación de dopamina al bloqueo de la recaptación de serotonina y norepinefrina podría dar lugar a un antidepresivo con un inicio de acción más rápido, mayor eficacia y menos efectos secundarios. Este artículo actualiza lo que se sabe sobre los inhibidores triples de la recaptación y sugiere su posible papel entre los antidepresivos de primera línea y en el tratamiento de los pacientes que no han respondido adecuadamente a los agentes existentes.
Función de las monoaminas en la depresión
La remisión -la ausencia de signos y síntomas de depresión- es el objetivo óptimo en el tratamiento de la depresión. Los pacientes que no alcanzan este objetivo son más propensos a recaer y a hacerlo más rápidamente que aquellos cuyos síntomas son tratados hasta la remisión. Las tasas de respuesta incompleta y el retraso en el inicio de la acción limitan la eficacia de los antidepresivos disponibles (Recuadro).1-6
Cuadro
Respuesta antidepresiva. Se calcula que entre el 60% y el 70% de los pacientes deprimidos responden a los antidepresivos, pero sólo entre el 20% y el 40% logran la remisión; el 15% de los pacientes deprimidos no responden a ninguno de los antidepresivos disponibles.1,2
El retraso en el inicio de la acción con la mayoría de los antidepresivos significa que la depresión no mejora notablemente durante al menos una semana y, normalmente, durante tres semanas o más.3,4 Muchos pacientes permanecen muy deteriorados durante este «retraso terapéutico» y pueden percibir que la medicación no les está ayudando con signos y síntomas como:
- Persistencia del estado de ánimo triste
- disminución del interés por las actividades placenteras (anhedonia)
- cambios en el peso corporal o el apetito
- cambios en los patrones de sueño
- dificultad para pensar o concentrarse
- sentimientos de inutilidad o culpabilidad
- baja energía, fatiga o aumento de la agitación
- pensamientos recurrentes de muerte o suicidio
- poca autoestima.
.
Los nuevos antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y los inhibidores duales de la recaptación de serotonina/norepinefrina, son generalmente mejor tolerados y más fáciles de usar que los tricíclicos y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Sin embargo, incluso los antidepresivos más nuevos pueden causar efectos secundarios como el aumento de peso y la disfunción sexual, y podrían no ser más eficaces que los antidepresivos más antiguos.5,6
Hipótesis de la monoamina. Aunque la fisiopatología precisa de la depresión no está clara, la disfunción de la neurotransmisión de las monoaminas ha sido una hipótesis central en la investigación de la depresión durante décadas. Esta hipótesis se basa en parte en las observaciones de que los antidepresivos alteran la neurotransmisión de monoaminas mediante efectos farmacológicos agudos en la sinapsis.
Tres mecanismos principales explican las acciones agudas de los antidepresivos sobre las monoaminas:
- inhibición de la monoamino oxidasa, la enzima que degrada la serotonina, la norepinefrina y la dopamina
- bloqueo de la recaptación de neurotransmisores mediante la unión a transportadores
- antagonismo de los receptores de neurotransmisores presinápticos, lo que provoca un aumento de la liberación de neurotransmisores.4
La mayoría de los antidepresivos actúan aumentando la disponibilidad sináptica de serotonina (como la fluoxetina y la paroxetina); de norepinefrina (como la reboxetina); de norepinefrina y serotonina (como la duloxetina y la venlafaxina); o de norepinefrina, serotonina y dopamina (como la fenelzina). Aunque son controvertidos, algunos datos clínicos sugieren que los antidepresivos que elevan los niveles sinápticos tanto de norepinefrina como de serotonina tienen mayor eficacia y mayores tasas de remisión que los antidepresivos que son selectivos para la norepinefrina o la serotonina.7
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) -los únicos antidepresivos disponibles de los que se sabe que elevan los niveles sinápticos de norepinefrina, serotonina y dopamina- se recomiendan para su uso en pacientes resistentes al tratamiento debidamente seleccionados.8 El metanálisis de los datos de los ensayos clínicos sugiere que los IMAO, como la fenelzina, son especialmente eficaces en pacientes ambulatorios con características de depresión atípica.9 Aun así, la utilidad clínica de los IMAO está limitada por su potencial de interacciones farmacológicas graves.
Otros mecanismos. Dado que las acciones sinápticas de los antidepresivos disponibles sobre la neurotransmisión de las monoaminas se producen a las pocas horas de su administración, el retraso de varias semanas en el inicio de la acción terapéutica sugiere que la disfunción de las monoaminas podría no ser la única responsable de la fisiopatología de la depresión. Investigaciones recientes sugieren que el uso crónico de antidepresivos podría causar alteraciones en la expresión génica, la plasticidad neuronal y las vías de señalización descendentes que subyacen al efecto terapéutico.10
Aún así, los medicamentos dirigidos a la serotonina, la norepinefrina y la dopamina siguen siendo los pilares de la farmacoterapia de la depresión.
Inhibidores de la triple recaptación
Se están investigando nuevos antidepresivos que no implican una acción directa sobre las monoaminas (Tabla 1). Se ha informado de que varias clases de compuestos -como los antagonistas de los receptores de las neuroquininas y los glucocorticoides- se encuentran en ensayos clínicos de fase III, y se prevé su aprobación en un plazo de 5 años.11
Tabla 1
Mecanismos de determinados antidepresivos en desarrollo
| Clase de fármaco/objetivo | Mecanismo de acción propuesto |
|---|---|
| Inhibidores de la recaptación triple | Bloquean la serotonina norepinefrina y dopamina |
| Antagonistas del CRF1 | Bloquean los receptores del factor liberador de corticotropina; regulan el eje HPA |
| Antagonistas del receptor NK | Bloquean el receptor de la sustancia P; ofrecen propiedades antidepresivas/ansiolíticas |
| Fármacos que actúan sobre el glutamato | Bloquean o modulan el receptor NMDA |
| Agentes antiglucocorticoides | Bloquean los receptores de glucocorticoides; Modulan la retroalimentación del eje HPA |
| Transducción de señales de AMPc | Aumenta los niveles de AMPc; puede afectar a la neuroplasticidad |
| AMPc: Monofosfato de adenosina cíclico | |
| CRF: Factor liberador de corticotropina | |
| HPA: (eje) hipotalámico-pituitario-adrenal) | |
| NK: Neuroquinina | |
| NMDA: N-metil-D-aspartato | |
Aún así, muchas estrategias siguen centradas en atacar directamente los circuitos monoaminérgicos porque este mecanismo de acción es convincente y comprensible. Entre ellos hay agentes que se prevé que lleguen al mercado en 2010