La historia de la tripanosomiasis africana
Principios de la Edad Moderna
A principios de la Edad Moderna, la historia de la tripanosomiasis africana humana está estrechamente vinculada al comercio de esclavos. Los primeros relatos sobre la enfermedad del sueño proceden de los médicos de los barcos y de los oficiales médicos que trabajaban para las compañías de la trata de esclavos. Como la enfermedad del sueño causaba cada vez más pérdidas, los armadores y los traficantes de esclavos presionaron a los médicos de sus barcos para que investigaran esta inquietante enfermedad. En 1734, el cirujano naval inglés John Aktins (1685-1757) publicó el primer informe médico preciso sobre la enfermedad del sueño africana. Sin embargo, mientras que Aktins sólo describió los síntomas neurológicos de la fase tardía de la enfermedad del sueño, el médico inglés Thomas Winterbottom (1766-1859) publicó en 1803 un informe que hacía referencia al signo característico de la inflamación de los ganglios linfáticos a lo largo de la nuca en la fase inicial de la enfermedad . También mencionó que este síntoma era conocido desde hace mucho tiempo por los traficantes de esclavos árabes que se abstenían de comprar esclavos con este signo . Aunque a lo largo del siglo XIX aumentaron los informes sobre la enfermedad del sueño y la tripanosomiasis humana africana se convirtió en una enfermedad bien reconocida, nadie tenía una idea real sobre la naturaleza de la enfermedad.
Descubrimiento del complejo mosca tsé-trypanosoma
Fue el misionero y explorador escocés David Livingston (1813-1875) quien sugirió por primera vez que la nagana estaba causada por la picadura de la mosca tsé-tsé. En 1852, informó de la aparición de una enfermedad en los valles de los ríos Limpopo y Zambeze, así como en las orillas de los lagos Nyasa y Tanganyika, de la que todo el ganado que transportaba moría después de haber sido picado por las moscas tsetsé . Sin embargo, pasaron otros 40-50 años hasta que se identificaron los tripanosomas como agentes causantes de la nagana y la enfermedad del sueño. En 1895, el patólogo y microbiólogo escocés David Bruce (1855-1931) (Fig. 2) descubrió que T. brucei era la causa de la tripanosomiasis del ganado (nagana del ganado) . La primera observación inequívoca de tripanosomas en la sangre humana fue realizada por el cirujano colonial británico Robert Michael Forde (1861-1948) en 1901, cuando examinó a un capitán de barco de vapor en Gambia . Al principio pensó que los organismos que encontró eran gusanos, pero el médico inglés Joseph Everett Dutton (1874-1905) los identificó como tripanosomas unos meses después y propuso en 1902 el nombre de la especie Trypanosoma gambiense (ahora T. b. gambiense) . Ese mismo año, el médico y patólogo italiano Aldo Castellani (1878-1971) encontró tripanosomas en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes de la enfermedad del sueño y sugirió que eran los causantes de la misma. Un año después, Bruce aportó pruebas concluyentes de que la enfermedad del sueño es transmitida por las moscas tsetsé. Sin embargo, en aquella época creía que los tripanosomas eran transmitidos mecánicamente por las moscas tsetsé. Fue el cirujano militar alemán Friedrich Karl Kleine (1869-1951) quien demostró en 1909 la transmisión cíclica de T. brucei en las moscas tsetsé . Esto hizo que Bruce cambiara su opinión original sobre la transmisión mecánica de los tripanosomas y describiera, en cambio, el ciclo completo de desarrollo de los parásitos dentro de su insecto huésped . Mientras tanto, las otras dos especies de tripanosomas patógenos para los animales, T. congolense y T. vivax, fueron descubiertas en 1904 y 1905 por el médico belga Alphonse Broden (1875-1929) y el médico naval alemán Hans Ziemann (1865-1905) , respectivamente. La segunda especie de tripanosoma patógeno para el ser humano, T. rhodesiense (actualmente T. b. rhodesiense), fue recuperada finalmente en 1910 por los parasitólogos John William Watson Stephens (1865-1946) y Harold Benjamin Fantham (1876-1937) .
Sir David Bruce (1855-1931). Este bacteriólogo escocés identificó al T. brucei como el agente etiológico de la enfermedad del nagana.
Epidemias y control de la enfermedad
En el siglo XX, África sufrió tres graves epidemias de la enfermedad del sueño. La primera comenzó en 1896 y duró hasta 1906, y afectó principalmente a Uganda y al Congo . Fue una epidemia devastadora en la que se calcula que murieron 300.000 y 500.000 personas en la cuenca del Congo y en el foco de Busoga, en Uganda y Kenia, respectivamente . Los efectos desastrosos de la epidemia preocuparon a las administraciones coloniales hasta tal punto que enviaron misiones científicas para investigar la enfermedad (véase más arriba) y desarrollar una cura . El médico francés Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922) y el biólogo francés Félix Mesnil (1868-1938) fueron los primeros en informar, en 1902, de que el arsenito de sodio era eficaz en animales de laboratorio infectados . En 1904, el médico canadiense Harold Wolferstan Thomas (1875-1931) y el médico y zoólogo austriaco Anton Breinl (1880-1944) publicaron un artículo en el que informaban de que el medicamento arsenical atoxilo podía curar a los animales infectados de forma experimental . Se pensaba que era mejor que cualquier otro compuesto arsenical probado hasta entonces y relativamente atóxico (de ahí su nombre) . Sin embargo, el médico alemán Robert Koch (1843-1910), que investigó la actividad tripanocida del atoxil en pacientes con la enfermedad del sueño en las islas Ssese, situadas en el noroeste del lago Victoria, descubrió que el fármaco no era en absoluto atóxico; de los 1.622 pacientes tratados con atoxil, Koch observó 22 casos de atrofia del nervio óptico con ceguera completa. En 1907, Koch informó al científico alemán Paul Ehrlich (1854-1915) sobre estas complicaciones y le aconsejó que mejorara el medicamento atoxyl . Ya en 1904 Ehrlich se había interesado por la quimioterapia de la tripanosomiasis y había desarrollado el colorante rojo tripán, que demostró ser curativo y profiláctico para el T. equinum (una especie de tripanosoma que causa el Mal de Caderas en los caballos de América Central y del Sur) en ratones, pero no para el T. brucei . Finalmente, fue el antiguo ayudante de Ehrlich, Wilhelm Roehl (1881-1929), quien en 1916, con la ayuda de un pequeño equipo de químicos y la empresa química y farmacéutica alemana Bayer, desarrolló el primer medicamento eficaz para el tratamiento de la enfermedad del sueño. El compuesto, Bayer 205, (posteriormente denominado suramina) sigue utilizándose en la terapia de las infecciones de T. b. rhodesiense en fase inicial. Un año antes, el químico estadounidense Walter A. Jacobs (1883-1967) y el inmunólogo estadounidense Michael Heidelberger (1888-1991) descubrieron la triparsamida orgánica. Este fue el primer fármaco para tratar la enfermedad del sueño en su última fase, solo o en combinación con la suramina, y también se empleó en el tratamiento de la tripanosomiasis animal. Ambos fármacos ayudaron a combatir la segunda gran epidemia de la enfermedad del sueño, que comenzó en varios países africanos en 1920 y se extinguió a finales de la década de 1940 (Fig. 3). Otra medida importante para el control de la epidemia de la enfermedad del sueño de 1920 fue la introducción de equipos móviles. Este método de detección y tratamiento sistemático de casos con el objetivo de eliminar el reservorio del parásito fue sugerido por el cirujano militar francés Eugène Jamot (1879-1937). En 1926, tras una larga oposición por parte de sus superiores en París, Jamot fue autorizado a establecer un servicio especial en Camerún que demostró la eficacia de su enfoque; en 11 años los niveles de prevalencia de la enfermedad del sueño disminuyeron del 60% en 1919 al 0,2-4,1% en 1930 . Posteriormente, otras potencias coloniales introdujeron el método de los equipos móviles para el control de la enfermedad del sueño por T. b. gambiense . Otros enfoques para el control de la tripanosomiasis africana fueron el control del vector, el control de los reservorios del huésped y la destrucción de la caza . El control vectorial ya se introdujo en 1910 e incluía el uso de trampas de diferente diseño y la limpieza de los arbustos. Entre 1920 y 1940, el control de los reservorios y la destrucción de la caza, que se practicó principalmente en África oriental por recomendación de Bruce, dio lugar a una reducción significativa, pero nunca a la exterminación, de la población de moscas tsetsé . El químico inglés Arthur James Ewins (1882-1958), de la empresa farmacéutica May and Baker, desarrolló en 1937 un tercer medicamento para el tratamiento de la fase inicial de la enfermedad del sueño por T. b. gambiense, la pentamidina. Tras el descubrimiento de sus propiedades insecticidas en 1939, el DDT se utilizó en 1949 con la esperanza de liberar de la mosca tsetsé a grandes zonas endémicas. También en 1949 se introdujo el arsénico melarsoprol, desarrollado por el patólogo, microbiólogo y químico suizo Ernst Friedheim (1899-1989), para el tratamiento de la tripanosomiasis humana en fase tardía. Fue el primero y sigue siendo el único fármaco eficaz para la enfermedad del sueño en fase tardía por T. b. rhodesiense. Desde la década de 1950, se dispone de varios fármacos para la quimioterapia de la tripanosomiasis animal. Entre ellos se encuentran los derivados de la fenantridina bromuro de homidio (Ethidium®, Novidium®) y cloruro de isometamidio (Samorin®, Trypamidium®), el derivado de la aminoquinaldina quinapiramina (Anthrycid®) y el aceturato de diminazeno aromático (Berenil®). Finalmente, el empleo combinado de la quimioterapia, la detección sistemática de casos y el control del vector condujo a una reducción espectacular de la incidencia de la enfermedad del sueño a principios de la década de 1960 (Fig. 3) .
Número de casos notificados de enfermedad del sueño y población examinada, 1939-2004. Columnas grises, número de casos notificados; círculos negros, población examinada. Datos obtenidos de .
Otros factores que afectaron a la epidemiología de la enfermedad del sueño en la primera mitad del siglo pasado son las condiciones socioeconómicas creadas durante la colonización de África. Un excelente ejemplo de ello es la epidemia de la enfermedad del sueño en el distrito de Uele, en el centro-norte del antiguo Congo belga, ahora conocido como República Democrática del Congo. La colonización de esta región en la primera década del siglo XIX fue prolongada y brutal. Un gran número de personas fueron desplazadas y muchas de ellas sufrieron hambrunas. Esto creó un entorno ideal para la propagación de la enfermedad y la enfermedad del sueño se afianzó cada vez más y se convirtió en una epidemia en esta región durante los siguientes 15 años. No fue hasta mediados de la década de 1920 cuando las potencias coloniales introdujeron servicios médicos en el distrito de Uele. Cinco años más tarde, la epidemia estaba controlada debido, según las autoridades belgas, a las intervenciones médicas. Sin embargo, es probable que las mejoras en la nutrición y la higiene hayan tenido tanto que ver con la disminución de la enfermedad del sueño como con las intervenciones médicas. Hacia la década de 1930, muchos habitantes del Congo belga ya no sufrían intensos trastornos sociales y económicos y aprendieron a sobrellevar mejor las normas y los controles de las potencias coloniales, mientras que los belgas cesaban al mismo tiempo su práctica de ingeniería social de reasentamiento brusco de comunidades enteras.
A mediados de la década de 1960, la mayoría de los países endémicos de tripanosomiasis se independizaron y dejaron de recibir el apoyo de sus antiguas potencias coloniales. Tras la descolonización, muchos países africanos experimentaron la inestabilidad política y la ruina económica con un efecto desastroso en los servicios sanitarios. Tras una década de baja endemicidad, el control de la tripanosomiasis dejó de ser una prioridad. Como consecuencia, se interrumpieron los programas de control y el cribado de la población se redujo a un número muy reducido de personas (Fig. 3) . La preocupación por el efecto medioambiental del DDT llevó a la prohibición del insecticida en el control de los vectores de enfermedades en todo el mundo en la década de 1970. El resultado de todo esto fue que, desde mediados de la década de 1970, se produjo un aumento constante del número de casos notificados de la enfermedad del sueño (Fig. 3) . Este fue el comienzo de la tercera y más reciente epidemia de la enfermedad del sueño del siglo XX, que afectó principalmente a Angola, Congo, Sudán del Sur y el distrito del Nilo Occidental de Uganda . La situación no cambió hasta 1990, cuando se introdujo la eflornitina (DL-α-difluorometilornitina, DFMO), un inhibidor selectivo de la ornitina descarboxilasa, para el tratamiento de la fase tardía de la enfermedad del sueño por T. b. gambiense. La eflornitina fue desarrollada inicialmente por científicos del Instituto de Investigación Merrell de Estrasburgo para el tratamiento del cáncer, pero luego se descubrió que era un agente terapéutico eficaz contra T. b. gambiense. Aunque el régimen de administración es estricto y difícil, la eflornitina fue una alternativa bien recibida al tratamiento con melarsoprol, ya que es menos tóxica.
Evolución reciente y situación actual
En el cambio de milenio, la escala de la enfermedad del sueño casi había alcanzado, de nuevo, los niveles de las epidemias vistas a principios de siglo (Fig. 3) . La situación se agravó aún más al cesar la producción de eflornitina y amenazar con interrumpir la de melarsoprol. Afortunadamente, en 2001 la Organización Mundial de la Salud (OMS) llegó a un acuerdo con las empresas farmacéuticas Aventis (ahora Sanofi-Aventis) y Bayer AG para suministrar gratuitamente medicamentos contra la enfermedad del sueño a los países endémicos . Se encargó a la organización de ayuda Médicos Sin Fronteras la distribución de los medicamentos. En 1997 se reforzó la vigilancia y desde 1998 el número de nuevos casos ha disminuido de forma constante (Fig. 3) . En la actualidad, se calcula que el número de pacientes infectados oscila entre 50.000 y 70.000. En 2001, la Organización de la Unidad Africana (OUA) lanzó una nueva iniciativa, la Campaña Panafricana de Erradicación de la Mosca Tsetsé y la Tripanosomiasis (PATTEC) para eliminar la mosca tsetsé de África. Se planeó emplear un enfoque que abarcara toda la zona y que utilizara trampas cebadas con olor, dianas tratadas con insecticida y vertedores, así como la pulverización aérea de insecticidas en volúmenes ultrabajos para reducir la población de moscas tsetsé y, por último, la técnica del macho estéril para garantizar la eliminación total de la especie Glossina objetivo. La técnica del macho estéril se utilizó con éxito en la erradicación de la mosca tsetsé y, por tanto, de la tripanosomiasis en la isla de Zanzíbar en 1997. Sin embargo, a diferencia del proyecto de Zanzíbar, que funcionó porque se llevó a cabo en una isla (zona aislada de 1.651 km2) infestada por una sola especie de mosca tsetsé, la iniciativa PATTEC tiene que ocuparse de una vasta zona del África subsahariana (~10 millones de km2) habitada por al menos 7 especies diferentes de Glossina reconocidas como vectores de transmisión de la enfermedad del sueño. Por ello, muchos científicos se muestran escépticos de que el proyecto PATTEC tenga éxito, ya que otras campañas de erradicación similares fracasaron en el pasado porque no se pudieron aislar las zonas infestadas por la mosca tsetsé. Los enormes costes asociados al proyecto de erradicación también son motivo de preocupación, ya que la mayoría de los países implicados pertenecen a los países pobres más endeudados del mundo.
El único nuevo fármaco candidato actualmente en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad del sueño es la diamidina pafuramidina (DB289). En enero de 2007, la pafuramidina completó la inscripción para los ensayos clínicos de fase III en la República Democrática del Congo y Angola, que es el último paso antes de que el compuesto pueda registrarse como medicamento contra la tripanosomiasis humana africana. Si tiene éxito, la pafuramidina sería el primer tratamiento disponible por vía oral para la fase inicial de la enfermedad del sueño. Otro enfoque para mejorar el tratamiento de la enfermedad del sueño es el desarrollo de una terapia combinada. En la actualidad, el fármaco contra la enfermedad de Chagas, nifurtimox, se está probando en combinación con melarsoprol o eflornitina en un ensayo clínico aleatorio en Uganda.
También hay una necesidad urgente de herramientas precisas para el diagnóstico de la tripanosomiasis africana humana. Las pruebas existentes para el diagnóstico no son lo suficientemente sensibles y específicas, debido al número característicamente bajo de parásitos que se encuentran en la sangre de los pacientes con la enfermedad del sueño. Por ello, la Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) y la OMS pusieron en marcha, en 2006, una nueva iniciativa para el desarrollo de nuevas pruebas de diagnóstico que apoyen el control de la enfermedad del sueño . Se espera que la nueva prueba permita la detección temprana de los casos y la simplificación de la estadificación y, por tanto, mejore la gestión de la enfermedad y apoye la eliminación de la enfermedad del sueño como problema de salud pública.