La importancia de los compuestos heterocíclicos en el diseño de fármacos contra el cáncer
Los heterociclos son componentes estructurales clave de muchos de los fármacos contra el cáncer disponibles actualmente en el mercado. De hecho, de los nuevos agentes moleculares contra el cáncer aprobados por la FDA entre 2010 y 2015, casi dos tercios contenían anillos heterocíclicos en sus estructuras.
Su prevalencia en el diseño de fármacos contra el cáncer puede atribuirse en parte a que son extremadamente comunes en la naturaleza, con un gran número de procesos y mecanismos celulares que han desarrollado la capacidad de interactuar con ellos. Su versatilidad significa que hay múltiples vías metabólicas y procesos celulares dentro de la patología del cáncer que pueden ser susceptibles a los fármacos basados en heterociclos.
En este artículo, analizamos algunos de los compuestos heterocíclicos más importantes actualmente implicados en la terapia del cáncer, tanto en el mercado como en desarrollo, discutimos las propiedades que los hacen valiosos como fármacos anticancerígenos y consideramos los beneficios de incluir los heterociclos dentro de las bibliotecas de cribado de alto rendimiento.
Definidos como compuestos cíclicos que contienen átomos de carbono en forma de anillo y al menos otro elemento (como el nitrógeno, el oxígeno y el azufre), los heterociclos son comunes en la biología y aparecen en una amplia gama de estructuras, desde cofactores de enzimas hasta aminoácidos y proteínas. Desempeñan un papel vital en el metabolismo de todos los seres vivos y se utilizan en casi todas las etapas de los numerosos procesos bioquímicos necesarios para mantener la vida.
Su prevalencia se debe en parte a la amplia gama de interacciones en las que participan estas estructuras, lo que es posible gracias a las propiedades fisicoquímicas de sus heteroátomos, que pueden comportarse como ácidos o bases, dependiendo del pH de su entorno (1).
La capacidad de los heterociclos para participar en una amplia variedad de interacciones intermoleculares, incluida la capacidad de donar/aceptar enlaces de hidrógeno, las interacciones de pistacking, los enlaces de coordinación de metales, así como las fuerzas de Van der Waals e hidrofóbicas, les permite unirse a las enzimas de múltiples maneras. Además, su amplia gama de tamaños de anillos y permutaciones estructurales significa que los heterociclos se presentan en una amplia gama de formas y tamaños, lo que les permite adaptarse a la gama estructural igualmente diversa de los bolsillos de unión de las enzimas.
Con su versatilidad funcional, su presencia extremadamente común en la naturaleza y su participación en un gran número de vías biológicas, ¿seguirá el aumento de la inversión en el diseño de fármacos anticancerígenos basados en heterociclos justificando su lugar en la carrera para combatir una de las enfermedades más devastadoras del mundo?
El papel de los heterociclos en el diseño de fármacos anticancerígenos
Es precisamente porque los heterociclos son tan frecuentes en la naturaleza por lo que se han vuelto tan importantes para el diseño de fármacos anticancerígenos. Al representar una cohorte extremadamente grande de moléculas con un nivel de variabilidad sin precedentes en cuanto a las interacciones con las que pueden participar, no es de extrañar que los compuestos basados en heterociclos hayan formado la base de las terapias farmacológicas una y otra vez.
Como muchas bolsas de unión a enzimas están predispuestas a interactuar con motivos heterocíclicos, los heterociclos son una buena elección a la hora de diseñar moléculas que interactúen con las dianas e interrumpan las vías biológicas asociadas a la progresión del cáncer. Las vías relacionadas con el crecimiento y el desarrollo celular suelen ser el objetivo de estas terapias contra el cáncer. Además, la relativa facilidad con la que los anillos heterocíclicos pueden modificarse con sustituyentes adicionales les permite cubrir una amplia zona del espacio químico, lo que los califica como excelentes puntos de partida para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.
Como resultado de estos factores, las estructuras heterocíclicas han desempeñado durante mucho tiempo un papel clave en el diseño de fármacos contra el cáncer, y ocupan un lugar destacado en los compuestos de fármacos contra el cáncer actualmente disponibles en el mercado. De hecho, el 65% de los fármacos anticancerígenos aprobados por la FDA entre 2010 y 2015 contenían un heterociclo, y los heterociclos son la base de muchos de los agentes anticancerígenos que se están desarrollando en la actualidad.
Heterociclos basados en nitrógeno
Los heterociclos basados en nitrógeno son especialmente importantes en el diseño de fármacos anticancerígenos, ya que aparecen en casi tres cuartas partes de los agentes anticancerígenos heterocíclicos aprobados por la FDA entre 2010 y 2015. De todos los heterociclos nitrogenados, los indoles se encuentran entre los más valiosos, ya que las investigaciones han demostrado su capacidad para inducir la muerte celular en varias líneas celulares de cáncer (2).
En las últimas décadas, se ha demostrado que los indoles y sus derivados modulan una serie de vías biológicas implicadas en la progresión del cáncer. Entre ellas se encuentran la prevención de la señalización celular, la progresión normal del ciclo celular, la vascularización tumoral y la reparación del ADN, así como la capacidad de inducir el estrés oxidativo celular y la muerte celular. Dos de los primeros agentes anticancerígenos basados en los indoles son la vincristina y la vinblastina, reconocidos por su inhibición de la polimerización de la tubulina desde principios o mediados de la década de 1960, y ambos siguen teniendo importancia clínica en la actualidad.
La vincristina (Figura 1) se utiliza como tratamiento combinatorio para la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, mientras que la vinblastina se suele utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin avanzada y contra el cáncer de testículo. La inhibición de la polimerización de la tubulina es el mecanismo de acción de la vinblastina, que conduce a la detención del ciclo celular, deteniendo la división de las células cancerosas (3).
Los indolocarbazoles son un derivado estrechamente relacionado de los indoles que, al igual que el ámbito más amplio de los propios heterociclos, presentan una amplia gama de actividades, por lo que han recibido una atención significativa en los últimos años por su potencial anticancerígeno. De especial importancia es la competencia de muchos indolocarbazoles como inhibidores de la proteína quinasa, donde las proteínas quinasas constitutivamente activas son a menudo factores clave en la transformación maligna de las células durante el inicio del cáncer.
Uno de estos indolocarbazoles, el agente anticanceroso midostaurina (un inhibidor de la proteína quinasa multiobjetivo basado en el indolocarbazol), ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda tan recientemente como en abril de 2017, lo que demuestra lo relevantes que son los heterociclos basados en el nitrógeno para el diseño de fármacos contra el cáncer, incluso en la actualidad.
Heterociclos basados en el oxígeno
Los heterociclos que contienen oxígeno también ocupan un lugar destacado en muchos medicamentos contra el cáncer. El paclitaxel, uno de los primeros descubiertos, es un fármaco clave en el tratamiento del cáncer. Al contener un anillo de oxetano, su modo de acción se basa en la despolimerización de los polímeros de los microtúbulos, lo que provoca la inhibición de la progresión de la mitosis en las células cancerosas. De forma similar al modo de acción de la vinblastina, esto da lugar a un retraso de la división de las células cancerosas, deteniendo en última instancia el cáncer en su camino.
Sin embargo, a pesar de sus beneficios, hay una serie de efectos secundarios sistémicos que se han relacionado con el fármaco, incluyendo hipersensibilidad, problemas hematológicos y neurotoxicidad. En consecuencia, se han dedicado muchos esfuerzos a encontrar terapias alternativas que tengan menos efectos adversos, pero que sigan demostrando el gran potencial terapéutico del paclitaxel.
Entre los fármacos anticancerígenos heterocíclicos que contienen oxígeno desarrollados recientemente se encuentran los inhibidores de los microtúbulos cabazitaxel y eribulina, utilizados para tratar el cáncer de próstata y el cáncer de mama metastásico, respectivamente. El cabazitaxel (Figura 2) es un estabilizador de la tubulina, pero se cree que es especialmente interesante para el tratamiento de tumores multirresistentes debido a su resistencia al eflujo celular por la bomba de eflujo de la glicoproteína p, expresada por varias células cancerosas resistentes (4,5).
El cabazitaxel también es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Por otro lado, el mecanismo de acción de la eribulina es algo único, ya que se une sólo a los extremos crecientes de los microtúbulos durante la división celular (mientras que otros fármacos se unen tanto a los extremos crecientes como a los acortados), lo que conduce a un bloqueo mitótico prolongado y, en última instancia, a la muerte celular por apoptosis (6). Como ya se ha mencionado, la eribulina se utiliza para tratar el cáncer de mama avanzado, y no sólo es eficaz sino que presenta un bajo nivel de toxicidad en comparación con otros agentes citotóxicos alternativos, lo que la hace ideal para los pacientes (7).
Además de esto, las investigaciones recientes han conducido a la reutilización de fármacos heterocíclicos basados en el oxígeno, desarrollados originalmente para otras áreas de enfermedad, para su uso como agentes anticancerígenos. Un ejemplo notable es la auranofina, un compuesto heterocíclico que contiene oro utilizado históricamente para el tratamiento de la artritis reumática.
Se están llevando a cabo numerosos estudios para evaluar la auranofina como agente terapéutico para el tratamiento de muchos tipos de cáncer, como la leucemia, el linfoma y el cáncer de ovario (donde recientemente ha recibido la aprobación de la FDA para someterse a ensayos clínicos de fase II). La reutilización de fármacos de este modo es un enfoque mucho más asequible para el descubrimiento de medicamentos, debido a los importantes costes asociados a la identificación de nuevos candidatos y a otras actividades de investigación y desarrollo (8).
Heterociclos basados en el azufre
El azufre es un componente clave en varios cofactores vitamínicos, azúcares y ácidos nucleicos, y desempeña un importante papel en la regulación de la traducción a través de la sulfuración del ARN de transferencia. Dada la importancia del azufre en los sistemas biológicos, los heterociclos que contienen azufre han recibido mucha atención en el desarrollo de medicamentos contra el cáncer, al igual que sus homólogos basados en el oxígeno y el nitrógeno.
Por ejemplo, en un reciente estudio de cribado, se evaluó la actividad antiproliferativa de los derivados del tiofeno contra las células de adenocarcinoma de mama humano, y se descubrió que varios compuestos mostraban efectos inhibidores prometedores. Los investigadores informaron de que sus hallazgos podrían servir de base para el diseño de futuros inhibidores de la tirosina quinasa, con menos efectos secundarios (9).
Además, las estructuras de tiadiazol y tiazol también han demostrado ser importantes para la investigación del cáncer en los últimos años; recientemente se ha demostrado que varios heterociclos de mostaza nitrogenada basados en tiazol presentan una fuerte actividad inhibidora frente a un panel de líneas celulares de cáncer humano. El dabrafenib es una molécula farmacológica anticancerosa que contiene tiazol y que fue aprobada por la FDA en 2013 para su uso en pacientes con cánceres asociados a la versión mutada del gen BRAF.
Uno de estos grupos de pacientes eran los que padecían melanoma metastásico, en el que se ha demostrado que casi la mitad de los individuos poseen la versión mutada de BRAF. Los estudios iniciales habían demostrado que estos pacientes habían tenido resultados clínicos enormemente mejorados y tasas de supervivencia realmente alentadoras como resultado de ser tratados con dabrafenib (10).
De estos avances se desprende que los heterociclos de muchas especies diferentes siguen siendo la base de una multitud de tratamientos anticancerígenos exitosos. No es de extrañar, por tanto, que sigan siendo el centro de atención de la industria del descubrimiento de fármacos, ya que los desarrolladores de fármacos entienden que su vasto repertorio de interacciones moleculares los convierte en fantásticos candidatos a fármacos anticancerígenos.
Poniendo a los heterociclos en el centro del descubrimiento de fármacos anticancerígenos
A pesar de la amplia gama de fármacos anticancerígenos heterocíclicos actualmente disponibles en el mercado, los desafíos en torno a la resistencia a múltiples fármacos, la escasa eficacia terapéutica, los efectos secundarios adversos y la escasa biodisponibilidad requieren el desarrollo continuo de nuevos agentes anticancerígenos. La mayoría de los fármacos disponibles en el mercado comienzan su andadura en el descubrimiento y desarrollo de fármacos como compuestos «exitosos» en un ensayo de cribado de alto rendimiento.
Tomemos como ejemplo el olaparib, un inhibidor heterocíclico de PARP-1 que fue aprobado por la FDA a finales de 2014 para el tratamiento del cáncer de ovario (Figura 3).
PARP-1 es el miembro más abundante de una familia de enzimas poli ADP ribosa polimerasa (PARP) que están implicadas en una serie de funciones celulares importantes, como la reparación del ADN, la replicación y diferenciación celular y la necrosis. Varias formas de cáncer son más dependientes de la PARP que las células normales, incluidas las que tienen la mutación BRCA, que dependen de la PARP como mecanismo crítico de reparación del ADN. Esto hace que las enzimas PARP sean una diana farmacológica especialmente atractiva en la investigación del cáncer.
Muchos inhibidores de PARP imitan la estructura de nicotinamida de la molécula biológica nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+), que participa en la función normal de PARP-1, con el fin de interferir en la unión del sustrato al sitio activo de la enzima. El olaparib actúa de este modo y, al impedir que las células cancerosas lleven a cabo la reparación del ADN mediada por la PARP, es capaz de impedir que se dividan, ya que la célula no puede reparar los daños mortales del ADN.
Un reciente ensayo clínico de fase III en el que participaron unas 300 mujeres con cáncer de mama metastásico relacionado con el BRCA demostró que la administración de olaparib reducía la probabilidad de progresión del cáncer avanzado en un 42%, y que la propia progresión se retrasaba aproximadamente tres meses (11).
El desarrollo de olaparib comenzó a partir de un cribado inicial de la Maybridge Compound Collection, una biblioteca de más de 53.000 compuestos de tipo hit y lead. A partir de este cribado, se identificó el imitador de la nicotinamida S 15065, que tenía una actividad potencial contra la PARP-1.
A través de estudios sistemáticos de estructura-actividad basados en el alargamiento de la cadena y la sustitución del anillo de fenilo, se modificó y mejoró sistemáticamente la estructura de S 15065 para maximizar la capacidad de unión entre el compuesto y PARP-1. Este proceso de desarrollo se hizo significativamente más fácil y más rápido a través de la identificación de un fuerte candidato «hit» con propiedades de unión deseables.
Conclusión
Debido a su prevalencia en la naturaleza, así como su diversidad estructural y química, los heterociclos juegan un papel inmensamente importante en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer. Su inclusión en aproximadamente dos tercios de los fármacos anticancerígenos aprobados por la FDA en la primera mitad de esta década pone de manifiesto su continua importancia en la investigación del cáncer, con investigaciones que demuestran una y otra vez el papel central que tienen que desempeñar en la lucha contra el cáncer.
El uso de colecciones de cribado de compuestos con un fuerte enfoque en las estructuras de base heterocíclica no sólo puede conducir a la identificación de un amplio número de candidatos a fármacos potencialmente exitosos, sino que también puede acelerar el proceso de desarrollo de fármacos, ahorrando en última instancia tiempo, dinero y recursos. DDW
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Este artículo apareció originalmente en el número de verano de 2017 de DDW
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Simon Pearce es el director del segmento de mercado de productos químicos orgánicos en Thermo Fisher Scientific, supervisando las carteras de productos orgánicos de Acros Organics y Alfa Aesar. Simon se unió a Thermo Fisher como químico sintético en 1984 como parte de Maybridge, y tiene más de 30 años de experiencia en la industria química.
1 Komeilizadeth, H (2006). ¿Prefiere la naturaleza los heterociclos? Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 4: 229-230.
2 El Sayed, MT et al (2015). Indoles as Anticancer Agents. Adv Mod Oncol Res, 1: 20-25.
3 Haque, IU (2010). Vinblastine: A Review. J Chem Soc Pak, 2: 245-258.
4 Instituto Nacional del Cáncer (2017). Diccionario de medicamentos del NCI: Cabazitaxel.
5 Callagham, R et al (2014). Inhibición de la glicoproteína P de resistencia a múltiples fármacos: ¿Tiempo para un cambio de estrategia? Drug Metab Dispos, 42: 623-631.
6 Shetty, N y Gupta, S (2014). Revisión del medicamento Eribulin. South Asian J Cancer, 3: 57-59.
7 Ates, O et al (2016). Eficacia y seguridad de la monoterapia con eribulina en pacientes con cáncer de mama metastásico muy pretratado. J BUON, 21: 375-381.
8 Roder, C y Thomson, M (2015). Auranofin: Repurposing an Old Drug for a Golden New Age. Drugs R D, 15:13-20.
9 Said, M y Elshihawy, H (2014). Síntesis, actividad anticancerígena y relación estructura-actividad de algunos agentes anticancerígenos basados en el andamio de ciclopenta (b) tiofeno. Pak J Pharm Sci, 27:885-92.
10 Welsh, S y Corrie, P (2015). Manejo de las toxicidades de los inhibidores de BRAF y MEK en pacientes con melanoma metastásico. Ther Adv Med Oncol, 7:122-136.
11 Sociedad Americana de Oncología Clínica (2017). Olaparib retrasa el crecimiento del cáncer de mama metastásico relacionado con el BRCA.