La PCR de alta sensibilidad (proteína CReactive Protein) se asocia con la placa de la arteria carótida incidente en adultos chinos de edad

Introducción

La placa de la arteria carótida (PAC) suele considerarse una fase incipiente de las enfermedades cardiovasculares y en la mayoría de las situaciones las personas con PAC pueden ser asintomáticas, pero es evidente que aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares, como el ictus.1-3 Identificar a los pacientes con una NAC asintomática es fundamental para llevar a cabo una intervención precoz y reducir así la discapacidad y la muerte asociadas a las enfermedades cardiovasculares.803>

La PCR (proteína C reactiva) está ampliamente aceptada como factor predictivo del riesgo de enfermedades cardiovasculares.4 Sin embargo, sigue siendo controvertido si la concentración de PCR está asociada a la NAC. Algunos estudios transversales,5-7 pero no todos,8-11 informaron de que la concentración elevada de PCR se asociaba con la prevalencia de la NAC. Los estudios de cohortes más escasos también generaron resultados contradictorios. Dos estudios de cohortes con un tamaño de muestra pequeño informaron de que la PCR basal se asociaba con el desarrollo de la NAC12,13 tras ajustar algunos, mientras que otro descubrió que la asociación perdía significación tras ajustar los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares tradicionales (p. ej., el índice de masa corporal y la presión arterial).3 Además, Halvorsen et al10 descubrieron que la asociación era significativa en los hombres, pero no en las mujeres. Resulta interesante que se hayan realizado pocos estudios en adultos de edad avanzada, que evidentemente presentan un alto riesgo de padecer NAC e ictus.14,15 Sólo dos estudios informaron de que la PCR-as (PCR de alta sensibilidad) se asociaba con el desarrollo de NAC en participantes de edad avanzada.16,17 Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, los resultados deben interpretarse con precaución.

Por lo tanto, el objetivo del estudio fue evaluar si la concentración basal de hs-CPR se asociaba con el desarrollo de NAC en adultos chinos de edad avanzada durante 5 años de seguimiento, tras ajustar una serie de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.3,11

Métodos

Participantes en el estudio

El código SAS (Sistema de Análisis Estadístico) y los datos que respaldan las conclusiones de este estudio están disponibles a través del autor co-correspondiente previa solicitud razonable (Dr. Xu). El presente estudio fue un estudio de cohorte retrospectivo. Todos los participantes (≥65 años) fueron reclutados en el Centro de Gestión de la Salud, Hospital Ren Ji desde el 1 de enero de 2013 hasta el 31 de octubre de 2018. Un número total de 14 520 adultos chinos de edad fue elegible para el estudio. La concentración de hs-CRP se midió al inicio (2013). Se realizaron repetidamente imágenes en modo B de ultrasonido anualmente para detectar la NAC durante el seguimiento de 5 años (2013-2018). Se excluyeron los participantes con datos faltantes (n=1544), con antecedentes de enfermedades metabólicas (n=4602), y los participantes cuya hs-CRP ≥10 mg/L (n=145) en la línea de base,18 esto dio como resultado 8229 personas (hombres: 4677/mujeres: 3552) en el análisis transversal (referido como muestra uno). Los participantes que permanecieron en el estudio eran más jóvenes, con mayor proporción de mujeres, con mayor concentración de hs-CRP y mayor prevalencia de NAC, en comparación con los que quedaron fuera del estudio (Tabla I en el Suplemento de Datos en línea). Tras excluir a los participantes con NAC al inicio del estudio (n=1270) y a los que perdieron el seguimiento (n=3416), quedaron 3543 participantes (hombres: 2106/mujeres: 1437) en el análisis final (denominado muestra dos). Los detalles se muestran en la figura. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Ren Ji de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai. Al ser un estudio reidentificado, el Comité Ético renunció al consentimiento escrito de los pacientes.

Figura. Reclutamiento de la muestra. Las cardiopatías coronarias incluyen aterosclerosis coronaria, bypass coronario, cirugía de stent e infarto isquémico. PAC indica placa de la arteria carótida; hs-CRP, proteína C reactiva de alta sensibilidad; y IFG, glucosa alterada en ayunas.

Evaluación de la PAC

Se realizaron anualmente imágenes en modo B por ultrasonido para detectar la PAC durante el seguimiento de 5 años (sistema de ultrasonido Philips HDI 5000 equipado con una sonda de 7,5 MHz). El grosor de la íntima-media se midió en el punto ≈1,5 cm de distancia de la parte distal de la bifurcación de la arteria carótida común. La PAC se define como una región focal con un grosor >1,5 mm medido desde la interfaz media-adventicia hasta la interfaz lumen-íntima o como la presencia de un engrosamiento focal de la pared que es al menos un 50% mayor que el de la pared del vaso circundante.2

Medición de la hs-CRP y otros parámetros bioquímicos

Se extrajeron muestras de sangre venosa y se transfirieron a tubos de vacío que contenían ácido etilendiaminotetraacético por la mañana después de que los participantes estuvieran en ayunas durante 6 horas. La concentración de hs-CRP se midió mediante un método inmunotubidimétrico (kit CardioPhase hsCRP, Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Alemania). El límite inferior de detección fue de 0,01 mg/L. La cardiovascular intraensayo fue del 7,6% y la cardiovascular interensayo del 4,0%. Todos los participantes se clasificaron además en 3 grupos en función de la hs-CRP basal: riesgo bajo (<1,0 mg/L), riesgo intermedio (1,0-3,0 mg/L) y riesgo alto (≥3,0 mg/L).19

Alanina transferasa, aspartato transferasa, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transferasa, bilirrubina total, bilirrubina directa, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, ácido úrico, glucemia en ayunas, el colesterol total, los triglicéridos, el colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y el colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), se midieron mediante un ensayo inmunoenzimático (Roche 701 Bioanalyzer, Roche, Reino Unido). También se midieron los glóbulos blancos. Todas las mediciones se realizaron en el Laboratorio Clínico del Hospital Ren Ji.

Evaluación de otros factores de confusión

Se midió el peso corporal y la altura al inicio del estudio, y el IMC se calculó mediante el peso corporal (kg) dividido por la altura al cuadrado (m2). El sobrepeso (24,0-28,0 kg/m2) y la obesidad (≥28,0 kg/m2) se diagnosticaron basándose en los puntos de corte del IMC para los adultos chinos.20 La presión arterial se midió dos veces utilizando un tensiómetro automático (HBP-9020, OMRON Co, Ltd , Xinmei Union Square, Unit B-E, 19F, No. 999 Pudong South Road, Pudong, Shanghai 200120, China) después de que los participantes estuvieran sentados durante al menos 10 minutos. Se registró la media de 2 mediciones para su posterior análisis. Los antecedentes de hipertensión, diabetes mellitus/glucosa en ayunas alterada, dislipidemia, hiperuricemia, accidente cerebrovascular y hemorragia, y enfermedades coronarias (aterosclerosis coronaria, injerto de derivación de la arteria coronaria, cirugía de stent e infarto isquémico) se recogieron mediante un cuestionario de autoinforme.

Análisis estadístico

Hemos completado todos los análisis estadísticos mediante la versión 9.4 de SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC). Las pruebas de hipótesis formales serán de 2 caras con un nivel de significación de 0,05.

En el presente estudio, utilizamos un modelo de regresión logística para investigar la asociación transversal entre la hs-CRP basal y la PAC en la muestra uno. Se utilizó el modelo de Cox de riesgo proporcional para examinar si la PCR-as estaba asociada con la NAC incidente en la muestra dos. La persona-tiempo de seguimiento para cada participante se determinó desde la línea de base (1 de junio de 2013) hasta la fecha de inicio de la NAC o el final del seguimiento (31 de diciembre de 2018), lo que ocurriera primero.

Se ajustaron los posibles factores de confusión en diferentes modelos: modelo 1, ajustando por edad (años) y sexo; modelo 2, ajustando por edad (años), sexo, IMC (kg/m2), presión arterial sistólica (mm Hg), presión arterial diastólica (mm Hg), glucemia en ayunas (mmol/L), colesterol total (mmol/L), triglicéridos (mmol/L), colesterol LDL (mmol/L), colesterol HDL (mmol/L), alanina transferasa (UI/L), aspartato transferasa (UI/L), fosfatasa alcalina (UI/L), gamma-glutamil transferasa (UI/L), bilirrubina total (mmol/L), bilirrubina directa (mmol/L), nitrógeno ureico en sangre (mmol/L), creatinina (μmol/L) y ácido úrico (μmol/L).

También se comprobó la interacción entre la PCR-as basal y la edad, el sexo y el IMC, en relación con el riesgo de NAC. Para comprobar la solidez de los resultados obtenidos en el análisis principal, realizamos 5 análisis de sensibilidad: excluyendo a los participantes con sobrepeso y obesidad,21 con presión arterial elevada (presión arterial sistólica ≥130 mm Hg o presión arterial diastólica ≥80 mm Hg),22 glucosa sanguínea en ayunas elevada (≥56 mmol/L, ≈100,8 mg/dL),23 concentración elevada de colesterol LDL (≥3,4 mmol/L y 132,2 mg/L),24 y leucocitos elevados (≥9×109/L),18 respectivamente.

Resultados

La edad media fue de 70,9±5,7 años, la mediana de hs-CRP fue de 0,85 mg/L (0-9,98 mg/L), y la prevalencia de NAC fue del 15,4% en el presente estudio. La concentración de hs-CPR se asoció con la mayoría de las características basales, excepto la aspartato transferasa y el nitrógeno ureico en sangre (Tabla 1).

Tabla 1. Características basales de 8229 adultos chinos de edad avanzada en los grupos de hs-CRP

Variables Grupos de hs-CRP basales, mg/L Valor P
Riesgo bajo (<1) Riesgo intermedio (1-3) Riesgo alto Riesgo (≥3)
Muestra 5837 1754 638
Edad, y 70.4±6,0 69,8±4,6 70,7±5,2 <0,001
Sexo (mujeres), % 41,6 46,1 49,8 <0.001
IMC, kg/m2 23,9±3,0 25,0±2,9 25,4±3,2 <0.001
PES, mm Hg 137,6±18,2 139,6±18,5 141,3±18.6 <0,001
PDB, mm Hg 76,5±10,7 77,3±10.3 77,3±10,3 0,009
FBG, mmol/L 5,5±1,1 5.6±1,3 5,8±1,5 <0,001
TC, mmol/L 5,1±1.0 5,2±1,0 5,2±1,0 <0,001
TG, mmol/L 1.5±0,9 1,7±1,0 1,7±1,1 <0,001
HDL-C, mmol/L 1,4±0,4 1,3±0,4 1,3±0,3 <0.001
LDL-C, mmol/L 3,0±0,8 3,1±0,8 3,2±0,8 <0.001
ALT, IU/L 19,1±11,5 20,1±13,6 19,9±13,6 0.005
AST, IU/L 21,5±8,0 21,7±11,0 21,6±10.7 0,7
AKP, IU/L 75,1±20,7 79,6±21,3 86,6±31.8 <0,001
γ-GT, UI/L 76,0±24,2 30,4±28,4 34.2±37,4 <0,001
TBI, mmol/L 13,4±5,4 12,6±4.9 11,9±9,0 <0,001
DBI, mmol/L 4,1±1,7 3.8±1,5 3,8±6,5 <0,001
BUN, mmol/L 5,5±1.5 5,4±1,4 5,5±1,5 0,6
Cr, μmol/L 72,5±20.8 70,7±17,8 70,7±19,5 0,001
SUA, μmol/L 328.3±78,1 334,6±77,6 335,1±82,5 0,003
WBC, 109/L 5,9±1,5 6,4±1,4 6,8±1,5 <0.001

γ-GT: gamma-glutamil transferasa; AKP: fosfatasa alcalina; ALT: alanina transferasa; AST: aspartato transferasa; IMC: índice de masa corporal; BUN: nitrógeno ureico en sangre; Cr: creatinina; DBI: bilirrubina directa; PAD: presión arterial diastólica; HDL-C: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; HDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; LDL-C: colesterol de lipoproteínas de alta sensibilidad; SBP: presión arterial sistólica; SUA: ácido úrico sérico; TBI: bilirrubina total; TC: colesterol total; TG: triglicéridos; y WBC: leucocitos.

La hs-CRP elevada se asoció con un alto riesgo de NAC al inicio. En comparación con el grupo de bajo riesgo, las odds ratio ajustadas para el riesgo de NAC fueron de 1,66 (IC del 95%, 1,43-1,92) en el grupo de riesgo intermedio y de 1,72 (IC del 95%, 1,39-2,13) en el grupo de alto riesgo, tras ajustar una serie de posibles factores de confusión. Cada unidad de aumento de hs-CRP se asoció con un 17% más de riesgo de NAC (odds ratios=1,17; IC 95%, 1,11-1,23) en el modelo totalmente ajustado (Tabla 2).

Tabla 2. Odds Ratios ajustadas e IC del 95% para los riesgos de NAC entre los diferentes grupos de hs-CRP en 8229 adultos chinos de edad

Modelo Grupos de hs-CRP de referencia, mg/L Cada mg/L de hs-CRP Tendencia P
Riesgo bajo (<1) Riesgo intermedio (1-3) Riesgo alto Riesgo (≥3)
Muestra 5837 1754 638
Caso CAP 756 372 142
Modelo 1 Ref 1.82 (1.59-2.09) 1.96 (1.6-2.4) 1.22 (1.16-1.28) <0.001
Modelo 2 Ref 1,66 (1,43-1,92) 1,72 (1,39-2,13) 1,19 (1,13-1,26) <0.001

Modelo 1: ajustando por edad (y) y sexo; Modelo 2: ajustando por edad (y), sexo, IMC (kg/m2), presión arterial sistólica (mm Hg), presión arterial diastólica (mm Hg), glucemia en ayunas (mmol/L), colesterol total (mmol/L), triglicéridos (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (mmol/L), alanina transferasa (UI/L), aspartato transferasa (UI/L), transferasa alcalina (UI/L), gamma-glutamil transferasa (UI/L), bilirrubina total (mmol/L), bilirrubina directa (mmol/L), nitrógeno ureico en sangre (mmol/L), creatinina (μmol/L) y ácido úrico sérico (μmol/L). IMC: índice de masa corporal; PAC: placa de la arteria carótida; y PCR-as: proteína C reactiva de alta sensibilidad.

Se identificaron 512 casos incidentes de PAC durante 5 años de seguimiento. La hs-PCR elevada también se asoció con un alto riesgo de NAC incidente en un modelo totalmente ajustado. Cada unidad de aumento de la PCR-as se asoció con un 10% más de probabilidad de desarrollar NAC (cociente de riesgos = 1,1; IC del 95%, 1,03-1,17; Tabla 3).

Tabla 3. Los cocientes de riesgo ajustados y el IC del 95% para el riesgo de nueva NAC entre los diferentes grupos de hs-CRP en 3543 adultos chinos de edad

Modelo Grupos de hs-CRP de referencia, mg/L Cada mg/L de hs-CRP Tendencia P
Riesgo bajo (<1) Riesgo intermedio (1-3) Riesgo alto Riesgo (≥3)
Muestra 2668 641 234
Caso CAP 286 160 66
Modelo 1 Ref 2.98 (2.44-3.64) 3.07 (2.34-4.02) 1.35 (1.27-1.43) <0.001
Modelo 2 Ref 1,54 (1,26-1,88) 1,42 (1,08-1,87) 1,1 (1,03-1,17) 0.006

Modelo 1: ajustando por edad (y) y sexo; Modelo 2: ajustando por edad (y), sexo, IMC (kg/m2), presión arterial sistólica (mm Hg), presión arterial diastólica (mm Hg), glucemia en ayunas (mmol/L), colesterol total (mmol/L), triglicéridos (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (mmol/L), alanina transferasa (UI/L), aspartato transferasa (UI/L), transferasa alcalina (UI/L), gamma-glutamil transferasa (UI/L), bilirrubina total (mmol/L), bilirrubina directa (mmol/L), nitrógeno ureico en sangre (mmol/L), creatinina (μmol/L) y ácido úrico sérico (μmol/L). IMC indica índice de masa corporal; PAC, placa de la arteria carótida; y PCR-as, proteína C reactiva de alta sensibilidad.

No encontramos la interacción entre la PCR-as basal y la edad, el sexo y el IMC, en relación con el riesgo de PAC (todos P>0,05). Al excluir a los participantes con sobrepeso y obesidad, con glucosa en sangre en ayunas, LDL y leucocitos elevados, se obtuvieron resultados similares con los análisis prospectivos. Sin embargo, la asociación perdió significación cuando excluimos a los participantes con presión arterial elevada (Tabla 4).

Tabla 4. Los cocientes de riesgo ajustados y el IC del 95% para el riesgo de desarrollar NAC entre los grupos de hs-CRP: Análisis de sensibilidad

Grupo de hs-CRP de referencia, mg/L Cada mg/L de hs-CRP Tendencia P
Riesgo bajo (<1) Riesgo intermedio (1-3) Riesgo alto (≥3)
Sensibilidad-1 Muestra 1352 180 74
Caso CAP 54 16 6
Modelo Ref 2.53 (1.41-4.56) 2.68 (1.1-6.52) 1.3 (1.08-1.58) 0.007
Sensibilidad-2 Muestra 755 143 36
Caso CAP 28 11 2
Modelo Ref 2.14 (1.01-4.53) 1.88 (0.42-8.43) 1.21 (0.91-1.61) 0.19
Sensibilidad-3 Muestra 2174 521 178
Caso CAP 268 149 62
Modelo Ref 1.47 (1.19-1.81) 1.31 (0.99-1.74) 1.08 (1.004-1.15) 0.04
Sensibilidad-4 Muestra 1949 449 164
Caso CAP 252 144 62
Modelo Ref 1.45 (1.17-1.79) 1.33 (1.003-1.77) 1.08 (1.006-1.15) 0.04
Sensibilidad-5 Muestra 2574 603 218
Caso CAP 285 156 65
Modelo Ref 1.49 (1,22-1,82) 1,38 (1,05-1,82) 1,09 (1,02-1,17) 0,01

Sensibilidad-1: excluyendo a los participantes con sobrepeso y obesidad (n=2609). Sensibilidad-2: excluyendo a los participantes cuya presión arterial sistólica ≥130 mm Hg o presión arterial diastólica ≥80 mm Hg (n=1461). Sensibilidad-3: excluyendo a los participantes cuya FBG≥5,6 mmol/L (n=670). Sensibilidad-4: excluyendo a los participantes con lipoproteínas de baja densidad elevadas (≥3,4 mmol/L; n=981). Sensibilidad-5: excluyendo a los participantes cuyo WBC≥9×109/L (n=148). Ajustando por edad (años), sexo, IMC (kg/m2), presión arterial sistólica (mm Hg), presión arterial diastólica (mm Hg), FBG (mmol/L), colesterol total (mmol/L), triglicéridos (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (mmol/L), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (mmol/L), alanina transferasa (UI/L), aspartato transferasa (UI/L), transferasa alcalina (UI/L), gamma-glutamil transferasa (UI/L), bilirrubina total (mmol/L), bilirrubina directa (mmol/L), nitrógeno ureico en sangre (mmol/L), creatinina (μmol/L) y ácido úrico sérico (μmol/L). IMC: índice de masa corporal; PAC: placa de la arteria carótida; FBG: glucemia en ayunas; hs-CRP: proteína C reactiva de alta sensibilidad; y WBC: glóbulos blancos.

Discusión

En este estudio basado en la comunidad que incluía a 8229 adultos de edad avanzada, encontramos que la alta concentración de PCR-as se asociaba con una alta prevalencia y la incidencia de PAC, después de ajustar una serie de posibles factores de confusión, como el IMC, la presión arterial, la glucemia en ayunas y los perfiles lipídicos.

La asociación transversal entre la PCR y la PAC no estaba bien establecida. La asociación entre la PCR-as y la NAC se confirmó tanto en chinos5 como en iraníes.7 El estudio Suita también informó de que la PCR-as estaba relacionada con el grosor de la íntima-media ajustado multivariablemente.6 Sin embargo, la asociación entre la PCR-as y la NAC no se confirmó en participantes con hipertensión8 y diabetes mellitus tipo 29 ni en participantes de comunidades australianas.11 Nuestro estudio apoyó el punto de que la PCR-as estaba asociada con la presencia de NAC. Los desacuerdos pueden explicarse en parte por las diferencias de edad de los participantes en el estudio. En adultos jóvenes y sanos, la PCR-as no se asoció con el grosor de la íntima-media de la arteria común.25 Al igual que en el presente estudio, la edad media era de 70,9±5,7 años (65-99 años), y era obviamente superior a la de los estudios mencionados. Además, la concentración de hs-CRP se correlacionó con la edad (r=0,05, P<0,001) tras ajustar esas variables en el análisis principal de nuestro estudio. En consonancia con nuestros resultados, tanto Molino-Lova et al16 como Van Der Meer et al17 demostraron que la PCR-as se asociaba con la aterosclerosis carotídea en participantes de edad avanzada. Otra posible razón podría ser el grado de ajuste. La inclusión de factores de riesgo convencionales para las enfermedades cardiovasculares (p. ej., el IMC y la hipertensión) en el modelo podría atenuar e incluso hacer que la asociación perdiera significación.3,11

Nuestros resultados también demostraron que una PCR-as elevada en la línea de base se asociaba con un alto riesgo de desarrollar una nueva placa durante el seguimiento de 5 años. Los resultados coincidieron con algunos estudios de cohortes12,13,16,17 pero discreparon con el estudio Tromsø. Éstos informaron de que la PCR basal se asociaba a la presencia de NAC al inicio del estudio, pero no a la formación de nuevas placas cuando se ajustaba a los factores de riesgo tradicionales en 6503 sujetos de mediana edad.3 El autor explicó que la PCR era el producto de la corriente descendente de la inflamación, por lo que el aumento de la PCR podría estar causado por la inflamación aguda. Sin embargo, en el presente estudio, ya hemos excluido a los participantes cuya PCR-as era de 10 mg/L o superior, lo que se consideraba un resultado de la inflamación aguda.18 Además, la asociación no cambió después de excluir a los participantes con leucocitos elevados.

Los puntos fuertes del presente estudio incluyen el gran tamaño de la muestra y el ajuste de casi todos los factores de riesgo convencionales para las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, hay que tener en cuenta algunas limitaciones. En primer lugar, aunque recogimos la información sobre el tabaquismo, la prevalencia de tabaquismo autodeclarada fue muy baja (1%) en comparación con alrededor del 30% de los fumadores actuales en los adultos chinos.26 Por lo tanto, no incluimos el tabaquismo en el modelo final. En segundo lugar, la información sobre los fármacos anticoagulantes, como la aspirina, era deficiente, ya que se sabe que está asociada al desarrollo de la NAC.27 Sin embargo, excluimos a los participantes con antecedentes de hemorragia, accidente cerebrovascular y enfermedades coronarias, lo que podría mitigar la distracción causada por los fármacos. Por último, todos los participantes fueron reclutados a partir de exámenes de salud en nuestro hospital, lo que no podía representar a la población general. Tampoco pudimos excluir la posibilidad de que si hs-CRP es un marcador de condición comórbida. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse con precaución. Se necesitan más estudios prospectivos basados en la comunidad con un gran tamaño de muestra para confirmar nuestros resultados.

Conclusiones

La hs-CRP elevada se asoció con un alto riesgo de desarrollar NAC en adultos chinos de edad avanzada.

Fuentes de financiación

El estudio contó con el apoyo de las subvenciones de la Oficina Médica de Pu Dong (nº PW2016D-05) y del Laboratorio Clave de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica de Shanghái (nº 17DZ2272000).

Divulgaciones

Ninguna.

Notas a pie de página

El suplemento de datos sólo en línea está disponible con este artículo en https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STROKEAHA.119.025101.

Correspondencia a Zhuping Fan, MD, Departamento del Centro de Gestión de la Salud, Hospital Ren Ji, Escuela de Medicina, Universidad Jiao Tong de Shanghái, Shanghái 200127, China, Email com
Renying Xu, MD, PhD, Departamento de Nutrición Clínica, Hospital Ren Ji, Escuela de Medicina, Universidad Jiao Tong de Shanghái 200127, China, Email com

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