¿Por qué estudiar la meiosis?
¿Por qué estudiar la meiosis en los óvulos de mamíferos?
Entender los mecanismos fundamentales de la segregación cromosómica durante la meiosis tiene una inmensa relevancia clínica en el tratamiento de la infertilidad humana y los trastornos congénitos. Los errores de segregación cromosómica durante la meiosis dan lugar con mucha frecuencia a la aneuploidía en los óvulos, una anomalía cromosómica en la que hay demasiados o muy pocos cromosomas en el óvulo.
La incidencia de la aneuploidía en los embriones humanos es asombrosamente alta, y se produce en al menos el 5% de los embarazos (1). Además, dado que la mayoría de los embriones humanos con anomalías cromosómicas mueren antes de nacer, la aneuploidía es la causa más frecuente de fracaso del embarazo. Para subrayar este hecho, sólo el 0,3% de los nacidos vivos son aneuploides (2), mientras que la incidencia de la aneuploidía aumenta significativamente hasta casi el 4% en los mortinatos (muertes de embriones que se producen después de las 20 semanas de embarazo) (2). Esta estadística aumenta aún más en los abortos espontáneos, en los que el ~35% de los embriones son aneuploides (2). Una forma común de aneuploidía es la trisomía, en la que hay tres copias de un cromosoma específico en lugar de dos. En los abortos espontáneos, las trisomías de los cromosomas 16, 21 y 22 representan casi el ~50% de todas las trisomías (1).
La aneuploidía en los embriones no siempre conduce al fracaso del embarazo y algunas anomalías cromosómicas son compatibles con la vida. Sin embargo, la mayoría de ellas suelen dar lugar a trastornos del desarrollo debilitantes . Las formas más comunes de aneuploidías compatibles con la vida son las trisomías del cromosoma 21 y de los cromosomas sexuales. En particular, la trisomía 21 causa un trastorno del desarrollo conocido como síndrome de Down, que afecta a aproximadamente 1 de cada 1.000 nacidos vivos en todo el mundo.
Es importante destacar que la aneuploidía en los embriones humanos se atribuye principalmente a los óvulos con anomalías cromosómicas, no a los espermatozoides. Los ensayos de cariotipado e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) estiman que entre el 1 y el 4% de los espermatozoides son aneuploides (3-5). Por el contrario, estos ensayos y los recientes análisis citogenéticos han revelado que el 10-70% de los óvulos humanos son cromosómicamente anormales (6-11). Una importante diferencia en el modo en que los óvulos y los espermatozoides se someten a la meiosis puede explicar por qué los óvulos, pero no los espermatozoides, son más propensos a presentar altas tasas de aneuploidía. Durante la espermatogénesis, los espermatozoides proceden a la meiosis sin demora. Sin embargo, durante la oogénesis, los ovocitos suelen quedar detenidos en la profase de la meiosis I durante muchos años antes de que se segreguen los cromosomas homólogos. En general, se piensa que esta prolongada detención en la meiosis contribuye a la alta incidencia de errores de segregación cromosómica en los ovocitos. De hecho, la precisión de la segregación cromosómica durante la meiosis disminuye aún más con el aumento de la edad materna, un fenómeno a menudo denominado «efecto de la edad materna». Desde el descubrimiento temprano de que la incidencia del síndrome de Down aumenta con la edad materna (12), varios estudios han demostrado una correlación similar para la mayoría de las demás trisomías.
A pesar de la implicación clínica de la meiosis errónea, todavía sabemos muy poco sobre los mecanismos que aseguran una segregación cromosómica precisa en los ovocitos. Aunque los recientes avances en las tecnologías de imagen en vivo y la citogenética nos han permitido estudiar la meiosis con detalles sin precedentes, se necesita mucho más si queremos intervenir clínicamente en las muertes de embriones humanos, la infertilidad y los trastornos congénitos de nacimiento que surgen de la aneuploidía. En el laboratorio, combinamos la microscopía avanzada con la biología celular molecular y las técnicas bioquímicas para estudiar los intrincados mecanismos de la segregación cromosómica meiótica en los ovocitos de mamíferos.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold y otros, Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, The frequency of aneuploidy among individual chromosomes in 6,821 human sperm chromosome complements. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidía en espermatozoides humanos. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Parte I: resultados clínicos. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Análisis de aneuploidía de cromosomas enteros en ovocitos humanos: enfoque en la hibridación genómica comparativa. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, Los efectos relativos de la edad paterna y materna en el mongolismo. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).