Síndrome de Turner en mosaico que presenta un cariotipo 46,XY
En la exploración, medía 160 cm y pesaba 55 kg con un IMC de 23. Sus constantes vitales eran normales y tenía características sexuales secundarias femeninas normales con desarrollo mamario en estadio V de Tanner, crecimiento del vello púbico en estadio V de Tanner, vagina y cuello uterino normales, y sin hirsutismo ni clitoromegalia. No tenía baja estatura, escoliosis, paladar alto, pérdida de audición, cuello corto o palmeado, tórax en escudo, cubitus valgus, cuarto metacarpiano o metatarsiano acortado, genu valgum o varum, o deformidad de Madelung en el antebrazo y la muñeca.
Los estudios de laboratorio mostraron insuficiencia ovárica prematura con un nivel de hormona estimulante del folículo de 104,9 mIU/mL, un nivel de hormona luteinizante de 35,5 mIU/mL, un nivel de estradiol de < 5 pg/mL, y un nivel de testosterona total de <12 ng/dL. Las pruebas de función hepática y tiroidea estaban dentro de los límites normales. Un análisis de cariotipo en sangre periférica de 5 células con una resolución de 400-550 bandas mostró un cariotipo masculino 46,XY normal (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Aunque este cariotipo es coherente con una disgenesia gonadal completa (síndrome de Swyer), el historial clínico de la paciente de desarrollo mamario y menstruación no se ajustaba a este diagnóstico. Se realizó un análisis FISH en 50 células para evaluar el SRY y el centrómero X para evaluar un posible síndrome de Swyer o un mosaicismo de bajo nivel. Esto mostró 41 células con 46,XY y 9 células con 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics) que se correlacionó clínicamente con un diagnóstico de síndrome de Turner mosaico.
El examen sonográfico reveló un útero pequeño que medía 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, un ovario derecho que medía 1,4 × 1,2 × 0,9 cm con dos quistes simples que medían 8 mm y 9 mm, un ovario izquierdo que medía 1,3 × 0,9 × 0,8 cm, y un complejo de ecos endometriales de 6 mm. Un TAC de abdomen y pelvis mostró unos riñones normales. Se realizó un ecocardiograma que no mostró anomalías anatómicas cardíacas. Una absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) mostró osteoporosis lumbar con una puntuación T de -3,5.
Debido al mayor riesgo de gonadoblastoma, se ofreció a la paciente, que aceptó, una gonadectomía bilateral laparoscópica y una salpingectomía izquierda (su trompa de Falopio derecha estaba ausente quirúrgicamente) con lavados pélvicos. En la revisión anatomopatológica, se encontró que las gónadas bilaterales poseían tejido ovárico hipoplásico (Figura 1) con dos pequeños quistes serosos en el ovario derecho (Figura 2) y sin evidencia de malignidad. Para su osteoporosis, se le prescribieron suplementos de calcio y vitamina D y prefirió tomar anticonceptivos orales combinados cíclicos en lugar de la terapia hormonal sustitutiva estándar. Se le aconsejó que el embarazo es una opción para ella a través de la fecundación in vitro con óvulos de donante y tiene la intención de seguir este camino cuando esté preparada para formar una familia. Se le aconsejó que los bifosfonatos no se recomiendan en mujeres que están considerando un futuro embarazo y se le remitió a endocrinología médica para el tratamiento de la osteoporosis con otros medicamentos no bifosfonados.
La patología de los ovarios derecho e izquierdo muestra tejido ovárico hipoplásico con estroma fibrótico y ausencia de folículos.
La patología del ovario derecho muestra quistes serosos benignos.
3. Discusión
El síndrome de Turner se asocia a múltiples anomalías cromosómicas que incluyen 45,X y 45,X/46,XX y 45,X/47,XXX y 45,X/46,XY. El genotipo 45,X/46,XY representa aproximadamente el 10-12% de los casos de síndrome de Turner. En un informe de 76 casos de mosaicismo 45,X/46,XY diagnosticados prenatalmente, 75 tenían genitales externos de apariencia masculina y sólo uno tenía genitales femeninos . En una serie de 27 casos de mosaicismo 45,X/46,XY diagnosticados postnatalmente, 18 eran varones (11 con disgenesia gonadal mixta) y 9 tenían síndrome de Turner . El síndrome de Turner con mosaicismo 45,X/46,XY de bajo nivel puede no detectarse en el cariotipo estándar y el análisis FISH de un mayor número de células puede ser útil para el diagnóstico.
El Colegio Americano de Genética Médica (ACMG) proporciona directrices para el procedimiento de cariotipado específico del síndrome de Turner. El Colegio recomienda realizar el cariotipo de un mínimo de 30 células debido a la alta incidencia de mosaicismo, a menos que se encuentre mosaicismo dentro de las primeras 20 células. Cuando hay una alta sospecha clínica de síndrome de Turner en una paciente con un cariotipo 46,XX, se aconseja el estudio citogenético de un segundo tipo de tejido (como una biopsia de piel para cultivo celular o un frotis bucal para FISH). Además, dado el riesgo de gonadoblastoma con mosaicismo oculto del cromosoma Y, el ACMG recomienda el análisis FISH de 200 células para sondear los centrómeros X e Y cuando el cariotipo de 30 células da como resultado un cariotipo 45,X no mosaico.
Las mujeres con síndrome de Turner que poseen material del cromosoma Y tienen un mayor riesgo de tumores de células germinales como el gonadoblastoma y el disgerminoma. Un estudio de cohorte nacional que incluyó a 211 de estas pacientes estimó que, a los 25 años, el riesgo acumulado de gonadoblastoma es del 7,9% (IC del 95%: 3,1-19,0) . Aunque las tasas de gonadoblastoma en pacientes con síndrome de Turner con material del cromosoma Y varían según el estudio, desde un 4% hasta un 60%, las pruebas actuales sugieren que la tasa es de aproximadamente un 10%. Se recomienda la gonadectomía profiláctica en el momento del diagnóstico para las pacientes con síndrome de Turner y material del cromosoma Y, como el mosaicismo 45,X/46,XY.
Las pacientes con síndrome de Turner con cualquier genotipo deben someterse a las pruebas estándar y al tratamiento de las anomalías cardiovasculares, renales, metabólicas, endocrinas, de la vista, del oído y de la densidad mineral ósea . Si se diagnostica un fallo ovárico prematuro, está indicado el tratamiento hormonal sustitutivo hasta la edad típica de la menopausia para inducir la pubertad y los caracteres sexuales secundarios, estimular el crecimiento uterino y prevenir la pérdida ósea. En general, se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas de E2 (3-7μg/día de E2 transdérmico o 0,25mg de E2 oral al día) a la edad de 11 o 12 años y aumentar progresivamente la dosis hasta llegar a dosis adultas (50-150μg/día de E2 transdérmico o 2-4mg de E2 oral al día) a lo largo de 2 a 3 años. Se prefiere el estradiol transdérmico, seguido del estradiol oral o intramuscular. No se recomienda el etinilestradiol oral, a menos que no se disponga de otras opciones o por cuestiones relacionadas con la preferencia de la paciente o el cumplimiento, como fue el caso de la paciente presentada aquí. Se añade un progestágeno una vez que se produce una hemorragia intermenstrual o 2 años después de iniciar el E2 para disminuir el riesgo de hiperplasia endometrial. El progestágeno puede administrarse por vía oral en una pauta cíclica con E2, por vía oral de forma continua con E2, o en forma de un dispositivo intrauterino que contenga progestágeno.
La fertilidad futura es una consideración importante para las pacientes con síndrome de Turner. El diagnóstico preciso y precoz del mosaicismo 45,X/46,XY puede permitir el asesoramiento sobre el potencial reproductivo y la búsqueda del embarazo con la fertilización in vitro con óvulos de donante y/o la subrogación gestacional. Se han producido resultados exitosos de embarazo en pacientes con mosaicismo 45,X/46,XY, así como disgenesia gonadal 46,XY, tras la donación de ovocitos y la fecundación in vitro, aunque la mayoría de los casos notificados se produjeron por cesárea. Aunque el útero de esta paciente sólo medía 4,4 × 2,3 × 1,2 cm en la ecografía, no existe ninguna contraindicación para el embarazo debido al tamaño uterino. El tamaño uterino es probablemente un resultado del bajo estado de los estrógenos más que una indicación de que el útero no es apto para llevar un embarazo a término.
En resumen, este caso demuestra que el síndrome de Turner con mosaicismo de bajo nivel puede pasar desapercibido por el cariotipo convencional. Algunas mujeres diagnosticadas de síndrome de Swyer pueden tener en realidad un síndrome de Turner con mosaicismo de bajo nivel. Aproximadamente el 70-80% de los pacientes diagnosticados con el síndrome de Swyer no tienen mutaciones en el SRY, y el síndrome de Turner con mosaicismo de bajo nivel puede ser la causa real de la disgenesia gonadal en algunos de estos pacientes. En los casos en que los resultados del cariotipo convencional no coinciden con la presentación clínica, el análisis de FISH para el mosaicismo de bajo nivel puede ser informativo.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.