Seguridad de las estatinas y efectos adversos

Seguridad de las estatinas y efectos adversos

Nota del editor: Comentario basado en Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018.

Recientemente, la Asociación Americana del Corazón publicó una declaración científica exhaustiva sobre la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con estatinas. La revisión llega en un momento importante, ya que las directrices de la sociedad siguen recomendando el uso más amplio del tratamiento con estatinas. Las estatinas siguen siendo uno de los medicamentos más recetados por los médicos estadounidenses. Newman et al. realizaron un examen riguroso de la seguridad y la tolerabilidad de las estatinas como clase, destacando las diferencias entre los agentes según el caso. Utilizando datos de ensayos controlados aleatorios, complementados con datos observacionales, esta revisión abarcó tanto a la población adulta en general como a los subgrupos potencialmente vulnerables a los efectos adversos, incluidos los ancianos, los niños, las mujeres embarazadas y los asiáticos orientales. También se analizó el tratamiento de pacientes con enfermedad renal y hepática crónica, VIH y aquellos sometidos a trasplante de órganos.

Este comentario pretende aclarar y resaltar las lecciones de práctica clínica más destacadas que creemos que deben conocer tanto los proveedores de atención primaria como los especializados.

Síntomas relacionados con el músculo

En los Estados Unidos, alrededor del 10% de los pacientes a los que se les ha prescrito un tratamiento con estatinas abandonan su medicación debido a quejas subjetivas, la mayoría de las veces debido a síntomas musculares sin un aumento de la creatina quinasa. Esto contrasta con los ensayos clínicos aleatorios en los que el exceso de incidencia de síntomas musculares sin elevación de la enzima debido a las estatinas es inferior al 1%. Aunque son pocos los fármacos que tienen efectos adversos sobre el músculo esquelético, todas las estatinas han sido implicadas como causantes de miopatía. Estos síntomas son típicamente bilaterales y simétricos y siempre se limitan al músculo esquelético.

El espectro de síntomas adversos que afectan al músculo se define en una gama que va desde los síntomas musculares asociados a las estatinas (SAMS) (definidos como cualquier síntoma muscular notificado durante el uso del tratamiento con estatinas pero no necesariamente causado por éstas), mialgias miopatía (es decir, dolores o debilidad musculares inexplicables acompañados de elevaciones de la CK superiores a 10 veces el límite superior de la normalidad) y muy raramente rabdomiólisis (forma grave de miopatía con elevaciones de las enzimas séricas típicamente superiores a 40 veces el límite superior de la normalidad que causan mioglobinuria y a veces insuficiencia renal aguda).

Los grandes ensayos controlados aleatorios a largo plazo muestran que el exceso de riesgo de miopatía en relación con el placebo suele ser de hasta el 0,1%. Esto ocurre con todas las estatinas comercializadas actualmente hasta sus dosis máximas recomendadas. Aunque los ensayos individuales informan de diferencias absolutas variadas en la tasa de síntomas relacionados con los músculos, hasta un 1,4% en algunos datos, un meta-análisis sólido muestra actualmente que dicha variación no es significativa. Este pequeño riesgo de miopatía es mayor durante el primer año de tratamiento y después de un aumento de la dosis o de la adición de un fármaco interactivo conocido. Los factores de riesgo de miopatía y rabdomiólisis incluyen el hipotiroidismo, la enfermedad muscular preexistente y la insuficiencia renal; otros factores asociados menos robustos incluyen el sexo femenino, un diagnóstico preexistente de diabetes y la ascendencia asiática oriental.

Es importante que los autores aborden dos críticas comunes que suelen plantearse con respecto a los ensayos con estatinas. La primera es el uso de una fase de rodaje activa, destinada a excluir a los pacientes que tienen un posible evento adverso relacionado con el fármaco, y que teóricamente conduce a una subestimación de tales eventos, ya que los pacientes susceptibles pueden no entrar en el ensayo aleatorio. La segunda es la autoexclusión o impulsada por el protocolo de estos ensayos de individuos que informan de experiencias previas de SAMS, una práctica que puede sesgar las poblaciones del estudio lejos de las de la práctica clínica común.

Respecto al primer punto, de los 15 ensayos controlados con placebo más sólidos, sólo dos utilizaron fases de rodaje activas. Once de los ensayos utilizaron fases de rodaje con placebo, lo que en teoría debería aumentar la observación de los verdaderos efectos adversos. Los autores señalan que los pacientes que informan de síntomas musculares previos y son incluidos en los ensayos suelen tolerar las estatinas en condiciones de doble ciego controlado con placebo. Este hallazgo ofrece la seguridad de que el riesgo de efectos adversos es significativamente menor de lo que generalmente perciben los pacientes.

Los síntomas musculares deben ser tomados en serio por el clínico. La mayoría de los fármacos que conllevan riesgos adversos raros pero graves suelen precipitar efectos menos graves de la misma naturaleza de forma mucho más frecuente (los anticoagulantes y las hemorragias son un buen ejemplo de ello); las estatinas y los síntomas musculares no son una excepción. Aunque datos amplios y sólidos en una amplia gama de tipos de pacientes muestran que hay poca diferencia en los síntomas musculares entre las estatinas y el placebo (como mucho un 1%), las expectativas de daño de los pacientes pueden impulsar la aparición de síntomas y el consiguiente cese del tratamiento. Estos síntomas pueden ser graves a pesar de la ausencia de una base farmacológica o serológica en la inmensa mayoría de los casos.

Los clínicos deben sentirse cómodos excluyendo la miopatía basándose en el examen físico y las medidas de laboratorio. En ausencia de una miopatía evidente (CK <10 límite superior de la normalidad), los médicos deben sentirse igualmente cómodos volviendo a tomar la misma estatina a una dosis más baja, con una frecuencia de dosificación más baja, como en días alternos, o con una estatina diferente cercana al nivel de intensidad anterior. Esta práctica puede restablecer el tratamiento en el momento más necesario para aquellos de nuestros pacientes con mayor riesgo de padecer una ASCVD.

Diabetes de nuevo diagnóstico

La tendencia a la diabetes de nuevo diagnóstico o de nueva aparición es otro de los efectos más citados del tratamiento con estatinas. Una posible relación causal entre el tratamiento con estatinas y el riesgo de desarrollar diabetes se observó por primera vez en un análisis post-hoc del ensayo WOSCOPS (Estudio de Prevención Coronaria del Oeste de Escocia), que reveló una asociación menor y casi significativa de nuevos diagnósticos a lo largo de 5 años (HR 0,7, placebo). El primer análisis prospectivo se produjo en el ensayo JUPITER (Crestor 20 mg frente a placebo en la prevención de eventos cardiovasculares), que tenía un resultado preespecificado de diabetes de nuevo diagnóstico; mostró un aumento incidente del 0,6% (aumento relativo del 24%) a lo largo de 1,9 años según el informe de los médicos, sin que se produjeran cambios notables en los niveles de glucosa en ayunas durante este tiempo.

Los grandes meta-análisis posteriores que dependen de los datos a nivel de estudio han diferido en sus conclusiones, mostrando incrementos proporcionales (OR) para el nuevo diagnóstico de diabetes de alrededor del 10%. Todos estos análisis están limitados por la variada definición y criterio de diabetes entre los ensayos, así como por la falta de diabetes como resultado preespecificado en la inmensa mayoría de los estudios.

El riesgo diabetógeno del tratamiento con estatinas parece limitarse en gran medida a los pacientes con obesidad, síndrome metabólico y prediabetes. Una interpretación es que el tratamiento con estatinas acelera la aparición de la diabetes entre las personas con mayor riesgo de resistencia a la insulina. Lo que no está claro es si la duración de la terapia con estatinas afecta a este posible riesgo; si el efecto diabetógeno de las estatinas sería en absoluto reversible es un área de investigación activa. En resumen, el tratamiento con estatinas parece aumentar modestamente el riesgo de desarrollar diabetes, aunque a través de mecanismos que no se conocen bien, con una dosis intensiva durante 5 años.

El aumento absoluto de la hemoglobina A1c media es pequeño y de significado clínico cuestionable, particularmente a la luz de la evidencia clínica que sugiere que la A1c y el control de la glucemia por sí solos son medidas gruesas para los resultados cardiovasculares y macrovasculares en la diabetes. El aumento del riesgo de diabetes parece ser mayor en una población con un riesgo similar de ECV (obesidad preexistente, síndrome metabólico). Dado que está bien establecido que las estatinas reducen sustancialmente los eventos cardiovasculares en las personas con y sin diabetes, no hay razón para interrumpir el tratamiento. La atención clínica debe centrarse en un mayor esfuerzo hacia la modificación del estilo de vida, la detección periódica de la diabetes y el inicio y la persistencia de las estatinas.

Función hepática

Las estatinas actúan en el hígado para inhibir la HMG-CoA reductasa, lo que agota temporalmente el colesterol intracelular y a su vez induce la producción de receptores de LDL. Las estatinas tienen efectos en el hígado que van desde una leve elevación de las transaminasas hasta una hepatotoxicidad muy poco frecuente con lesiones hepáticas graves. En aproximadamente el 1% de los pacientes las estatinas provocan elevaciones asintomáticas y relacionadas con la dosis de las transaminasas superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad, aunque esto no indica ni lesión hepatocelular ni disfunción hepática sintética. Tales aumentos casi siempre demuestran una ALT mayor que la AST, importante para distinguir las fuentes hepáticas de las musculares de esta última.

Aunque no se ha aclarado un mecanismo claro de por qué se produce una elevación de las transaminasas de bajo nivel en algunos y no en otros, hasta la fecha no se han observado secuelas clínicas. La hepatotoxicidad por estatinas clínicamente significativa es un acontecimiento extremadamente raro, que se produce en aproximadamente el 0,001% de los pacientes. No se ha encontrado un patrón claro de elevación previa de las transaminasas en esos pacientes, y ya no se recomienda controlar rutinariamente los niveles de transaminasas en el tratamiento con estatinas. Algunos expertos sugieren que el clínico debería obtener estudios de la función hepática de referencia antes de iniciar el tratamiento con estatinas, ya sea para una futura comparación o para identificar a aquellos individuos con una disfunción preexistente que puedan estar en riesgo teórico de sufrir daños relacionados con el fármaco. Actualmente no es posible predecir qué pacientes desarrollarán hepatotoxicidad, y los proveedores deben estar atentos a los síntomas y signos de esta rara complicación.

Efectos neurológicos

Algunos estudios epidemiológicos han encontrado una relación inversa entre los niveles de colesterol y el riesgo de ictus hemorrágico. Los datos agregados disponibles no muestran tal aumento del riesgo en una población de prevención primaria. El riesgo de caídas puede aumentar en la prevención secundaria del ictus, aunque el riesgo absoluto parece bastante pequeño en relación con el beneficio de la reducción general de la tasa de ictus y eventos vasculares. Los informes de olvidos reversibles no graves y otras formas de deterioro cognitivo leve a menudo delineadas en tampoco son infrecuentes en los adultos mayores. Las pruebas disponibles indican que las estatinas no aumentan el riesgo de tales trastornos. Por último, en los estudios observacionales se observa una asociación entre el desarrollo de neuropatía periférica, un problema clínico común, y el uso de estatinas. Actualmente, los grandes estudios epidemiológicos son inconsistentes y los ensayos controlados aleatorios no apoyan ninguna relación causal.

Función de las hormonas esteroideas

Como inhibidores de la biosíntesis de esteroides, se ha investigado el efecto teórico de las estatinas sobre la producción y función de las hormonas esteroideas. Las estatinas tienen un efecto mínimo, si es que tienen algún efecto clínicamente relevante, sobre la esteroidogénesis. Los niveles y ritmos de ACTH, cortisol, LH y FSH no parecen verse afectados.

Sólo dos estudios controlados han examinado la función gonadal masculina, y uno de ellos mostró sólo una reducción significativa de la testosterona biodisponible (10%) con 80 mg de simvastatina durante 12 semanas (la testosterona libre y total no se vieron afectadas). No hay una asociación clara con la masa muscular, la función sexual o el bienestar es evidente, y ninguna conexión con la disfunción eréctil. Con una amplia gama de niveles plasmáticos de testosterona clínicamente normales en los hombres, el impacto de este hallazgo no está claro, especialmente en el contexto de la ausencia de síntomas clínicos.

Formación de cataratas

Unos pocos estudios en animales sugirieron la formación de opacidades del cristalino subescapular cuando las estatinas se administran en dosis muy superiores a las máximas en humanos. Los estudios observacionales y epidemiológicos han mostrado tanto el aumento como la disminución del efecto del tamaño pequeño. Sin embargo, los ensayos controlados aleatorios no muestran un aumento consistente de las cataratas con el uso clínico de las estatinas.

Función renal

Los efectos renales adversos de las estatinas abarcan desde la proteinuria asintomática hasta la IRA grave asociada a la rabdomiólisis. La rosuvastatina puede causar proteinuria positiva en la tira reactiva y hematuria microscópica a la dosis máxima de 40 mg/día, un efecto que generalmente es transitorio y no se asocia con una reducción de la función renal. Los meta-análisis y los ensayos prospectivos (JUPITER) no han mostrado un aumento de la lesión renal ni una disminución de la función renal con el uso de rosuvastatina a largo plazo (aunque con 20 mg).

Todas las estatinas han demostrado causar LRA, aunque a través del mecanismo de lesión muscular esquelética difusa, rabdomiólisis y mioglobinuria posterior. Estos eventos son más probables con dosis más altas de estatinas y entre pacientes con medicamentos conocidos que interactúan. Sin embargo, en individuos sin rabdomiólisis rara, las estatinas no causan lesión renal aguda ni empeoran la proteinuria a largo plazo.

Lesión del tendón

Desde principios de la década de 1990 se han notificado casos raros de tendinitis espontánea y rotura del tendón en usuarios de estatinas. La tenosinovitis de Aquiles puede producirse en personas con HF, y el tratamiento inicial con estatinas en estos individuos puede asociarse a un mayor riesgo. El posible riesgo de tenosinovitis de Aquiles en personas con HF podría deberse a una rápida reducción del colesterol plasmático más que al efecto de las estatinas, y los médicos deberían ser conscientes de este fenómeno poco frecuente. Todos los estudios sobre las estatinas que señalan la tendinitis y la rotura del tendón son sólo observacionales y no muestran ninguna diferencia consistente entre los usuarios y los no usuarios. No existen pruebas sólidas que sugieran que el uso de estatinas aumente el riesgo de tendinitis o de rotura de tendones.

Riesgo oncológico

No existe actualmente ninguna relación entre las estatinas y el cáncer en humanos. Apreciando las limitaciones de tiempo de nuestros mayores y más robustos ensayos controlados aleatorios (actualmente de 5 a 7 años), no hay evidencia actual de que las estatinas causen un aumento del cáncer. La cantidad y la calidad de los datos sobre incidentes de cáncer disponibles para las estatinas superan probablemente a cualquier otra clase de fármacos disponibles.

Interacciones medicamentosas

Todas las estatinas se someten a un metabolismo de primer paso hepático, lo que explica su baja biodisponibilidad (tan baja como el 5%), aunque especialmente la pitavastatina tiene la mayor biodisponibilidad de la clase, con un 50%. La simvastatina y la lovastatina son los únicos de la clase que se administran como profármacos en lugar de como metabolitos activos por vía oral, lo que aumenta el alcance de su metabolismo hepático. Los fármacos que se someten a un amplio metabolismo hepático de primer paso suelen ser vulnerables a las interacciones farmacológicas mediadas por las isoenzimas del CYP450, y el efecto de las estatinas en el organismo se ve casi siempre afectado por el metabolismo simultáneo de otros agentes farmacológicos que inducen o inhiben el CYP450; rara vez las estatinas afectan al metabolismo de otro fármaco. La única excepción conocida es el efecto de algunas estatinas sobre los antagonistas de la vitamina K; la warfarina suele requerir una reducción de la dosis cuando se administra junto con estatinas.

En la mayoría de los casos, los fármacos que interactúan aumentan las concentraciones plasmáticas de las estatinas y sus metabolitos activos, incrementando el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Como profármacos que sufren un metabolismo hepático más extenso, la simvastatina y la lovastatina presentan el mayor y más significativo número de interacciones farmacológicas. Para ambos agentes, es importante evitar en la práctica clínica los antibióticos macrólidos, los azoles antifúngicos y el inmunosupresor ciclosporina. Los clínicos deben ser conscientes también de las necesarias reducciones de dosis de los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos.

Edad y grupos étnicos

Los grandes ensayos controlados aleatorios han incluido a individuos mayores de 65 años, así como a los de 70 y 80 años, durante períodos de tratamiento de hasta 5 años. Aunque el riesgo de miopatía y rabdomiólisis es aproximadamente el doble que el de los individuos más jóvenes, el riesgo absoluto sigue siendo bajo. Los clínicos deben tener en cuenta que las afecciones comórbidas más frecuentes y las listas de medicamentos más largas en este grupo de edad aumentan los riesgos de acontecimientos adversos, en particular por las interacciones entre medicamentos.

Las estatinas se utilizan con menos frecuencia en niños y adolescentes, sobre todo en aquellos con HF heterocigótica. Las enfermedades crónicas, que pueden aumentar el riesgo de aterosclerosis, también pueden hacer que se considere el tratamiento con estatinas a largo plazo en individuos jóvenes, e incluyen la ERC, la enfermedad de Kawasaki con aneurismas coronarios asociados, la artritis reumatoide juvenil y el lupus. Tanto la Asociación Americana del Corazón como la Academia Americana de Pediatría han recomendado y aprobado el tratamiento con estatinas para niños con alto riesgo de anomalías lipídicas a partir de los 8 años.

Actualmente, no hay pruebas de que las estatinas aumenten los efectos musculoesqueléticos, hepáticos, renales o de interacción con los medicamentos en este grupo de edad más que sus homólogos adultos. Y lo que es más importante, no parece haber efectos ni en la velocidad de crecimiento ni en la maduración sexual de los niños. Sin embargo, es probable que las estatinas iniciadas en los primeros años de vida se sigan tomando durante mucho tiempo, por lo que la recopilación continua de datos de seguridad a largo plazo es una prioridad absoluta.

Para las mujeres en edad fértil, la práctica actual impone un umbral elevado para iniciar el tratamiento con estatinas. Con la escasez de datos actuales, las estatinas siguen siendo un fármaco de categoría X (contraindicado) en el embarazo por la FDA y deben suspenderse 3 meses antes de intentar concebir. Las pruebas disponibles de las mujeres expuestas a las estatinas al principio del embarazo no muestran un mayor riesgo de anomalías fetales, y las mujeres expuestas pueden estar seguras de que un cribado prenatal cuidadoso y estándar de las anomalías congénitas puede determinar la seguridad y/o la conveniencia de llevar el embarazo a término. Las estatinas siguen estando contraindicadas también para las madres lactantes.

Por último, los asiáticos orientales han sido considerados durante mucho tiempo como una población separada y única en lo que respecta a la tolerancia y la dosificación del tratamiento con estatinas. Desde la introducción de las estatinas hace tres décadas, a las poblaciones de Asia oriental se les han prescrito generalmente dosis más bajas debido a la creencia de que son más sensibles a estos medicamentos o tienen una mayor respuesta terapéutica en relación con las poblaciones occidentales; la información de prescripción actual para la rosuvastatina y la simvastatina sugiere dosis más bajas en estas poblaciones. Los estudios farmacocinéticos sugieren mayores concentraciones plasmáticas de algunas estatinas y sus metabolitos activos en esta población. Los médicos deben ser conscientes de esta posible mayor sensibilidad de los asiáticos orientales a las estatinas en general.

Consideraciones sobre enfermedades específicas

Las estatinas han demostrado con datos sólidos ser seguras en pacientes con ERC en estadios 2 a 4, así como en pacientes en diálisis. En particular, no hay pruebas de un beneficio cardiovascular o de una reducción de la ECV en pacientes en diálisis, probablemente debido al mal pronóstico y a los riesgos concurrentes en este grupo.

Puede haber un pequeño aumento del riesgo absoluto de hemorragia intracraneal cuando las estatinas se utilizan para la prevención secundaria del ictus en aquellos con antecedentes de hemorragia intracraneal. En el ensayo SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), el beneficio global de la atorvastatina en la reducción de los ictus recurrentes se vio compensado en cierta medida por el riesgo de hemorragia cerebral. Sin embargo, los beneficios de reducir el ictus global y otros eventos vasculares generalmente superan el posible pequeño riesgo absoluto de hemorragia en las poblaciones de prevención secundaria.

Las estatinas no causan la progresión de la disfunción hepática en aquellos con enfermedad de hígado graso no alcohólico o hepatitis viral crónica C. No hay necesidad de evitar el tratamiento con estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica estable o niveles de transaminasas modestamente elevados hasta tres veces el límite superior de la normalidad. Actualmente no existen datos fiables que demuestren que las estatinas son seguras en caso de enfermedad hepática avanzada o descompensada.

En el caso de los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido o de médula ósea, se sabe que el inmunosupresor ciclosporina interactúa con todas las estatinas. La FDA recomienda actualmente el uso seguro de pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina en pacientes tratados con ciclosporina, cada uno de ellos a dosis reducidas; otros agentes inmunosupresores para trasplantes no tienen interacciones evidentes con las estatinas.

Por último, con el desarrollo de regímenes antirretrovirales robustos y tolerables para el VIH, los hombres y mujeres que viven con esta enfermedad viven ahora más tiempo y sufren las complicaciones de la enfermedad cardiovascular debido, al menos en parte, a la alta prevalencia de la dislipidemia. Las estatinas suelen estar sujetas a los efectos sobre el metabolismo de los fármacos antirretrovirales, y muchos de estos agentes aumentarán las concentraciones plasmáticas de las estatinas. Los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa o un régimen antirretroviral potenciado farmacológicamente deben evitar la simvastatina y la lovastatina, las dos formulaciones profármaco de las estatinas. La pitavastatina, la atorvastatina, la rosuvastatina y la pravastatina pueden considerarse seguras, aunque puede ser necesario cambiar la dosis en función del régimen antirretroviral. El clínico debe trabajar para elegir una formulación y una dosis de estatina adecuadas, en lugar de alterar el régimen antirretroviral del paciente.

Opiniones finales y evidencia

La declaración científica de Newman et al. es una revisión exhaustiva y fiable. Las pruebas en las que se basan son actuales y las cuestiones de tolerabilidad y seguridad son oportunas en una época de enfermedad vascular generalizada que necesita una buena intervención médica. Su trabajo caracteriza adecuadamente los grados de eventos adversos relacionados con las estatinas como a menudo exagerados y proporciona a los clínicos una garantía fundada de que los beneficios de esta clase generalmente bien tolerada superan con creces sus infrecuentes riesgos. Tanto los especialistas como los proveedores de atención primaria deberían tener en cuenta este trabajo como apoyo a nuestros esfuerzos combinados para utilizar la terapia dirigida hacia la prevención cardiovascular.

Tabla 1: Número estimado de pacientes que experimentan beneficios o daños si se utiliza la terapia con estatinas en 10.000 individuos durante 5 años y se consigue una reducción de 77 mg/dl en los niveles de LDL-C.

Beneficio	Número estimado de pacientes
Prevención del primer evento vascular grave (prevención primaria)
Prevención del evento vascular grave recurrente evento vascular mayor (prevención secundaria)
Daño
Nuevo diagnóstico de diabetes mellitus
Síntomas musculares asociados a la estatina (sin elevación significativa de CK)	<100
Miopatía (con elevación de CK >10x ULN)
Rabdomiólisis
Miopatía autoinmune miopatía	<1
Accidente cerebrovascular hemorrágico #
Enfermedad hepática grave	<1

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4. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Seguridad de las estatinas y eventos adversos asociados: una declaración científica de la American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2018. .

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