Extensieve ziekte van Darier succesvol behandeld met Doxycycline monotherapie

admin 0 Comments Articles

Extensieve ziekte van Darier succesvol behandeld met Doxycycline monotherapie

Abstract

Darier disease (DD) is een zeldzame dominant overervende genodermatose die wordt gekenmerkt door verlies van intercellulaire adhesie (acantholysis) en abnormale keratinisatie. DD is vaak moeilijk te behandelen. Naar verluidt zijn er talrijke behandelingen gebruikt voor de behandeling van DD, met beperkt succes. Systemische retinoïden worden beschouwd als het geneesmiddel bij uitstek voor de behandeling van DD. Het gebruik ervan wordt echter beperkt door mogelijke schadelijke bijwerkingen. Gezien de recent gemelde werkzaamheid van doxycycline bij de ziekte van Hailey-Hailey, een erfelijke acantholytische huidaandoening die pathogenetisch lijkt op DD, rapporteren wij de casus van een patiënt met uitgebreide DD die een dramatische respons vertoonde op orale doxycycline monotherapie.

© 2015 The Author(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Darier disease (DD) is een zeldzame, autosomaal dominante, erfelijke acantholytische dermatose veroorzaakt door een mutatie in het ATP2A2-gen op chromosoom 12 . DD heeft meestal een chronisch verloop met exacerbaties en remissies. De diagnose DD wordt gesteld op basis van de klinische bevindingen van een aanhoudende eruptie van vettige hyperkeratotische papels en plaques die meestal voorkomen op seborrheïsche gebieden, en van opvallende nagelafwijkingen. Ook de slijmvliezen kunnen aangetast zijn. De behandeling van DD kan een uitdaging vormen en is vaak moeilijk en onbevredigend. Naar verluidt zijn tal van behandelingen zoals lokale corticosteroïden, lokale retinoïden, lokaal 5-fluorouracil, diclofenac-natrium 3% gel, dermabrasie en lasertherapie gebruikt voor de behandeling van DD, maar met beperkt succes. Systemische retinoïden, waaronder acitretine, isotretinoïne en alitretinoïne, zijn de meest doeltreffende behandeling van DD. Het gebruik ervan wordt echter beperkt door mogelijke schadelijke bijwerkingen. Gezien de recent gerapporteerde werkzaamheid van doxycycline bij de ziekte van Hailey-Hailey , een erfelijke acantholytische huidaandoening die pathogenetisch lijkt op DD, rapporteren wij het geval van een patiënt met uitgebreide DD die een dramatische respons vertoonde op orale doxycycline monotherapie.

Gevalverslag

Een 77-jarige patiënt met 57 jaar DD in het verleden werd naar onze afdeling verwezen voor een ernstige verergering van DD die niet bestand was tegen conventionele lokale behandelingen, waaronder emolliërende middelen, lokale corticosteroïden en lokale mupiroc-zalf. De vader en de zoon van de patiënt hadden ook last van DD. Lichamelijk onderzoek toonde onwelriekende geërodeerde hyperkeratotische papels en plaques op de oksels, liezen, perineum en onderrug (fig. 1). Klassieke nagelveranderingen, waaronder witte en rode longitudinale banden, waren aanwezig. De mucosa was niet aangetast. Een huidbiopsie van een laesie onder op de rug toonde karakteristieke histopathologische bevindingen die overeenkwamen met de diagnose DD (fig. 2). Er werd begonnen met een therapeutische kuur van orale doxycycline (100 mg/dag). De patiënt werd geïnstrueerd om alleen niet-agressieve emolliënten te gebruiken als bijkomende topische therapie. De behandeling werd goed verdragen en gaf geen bijwerkingen. Binnen 2 weken vertoonden de huidlaesies een duidelijke verbetering en na 1 maand waren ze volledig verdwenen (fig. 3). De patiënt werd gehandhaafd op een halve dosis therapie (50 mg/dag) en ondervond geen terugval binnen 3 maanden follow-up.

Discussie

DD wordt veroorzaakt door mutaties in het ATP2A2-gen dat codeert voor het sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum calcium ATPase 2 (SERCA2), dat een calciumpomp is. SERCA2 speelt een centrale rol in de cellulaire calcium homeostase en transporteert actief calcium ionen van het cytosol naar het lumen van het endoplasmatisch reticulum om een laag cytoplasmatisch calcium niveau te handhaven. De moleculaire mechanismen waardoor specifieke ATP2A2-mutaties de functie van het SERCA2-eiwit veranderen en acantholyse (verlies van cel-tot-cel adhesie) en dyskeratose (vroegtijdige en abnormale keratinisatie) veroorzaken, de histologische kenmerken van DD, blijven onduidelijk. Als gevolg van het verlies van SERCA2 calciumtransport, vertonen Darier keratinocyten uitgeputte endoplasmatisch reticulum calciumvoorraden. Bovendien is extracellulair calcium belangrijk voor de epidermale differentiatie en de intra-epidermale cohesie.

Doxycycline behoort tot de tetracycline-familie. Naast hun antibiotisch potentieel vertonen tetracyclinen en hun analogen ontstekingsremmende eigenschappen door remming van de chemotaxis en de secretie van granulocyten. Zij vertonen ook anti-collagenase activiteit door het remmen van matrix metalloproteinases . Interessant is dat is aangetoond dat matrixmetalloproteïnase 9 en zijn remmer, weefselremmer van metalloproteïnase 1, betrokken zijn bij DD en de ziekte van Hailey-Hailey. Bovendien bezitten tetracyclinen krachtige metaalchelerende eigenschappen. Tetracyclinen binden tweewaardige metaalkationen en circuleren in bloedplasma voornamelijk als chelators voor calcium en magnesium. Bovendien kunnen tetracyclinen, eenmaal gechelateerd, fungeren als ionoforen die in staat zijn om gebonden calcium en magnesium door lipofiele fasen, zoals celmembranen, te transporteren en ionen af te geven aan intracellulaire compartimenten. Na intracellulaire opname kan calcium fungeren als een secundaire boodschapper en invloed uitoefenen op de processen die betrokken zijn bij secretieprocessen, activering of remming van receptoren, celdeling en metabolische reacties. Er kan worden verondersteld dat deze chelerende eigenschappen het vrijkomen van calcium uit opslagorganellen zoals het sarcoplasmatisch/endoplasmatisch reticulum kunnen beïnvloeden en inwerken op de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de verstoring van de calciumhomeostase in Darier keratinocyten, wat leidt tot de klinische symptomen van de ziekte.

Door de niet-antibiotische eigenschappen en het gunstige veiligheidsprofiel in vergelijking met orale retinoïden, kan doxycycline een interessante behandelingsoptie zijn voor DD. Verdere studies zijn nodig om deze bevindingen te bevestigen en de werkzaamheid van orale doxycycline bij de behandeling van DD te beoordelen.

Statement of Ethics

De auteurs hebben geen ethische conflicten te melden.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden. Geen financiële steun werd verkregen voor dit werk.