Dihydropyridiinikalsiumkanavasalpaajien rooli verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien hoidossa – päivitys
Uudet todisteet tukevat kalsiumkanavasalpaajien ja erityisesti dihydropyridiinien (DHP) keskeistä roolia verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Tarkastelemme tässä viimeaikaisten tutkimusten, systemaattisten katsausten ja meta-analyysien tuloksia, jotka kumoavat aikaisemman yksittäisen, mutta laajalti julkaistun epäsuotuisan meta-analyysin tulokset.1 Näissä uusimmissa raporteissa CCB-lääkkeet nousevat esiin tehokkaina ja turvallisina verenpainelääkkeinä, jotka pienentävät selvästi aivoverenkierto- ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä, ja niillä voi olla myös suotuisia vaikutuksia munuaisiin. Näin ollen, koska useimmat verenpainetautipotilaat tarvitsevat useampaa kuin yhtä lääkettä saavuttaakseen suositellut verenpaineen (BP) tavoitteet,2,3 on usein vahvoja perusteita sisällyttää CCB yhdistelmään.
Verenpainelääkkeiden teho
Lukuiset vertailevat tutkimukset ovat osoittaneet, että CCB:t ovat yleensä vähintään yhtä tehokkaita kuin muut verenpainelääkkeiden luokat. Esimerkiksi nifedipiinin gastrointestinaalisen terapeuttisen järjestelmän (GITS) avulla saavutettiin samankaltainen verenpaineen lasku kuin koamilotsidilla INSIGHT-tutkimuksessa (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) hypertensiivisillä potilailla, joilla oli vähintään yksi ylimääräinen kardiovaskulaarinen riskitekijä.4 Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) -tutkimuksessa, joka toteutettiin jokseenkin samankaltaisessa potilasryhmässä, amlodipiini, lisinopriili ja kloortalidoni alensivat kaikki verenpainetta samankaltaisessa määrin: vaikka viiden vuoden systolinen verenpaine olikin 0,8 mmHg korkeampi amlodipiiniryhmässä kuin kloortalidoniryhmässä (p=0.03), 5 vuoden diastolinen verenpaine oli merkittävästi alhaisempi (0,8 mmHg, p<0,001).5 Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) -tutkimuksessa (amlodipiini, johon lisättiin perindopriiliä tarvittaessa verrattuna atenololiin, johon lisättiin bendroflumetiatsidia tarvittaessa) verenpainearvot olivat alhaisemmat koko tutkimuksen ajan potilailla, jotka saivat mieluummin amlodipiiniin pohjautuvaa kuin atenololiin pohjautuvaa hoitoa.6
Valsartaanin antihypertensiivisen pitkäaikaiskäytön arviointia koskevassa VALUE-tutkimuksessa (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) hypertensiivisillä potilailla, joilla oli suuri sydän- ja verisuonitautien riski, amlodipiiniin perustuvan hoidon osoitettiin olevan merkitsevästi tehokkaampi verenpaineen hallitsemisessa kuin angiotensiini AII -reseptorin salpaajiin (ARB) perustuvan hoitomuodon (valsartaani).7 Amlodipiiniin perustuvilla hoitomuodoilla saavutettiin parempi verenpaineen hallinta kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta7 , ja vaikka 24 tunnin ambulatorisen verenpaineen seurannan (ABPM) alatutkimus osoitti, että 24 tunnin verenpaine laski samankaltaisesti vuoden hoidon jälkeen kummallakin hoitomuodolla, CCB:llä yöaikainen verenpaine oli yleensä alhaisempi annosteluvälin viimeisinä tunteina8 . Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaborationin katsaus 27 satunnaistettuun tutkimukseen osoitti myös, että CCB:n verenpainetta alentava teho on vertailukelpoinen muihin aineisiin verrattuna.9
Potilaat, joilla on suuri suolan saanti, reagoivat hyvin CCB:hen niiden diureettisten ja natriureettisten ominaisuuksien vuoksi, toisin kuin ACE:n estäjillä tai ARB:llä hoidetut potilaat. Nifedipiini 90 mg:n annoksena (pitkävaikutteisena GITS-valmisteena) oli yhtä tehokas kuin 50 mg hydroklooritiatsidia ristikkäistutkimuksessa 10 lievää verenpainetautia sairastavan potilaan ryhmässä, jota hoidettiin kahdeksan viikon ajan.10 Todennäköisesti suurin osa VALUE-tutkimuksen potilaista ei rajoittanut suolan saantia, mikä saattaa selittää amlodipiinipohjaisten hoitojen tehon verrattuna valsartaanipohjaisiin hoitoihin kyseisessä tutkimuksessa.
Vaikutukset aivohalvaukseen
Sitä lähtien, kun Syst-Eur-tutkimus osoitti aivohalvausten määrän vähentyneen dramaattisesti 42 prosentilla lumelääkkeeseen nähden,11 CCB-lääkkeet on todettu tehokkaiksi verenpainelääkkeiksi potilailla, joilla on aivoverisuonisairaus. Verrattuna lumelääkkeeseen CCB:t pienentävät aivohalvauksen suhteellista riskiä 38-39 %.9,12 Tämä vähennys on huomattavasti suurempi kuin beetasalpaajilla saavutettu 19 %:n vähennys, joka on puolet siitä, mitä aiemmissa verenpainetautitutkimuksissa odotettiin.13 Vaikka aivohalvauksen ilmaantuvuus kontrolliryhmässä vaihteli huomattavasti yksittäisten tutkimusten välillä, useimmissa tutkimuksissa havaittiin suuntaus aivohalvauksen vähenemiseen CCB-hoidon yhteydessä, vaikkakin se saavutti merkitsevyyden vain yhdessä tutkimuksessa, NORDIL-tutkimuksessa (pohjoismainen diltiatseemitutkimus), jossa diltiatseemi verrattiin diureettiin/beetasalpaajiin.14 Kaikki tutkittavat DHP-lääkkeet pienensivät aivohalvausriskiä kuitenkin johdonmukaisesti. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa ja lumekontrolloidussa A Coronary disease Trial investigating Outcome with Nifedipine GITS (ACTION) -tutkimuksessa, jossa nifedipine GITS:ää verrattiin lumelääkkeeseen, aivohalvauksen tai ohimenevän sepelvaltimotautikohtauksen (transient ischaemic attack, TIA) ilmaantuvuus väheni merkitsevästi, 28 % koko väestössä 28 %:lla ja 27 %:lla, sekä koko populaatiossa että verenpainetautia sairastavissa 15 . Lisäksi hypertensiopotilailla nifedipiini GITS vähensi invalidisoivan aivohalvauksen ilmaantuvuutta merkitsevästi 33 % lumelääkkeeseen verrattuna (ks. taulukko 1).16 Sitä vastoin verapamiiliin liittyi sekä Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) -tutkimuksessa17 että Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS) -tutkimuksessa18 aivohalvauksen lisääntynyt ilmaantuvuus aktiiviseen vertailuaineeseen (atenololi/hydroklooritiatsidiin ja klooritalidoniin) verrattuna. On kuitenkin huomattava, että sekä CONVINCE- että VHAS-tutkimuksen teho oli riittämätön ja että INternational VErapamil SR-Trandolapril Study (INVEST)19 -tutkimuksen (ks. jäljempänä) tulokset osoittivat aivohalvausriskin pienenevän verapamiiliin perustuvassa hoidossa verrattuna beetasalpaajiin perustuvaan hoitoon.
Meta-analyysi useista tutkimuksista, mukaan lukien tutkimukset, joissa CCB-lääkkeitä verrattiin tavanomaiseen hoitoon (diureetit tai beetasalpaajat)20,21 , osoitti myös, että CCB-lääkkeet antavat paremman suojan kuolemaan johtaneita ja ei-kuolemaan johtaneita aivohalvauksia vastaan kuin vanhemmat aineet. Aiemmassa raportissa20 tarkasteltiin yhdeksää CCB-tutkimusta, joiden yhteenlaskettu aivohalvauksen todennäköisyyssuhde (OR) oli 0,92 (95 prosentin luottamusväli (CI): 0,84-1,01, p=0,07). Kun yhdeksästä tutkimuksesta jätettiin pois ainoa tutkimus (CONVINCE), jossa käytettiin muuta kuin DHP:tä sisältävää CCB:tä, aivohalvauksen OR oli 0,9 ja saavutti merkitsevyyden (95 prosentin CI: 0,82-0,98, p=0,02). Myöhemmässä julkaisussa21 lisättiin Systolic Hypertension in the Elderly Long-term Lacipidine (SHELL) -tutkimus ja INVEST. SHELL osoitti lacidipiinin ja klorthalidonin olevan yhtä tehokkaita22 , kun taas INVEST-tutkimuksessa aivohalvauksen väheneminen suosi CCB:hen perustuvaa strategiaa beetasalpaajiin perustuvaan strategiaan verrattuna.19 Ei siis ole yllättävää, että Staessen ja kollegat havaitsivat vuonna 2005, että CCB:llä oli vieläkin suurempi suojavaikutus, sillä se lisäsi etua vanhempiin lääkeaineisiin nähden 7,6 %:iin 8 %:iin (p=0,03).21 Jopa tähän tuoreempaankin analyysiin ei kuitenkaan sisältynyt ASCOT-selvitys, joka sisälsi sen tuloksen, että CCB:hen perustuvalla lääkehoidolla vähennettiin 25 %:lla niiden potilaiden prosenttiosuutta, joilla oli ensimäisen kuolemaan johtaneen tai ei-tapauksellisena jääneen aivohalvauksen aiheuttama aivoverenkiertohäiriö.
The Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaboration -katsauksesta kävi ilmi, että CCB:t eivät ole ainoastaan diureetteja/beetasalpaajia parempia aivohalvauksen ehkäisyssä, vaan myös vähintään yhtä tehokkaita kuin ACE:n estäjät.9,12 Lisäksi TrialistsÔÇÖ 2003- ja 2005-katsaukset eivät sisältäneet ASCOT:ia, INVEST:ia eivätkä VALUE:a. VALUE (amlodipiini vs. valsartaani) osoitti, että ensimmäisen kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtaneen aivohalvauksen saaneiden potilaiden osuus väheni 15 prosenttia (riskisuhde (HR) 1,15 (0,98-1,35), p=0,08) CCB-pohjaisella hoidolla.7
Siten sekä Staessenin21 että Blood Pressure Lowering Treatment TrialistsÔÇÖ Collaborationin9 vuonna 2005 ilmestyneissä julkaisuissa saatettiin aliarvioida CCB-lääkkeiden ylivoimaista suojavaikutusta aivohalvauksilta paitsi beetasalpaajiin/diureetteihin myös ARB-lääkkeisiin verrattuna.
Vaikutukset sydän- ja verisuonitapahtumiin
Staessenin ja kollegoiden vuonna 2003 tekemässä meta-analyysissä ei havaittu merkittäviä eroja CCB:n ja tavanomaisen hoidon ryhmien välisissä yhdistetyissä OR-arvoissa kuolleisuuden, sydän- ja verisuonitautikuoleman, kaikkien sydän- ja verisuonitapahtumien ja sydäninfarktin osalta.20 Tähän meta-analyysiin eivät kuitenkaan sisältyneet aiemmin mainitut VALUE7 ja ASCOT6 eivätkä ACTION15 ja CAMELOT23 . Vuoden 2005 päivityksessä21 todettiin, että näissä uudemmissa tutkimuksissa DHP:n CCB:n käyttöön liittyi sydäninfarktin riskin pieneneminen verrattuna joko lumelääkkeeseen (kuten CAMELOTissa) tai ARB:hen (kuten VALUEssa).
VALUE-tutkimuksessa amlodipiiniin perustuva hoito osoittautui merkittävästi tehokkaammaksi kuin valsartaaniin perustuva hoito kuolemaan johtaneen ja ei-kuolemaan johtaneen sydäninfarktin ilmaantuvuuden vähentämisessä (ks. kuvio 1).7 Tämä hyöty liittyi todennäköisesti amlodipiiniin perustuvan strategian parempaan verenpainetta alentavaan vaikutukseen erityisesti hoidon ensimmäisten kuukausien aikana. Hoitojen välillä ei myöskään ollut merkitsevää eroa samantasoisessa verenpaineen hallinnassa ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman eli sydänsairauksien ja -kuolleisuuden tai kokonaiskuolleisuuden osalta, vaikka sekä sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoon hakeutumisen että uuden diabeteksen ilmaantuvuus oli merkitsevästi vähäisempää valsartaanipohjaisessa ryhmässä.24 Tulokset eivät näin ollen tukeneet VALUEÔÇÖ:n ensisijaista olettamusta eli sitä, että samantasoisessa verenpaineen hallinnassa valsartaani vähentäisi tehokkaammin sydänsairauksien ilmaantuvuutta ja -kuolleisuutta kuin amlodipiini. Molemmat hoitostrategiat olivat hyvin siedettyjä; turvotusta ja hypokalemiaa esiintyi huomattavasti enemmän amlodipiiniryhmässä ja huimausta, päänsärkyä ja ripulia useammin valsartaaniryhmässä. Angina pectoris oli myös yleisempi ARB-pohjaisessa strategiassa.
ACTION-tutkimuksessa hoidettua vakaata angina pectorista sairastaville potilaille annettiin nifedipiini GITS (60 mg kerran vuorokaudessa) tai lumelääke.15 Seuranta saatiin päätökseen 97,3 prosentilla. Ryhmien välillä ei ollut merkittäviä eroja ensisijaisen tehon päätetapahtuman (kuoleman, akuutin sydäninfarktin, tulenkestävän angina pectoriksen, uuden avoimen sydämen vajaatoiminnan, invalidisoivan aivohalvauksen ja perifeerisen revaskularisaation yhdistelmä) esiintyvyydessä. Ryhmien välillä ei myöskään ollut eroa ensisijaisessa turvallisuuspäätetapahtumassa (kuolemantapaukset, sydäninfarkti ja aivohalvaus), mikä korostaa nifedipiini GITS:n turvallisuutta. Vaihtovuorovaikutuksessa kuolemantapausten, merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien, revaskularisaatioiden ja sepelvaltimoiden varjoainekuvausten (ennalta määritelty toissijainen päätetapahtuma; p=0,001) yhteenlaskettu määrä väheni 11 prosenttia (ks. kuvio 3) ja uuden avoimen sydämen vajaatoiminnan esiintymistiheys väheni merkittävästi, 29 prosenttia (p=0,02). ACTION osoittaa näin ollen, että oireista angina pectorista ja vakaata KHK:ta sairastavilla potilailla nifedipiini GITS on turvallinen ja vähentää sepelvaltimotoimenpiteiden tarvetta ja sydämen vajaatoiminnan ilmaantuvuutta.
CAMELOT-tutkimuksessa23 verrattiin amlodipiinin tai enalapriilin ja lumelääkkeen vaikutuksia kardiovaskulaaritapahtumiin potilailla, joilla oli angiografisesti dokumentoitu KHK:ta ja normaali verenpaine. Molemmat aktiiviset hoidot laskivat verenpainetta samassa määrin. Kuitenkin aika merkittävään sydän- ja verisuonitapahtumaan oli amlodipiinilla huomattavasti pidempi kuin enalapriililla tai lumelääkkeellä, ja lumelääkkeeseen verrattuna amlodipiini vähensi haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia 31 prosentilla, sepelvaltimoiden revaskularisaatiota 27 prosentilla ja sairaalahoitoa angina pectoriksen vuoksi 42 prosentilla.
Vaikkakin uudemmassa meta-analyysissä, jonka ovat laatineet Staessen ym.21 näyttäisi viittaavan siihen, että nifedipiini GITS ei jaa amlodipiinin MI:ltä suojaavaa vaikutusta, on kuitenkin korostettava, että VALUE-tutkimuksessa 7 potilasta hoidettiin tavoitepaineella, kun taas CAMELOT-tutkimuksessa potilaat olivat normotensiivisiä;23 ACTION-tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, vaikuttaako nifedipiini GITS suotuisasti stabiilia angina pectorista sairastavien potilaiden pitkän aikavälin kliiniseen hoitotulokseen, eikä tavoitepainetasoa ollut määritelty.15 Tämä selittäisi amlodipiinin ilmeisen paremmuuden nifedipiini GITS:ään verrattuna, jos, kuten Staessen ym. toteavat,20,21 verenpaineen aleneminen yksinään riittää selittämään kaikki havaitut kardiovaskulaariset hyödyt, joita verenpainelääkkeillä on havaittu olevan.
Staessenin ryhmän vuoden 2005 päivityksessä21 ei otettu huomioon ASCOT:ia,6 luultavasti siksi, että se julkaistiin liian myöhään, jotta se olisi voitu ottaa huomioon. Tämän monikeskuksisen prospektiivisen tutkimuksen verenpaineen alentamishaaran (BPLA) ensisijaisina tavoitteina oli verrata tavanomaisen verenpainelääkityksen (beetasalpaaja (atenololi), johon lisättiin tarvittaessa diureetti (bendroflumetiatsidi), ja nykyaikaisemman lääkityksen (CCB (amlodipiini), johon lisättiin tarvittaessa ACE:n estäjä (perindopriili)) vaikutusta ei-kuolemaan johtaneisiin sydäninfarkteihin (MI:t) ja kuolemaan johtaneeseen sepelvaltimotautiin (KHK).6 Tukikelpoisilla potilailla oli verenpainetauti ja vähintään kolme muuta kardiovaskulaarista riskitekijää. Tutkimus lopetettiin ennenaikaisesti 5,5 vuoden seurannan jälkeen, koska atenololiin perustuvaan hoitoon verrattuna CCB/ACE-estäjähoito johti harvempiin ei-kuolemaan johtaneisiin sydäninfarkteihin ja kuolemaan johtaneisiin sydän- ja verisuonitautitapahtumiin (10 %, ei merkitsevää), alhaisempaan kokonaiskuolleisuuteen (15 %, p0,005) (ks. kuvio 2), harvempiin sepelvaltimotautitapahtumiin (15 %, 0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005, p0,005.001), sydän- ja verisuonikuolleisuuden (24 %, pÔëñ0,005) ja uuden diabeteksen (30 %, pÔëñ0,001) vähenemistä sekä aiemmin mainittua kuolemaan johtaneiden ja ei-kuolemaan johtaneiden aivohalvausten vähenemistä (25 %, pÔëñ0,001).6 Nämä havainnot osoittavat, että amlodipiiniin perustuvasta hoidosta oli etua atenololiin pohjautuvaan hoitoon verrattuna kaikissa tärkeimmissä sydän- ja verisuonitautien päätetapahtumissa, kaikkien syiden aiheuttamassa kokonaiskuolleisuudessa ja uuden diabeteksen puhkeamisessa. ASCOT onkin ainoa verenpainetaudin interventiotutkimus, jossa aktiivisten hoitomuotojen välillä on osoitettu merkitsevä ero kokonaiskuolleisuudessa, tässä tapauksessa CCB:hen perustuvan hoidon eduksi.
DHP CCB:iden kardiovaskulaariset hyödyt saattavat ainakin osittain johtua endoteelin toiminnan paranemisesta, kuten Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary Endothelial function (ENCORE) -tutkimus osoitti.25 Tässä tutkimuksessa 343 potilaalle, joille tehtiin perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide, kuuden kuukauden nifedipiinihoito paransi sepelvaltimoiden endoteelin toimintaa ahtaimmassa segmentissä. Vaikutus oli erityisen selvä potilailla, jotka käyttivät samanaikaisesti ACE:n estäjiä.
Vaikutukset munuaisiin
ALLHAT-tutkimuksessa munuaistoiminnan heikkenemisnopeus (mitattuna seerumin kreatiniinin vastavuoroisen kaltevuuden kaltevuudella ajan funktiona) oli merkitsevästi vähäisempi amlodipiinihoitoa saaneessa ryhmässä kuin ryhmässä, joka sai klooritalidonipohjaista hoitoa (p<0,001), vaikkakin munuaisten loppuvaiheen taudin ilmaantuvuus pysähtyneeseen munuaistautiin oli samanlainen.5 ASCOT-tutkimuksessa osoitettiin, että amlodipiinipohjaisella hoidolla saavutettiin merkittävä väheneminen uuden munuaisten vajaatoiminnan ilmaantuvuudessa, joka oli ilmeinen kahden vuoden kuluttua; hoitoryhmien välinen ero jatkoi kasvuaan koko loppututkimuksen ajan.6 Tämä jatkuva ja lisääntyvä hyöty ajan mittaan viittaa suojamekanismien merkitykseen, joka ei liity suoraan verenpaineen alenemiseen. Lisäksi on näyttöä siitä, että dihydropyridiini-CCB-lääkkeillä on suotuisia vaikutuksia munuaisten endoteelin toimintaan ja fibroosiin, jotka mahdollisesti ulottuvat tubuluksiin, mikroverenkiertoon ja mesangiaalisiin podosyytteihin.25
CCB-lääkkeet yhdistelmähoidossa
CCB-lääkkeet ovat erittäin tehokkaita verenpainelääkkeitä. Monoterapiana käytettynä ja kuten sekä VALUE7- että INSIGHT4-tutkimukset osoittivat, CCB-lääkkeet eivät kuitenkaan riitä saavuttamaan tavoitepainetta 50-70 prosentilla potilaista, minkä vuoksi tarvitaan yhdistelmähoitoa.
Tiatsididiureetin lisääminen meneillään olevaan DHP:hen perustuvaan CCB-hoitoon osoittautui tehokkaaksi ja turvalliseksi sekä VALUE7- että ALLHAT-tutkimuksessa.5 Suuri vähemmistö VALUE-tutkimuksen potilaista sai myös menestyksekästä hoitoa amlodipiinilla yhdistettynä beetasalpaajiin.6 Lisäksi Nifedipine and Candesartan Combination (NICE Combi) -tutkimuksen27 tulokset tukevat CCB/ARB-yhdistelmän käyttöä. NICE Combi -tutkimuksessa osoitettiin, että matala-annoksinen yhdistelmähoito, jossa käytettiin säädellysti vapautuvaa nifedipiiniä ja kandesartaania, johti parempaan verenpaineen hallintaan ja munuaisten suojaamiseen kuin monotitraattinen kandesartaanimonoterapia. CCB-lääkkeitä käytettiin myös lisähoitona useimmissa diabeettisen nefropatian yhteydessä tehdyissä ARB-lääkkeiden merkkitutkimuksissa.28 CCB-lääkkeiden ja ACE:n estäjien yhdistelmissä hyödynnetään molempien lääkkeiden vahvuuksia ja vähennetään samalla luokkakohtaisten haittavaikutusten, erityisesti turvotuksen, esiintyvyyttä, ja niitä tukevat INVEST-, 19 ASCOT6- ja ENCORE I -tutkimuksista saadut tiedot.25 Näin ollen, vaikka monet lääkärit valitsevat nykyisin ensin ACE:n estäjän tai ARB:n ja lisäävät sitten diureetin tai CCB:n (tai päinvastoin), hoidon aloittaminen CCB:n ja ACE:n estäjän tai CCB:n ja ARB:n yhdistelmällä voidaan perustella yhtä hyvin.
Johtopäätökset
Monissa viimeaikaisissa tutkimuksissa ja meta-analyyseissä on johdonmukaisesti osoitettu, että CCB:t ovat tehokkaita ja turvallisia verenpainelääkkeitä, jotka vähentävät kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta. DHP CCB:t vähentävät merkittävästi aivohalvauksen riskiä ja vähentävät angina pectoris -potilailla sydämen vajaatoiminnan riskiä ja sepelvaltimoiden varjoainekuvauksen tarvetta. Nämä havainnot hälventävät siis aiempia huolenaiheita, jotka koskivat näiden aineiden käyttöä verenpainetaudin ensilinjan hoitona. DHP:n CCB-lääkkeiden teho ja turvallisuus puhuvat sen puolesta, että ne olisi sisällytettävä kaikkiin verenpainetautipotilaiden hoidossa käytettäviin yhdistelmähoitoihin. Ôûá