Etyypillinen keuhkokuume
Etyypilliset taudinaiheuttajat aiheuttavat nykyään lähes 50 prosenttia keuhkokuumetapauksista.
Kkeuhkokuume on johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Yhdysvalloissa esiintyy vuosittain noin 4 miljoonaa yhteisperäistä keuhkokuumetapausta,1-3 jotka johtavat noin 1 miljoonaan sairaalahoitoon ja yli 9 miljardin dollarin terveydenhuoltokustannuksiin.4 Keuhkokuume on infektiokuolleisuuden tärkein syy, ja se on kuudenneksi yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa.1
Viime vuosina sekä keuhkokuumeen syyt että hoito ovat muuttuneet. Yhteisöperäinen keuhkokuume on yhä yleisempi iäkkäillä ihmisillä ja niillä, joilla on samanaikaisia sairauksia. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, diabetes, munuaisten vajaatoiminta ja sydämen vajaatoiminta. Näistä ja muista sairauksista kärsivät potilaat voivat saada tartunnan erilaisista epätyypillisistä organismeista, joita eristetään yhä useammin keuhkokuumepotilaista.
Etyypillisen keuhkokuumeen terminologia voi olla sekava. Epätyypillinen keuhkokuume, jota käytettiin terminä ensimmäisen kerran vuonna 1938,5 kuvasi alun perin keuhkokuumeen tyyppiä, jossa systeemiset oireet ovat merkittävämpiä kuin hengitystieoireet. Kun penisilliiniä ja ampisilliiniä (aikoinaan lähes yleisesti tehokkaita antibiootteja Streptococcus pneumoniae -infektioon) käytettiin laajalti, merkittävä osa tapauksista ei reagoinut hoitoon, ja niitä nimitettiin primaariseksi epätyypilliseksi keuhkokuumeeksi. Primaarinen viittasi uutena tapahtuneeseen keuhkokuumeeseen ja epätyypillinen siihen, että S. pneumoniae -bakteeria ei ollut eristetty.
Atyypillistä keuhkokuumetta aiheuttavia taudinaiheuttajia pidetään itsessään epätyypillisinä siinä mielessä, että ne eivät ole akuutin yhteisökeuhkokuumeen klassisia bakteerisyitä. Aikaisemmin jopa 90 prosenttia yhteisöpneumoniatapauksista aiheutui S. pneumoniae -bakteerista; viime aikoina tämän patogeenin suhteellinen merkitys on kuitenkin vähentynyt. Nykyään S. pneumoniae eristetään vain noin 25-60 prosentissa yskösten sieniviljelyistä,6-8 ja jopa 40 prosenttia yhteisöpneumoniatapauksista johtuu epätyypillisistä taudinaiheuttajista9.
Tavallisia epätyypillisen keuhkokuumeen aiheuttajia ovat Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (aiemmin Chlamydia) pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Legionella pneumophila ja Coxiella burnetii.10,11
M. pneumoniae Infektio
Mykoplasmat ovat pienimpiä prokaryoottisia organismeja, jotka kykenevät kasvamaan solunulkoisissa elatusaineissa. Näiltä vapaasti eläviltä, pleomorfisilta organismeilta puuttuu soluseinät, ja ne lisääntyvät binäärisen jakautumisen avulla. Niitä esiintyy ihmisissä ja muissa eläimissä (myös hyönteisissä), kasveissa, maaperässä ja jätevesissä. M. pneumoniae eristettiin 1960-luvun alussa, ja sen todettiin aiheuttavan keuhkokuumeen kaltaisen sairauden.
Muista hengitysteissä elävistä organismeista poiketen M. pneumoniae voi kiinnittyä hengitysteiden epiteeliin; sen kärki sitoutuu solukalvon reseptoreihin. Organismi ei pääse isäntäsolujen sisään eikä tunkeudu epiteelin pinnan alle, mutta sen kiinnittyminen voi johtaa hengitysteiden epiteelin suoriin vaurioihin, värekarvojen katoamiseen ja lopulta solukuolemaan. Mykoplasman aiheuttama soluvaurio voi johtua organismin vapauttamasta vetyperoksidista, koska ei ole todisteita siitä, että tämä organismi tuottaisi eksotoksiinia. Tulehdusreaktio, jolle on ominaista lymfosyyttien ja makrofagien infiltraatio, saa keuhkoputkien ja keuhkorakkuloiden seinämät paksuuntumaan.
M. pneumoniae -infektiota esiintyy maailmanlaajuisesti. Vaikka se on endeeminen useimmilla alueilla, lisääntyneitä infektioita esiintyy loppukesällä ja alkusyksystä lauhkeassa ilmastossa. Itämisaika on suhteellisen pitkä (2-3 viikkoa), ja taudin esiintyvyys on suurimmillaan 5-15-vuotiailla.12 M. pneumoniae aiheuttaa 15-20 prosenttia kaikista kouluikäisillä lapsilla ja nuorilla aikuisilla havaituista keuhkokuumeista.13 Tartunnan leviäminen näyttää edellyttävän intensiivistä altistumista tartunnan saaneille henkilöille; organismin leviäminen ihmisestä toiseen on melko hidasta, ja sitä tapahtuu yleensä vain läheisesti toisiinsa yhteydessä olevissa ihmisryhmissä (kuten perheissä ja armeijan värvätyissä) eikä niinkään satunnaisten kontaktien kautta. Organismi kulkeutuu kotitalouteen yleensä kouluikäisen lapsen mukana.
Mykoplasmainfektiot alkavat tyypillisesti salakavalasti, jolloin huonovointisuus, myalgia, kurkkukipu tai päänsärky varjostavat rintaoireita ja edeltävät niitä 1-5 päivää. Noin kolmantena päivänä alkava yskä on tyypillisesti kuivaa, hankalaa ja joskus paroksysmaalista, ja siitä tulee merkittävä piirre. Potilaat eivät yleensä vaikuta vakavasti sairailta, ja vain harvat joutuvat sairaalahoitoon. Fyysiset oireet, kuten rytmihäiriöt, voivat ilmetä usein vasta keuhkokuumeen röntgentutkimuksen jälkeen. Diagnostisia testejä ovat kylmäagglutiniinit, komplementin sitominen, viljely ja entsyymi-immunomääritys. M. pneumonia -spesifisten vasta-aineiden nelinkertainen nousu akuutisti sairastuneiden ja toipuvien potilaiden seerumissa on edelleen viitestandardi infektion diagnosoinnissa. Rintakehän röntgenkuvissa voi näkyä paikoittaista sameutta, yleensä jommassakummassa ala- tai keskilohkossa. Noin 20 prosentilla potilaista on molemminpuolinen keuhkokuume, mutta keuhkopussintulehdus ja keuhkopussinesteet ovat harvinaisia.14 Taudin kulku on vaihteleva, mutta yskä, epänormaalit rintakehän oireet ja röntgenkuvamuutokset voivat jatkua useita viikkoja, ja tauti voi uusiutua. Lapsilla voi esiintyä pitkittynyttä paroksysmaalista yskää (joka muistuttaa hinkuyskää). Hyvin vakavia infektioita on raportoitu aikuisilla, yleensä niillä, joilla on immuunipuutos tai sirppisoluanemia.15,16
M. pneumoniae -bakteerin aiheuttama tauti rajoittuu yleensä hengitysteihin. Tetrasykliini ja erytromysiini ovat yleensä tehokkaita Mycoplasma pneumonian hoidossa. Oireiden häviämiseen ei kuitenkaan aina liity organismin hävittämistä. Toipumisen jälkeinen immuniteetti ei ole pysyvä, ja toistuvia kohtauksia on esiintynyt viiden vuoden kuluessa.
C. pneumoniae -infektio
Clamydophila-suvun jäsenet ovat eukaryoottisolujen obligat solunsisäiset bakteeripatogeenit, joiden tyypillinen kasvukierto poikkeaa muiden bakteerien kasvukierrosta. Infektiot saavat alkunsa ympäristökestävistä, aineenvaihdunnallisesti inertistä infektiorakenteista, joita kutsutaan alkeiskappaleiksi. Nämä organismit ovat pieniä, ja niillä on jäykkä, itiön kaltainen runko, joka kiinnittyy alttiiseen isäntäsoluun ja jonka herkkä isäntäsolu nielee. Isäntäsolussa bakteeri suurenee ja muuttuu ei-infektiiviseksi muodoksi, jota kutsutaan verkkomaiseksi kappaleeksi. Verkkokehä jakautuu toistuvasti binäärisen jakautumisen avulla, jolloin syntyy lukuisia alkeiskehoja, jotka vapautuvat isäntäsolusta ja infektoivat läheisiä soluja.
Suhteellisen vähän tiedetään siitä, miten Chlamydophila tuottaa tauteja, mutta C. pneumoniaen tiedetään aiheuttavan keuhkokuumetta, nielurisatulehdusta, keuhkoputkentulehdusta, korvatulehdusta ja poskiontelotulehdusta, ja sen itämisaika on noin 21 päivää. Tämän organismin epäillään myös olevan merkittävä syy astman akuutteihin pahenemisvaiheisiin. C. pneumoniae on harvinainen lapsuudessa. Tärkein tartuntareitti on aerosolipisarat. C. pneumoniae:n uskotaan olevan yleisimpiä yhteisöperäisen keuhkokuumeen aiheuttajia, mutta sitä tunnistetaan harvoin tartunnanaiheuttajaksi, koska laboratoriotestejä sen tunnistamiseksi ei käytetä laajalti. On kuitenkin kehitetty uusi mikroimmunofluoresenssitesti C. pneumoniae -spesifisten vasta-aineiden osoittamiseksi.17
C. pneumoniae on krooninen ja usein salakavalasti leviävä hengitysteiden taudinaiheuttaja, jolle näyttää olevan vain vähän immuniteettia. Olemassa olevan infektion kliininen uudelleenaktivoituminen ja uudelleeninfektio ovat todennäköisesti yleisiä, vaikka näitä kahta on vaikea erottaa toisistaan. Seroepidemiologiset tutkimukset18 osoittavat, että noin 60-80 prosenttia ihmisistä maailmassa saa elämänsä aikana C. pneumoniae -tartunnan, jonka esiintyvyys on 1-2 prosenttia vuodessa. Vaikeita, jopa kuolemaan johtavia keuhkokuumeita on esiintynyt heikentyneillä aikuisilla ja pikkulapsilla. Nämä organismit ovat yleensä herkkiä tetrasykliineille ja erytromysiineille.
C. psittaci -infektio
C. psittacin lintukannat aiheuttavat ihmiselle flunssan kaltaista oireyhtymää, psittakoosia (entinen ornitoosi). Organismi esiintyy kaikkialla lintulajeissa. Tartunnan saaneet linnut voivat olla täysin oireettomia tai vakavasti sairaita. Tartunnan saaneilla linnuilla on usein ripuli ja ne erittävät organismia runsaasti. Niillä voi olla myös hengitystieinfektioita ja sidekalvotulehdus. Oireettomat eläimet voivat silti saastuttaa ympäristöä niin paljon, että tauti tarttuu ihmisiin. C. psittaci voi säilyä elinkelpoisena pölyssä ja häkkien pehkuissa kuukausia.
Ihmiseen tarttuu yleensä joko hengitystieinfektio tai lavantauti. Hengitystiesairauden itämisaika on noin 10 päivää, ja sairaus vaihtelee flunssan kaltaisesta oireyhtymästä, johon liittyy yleinen huonovointisuus, kuume, ruokahaluttomuus, kurkkukipu, päänsärky ja valonarkuus, vakavaan sairauteen, jolle on ominaista delirium ja keuhkokuume. Sairaus voi muistuttaa keuhkoputkien keuhkokuumetta, mutta keuhkoputket ja suuremmat keuhkoputket ovat osallisina toissijaisesti, ja ysköstä on niukasti. Organismi kulkeutuu verenkierron kautta koko elimistöön, ja muita komplikaatioita, kuten aivokalvontulehdus, niveltulehdus, sydänpussitulehdus ja/tai sydänlihastulehdus, voi esiintyä. Hepatomegaliaa, splenomegaliaa ja suolistokuumeen ihottumaa muistuttavaa ihottumaa on myös kuvattu.19,20
Tyypinomaisessa tautimuodossa on yleinen toksinen kuumeinen tila ilman hengitystieoireita. Tartunta ihmisestä toiseen on harvinaista, mutta sitä on esiintynyt. Tämä infektio voidaan yleensä hoitaa tetrasykliini- tai erytromysiinihoidolla.
L. pneumophila -infektio
Legionellaceae-heimo on gramnegatiivisia sauvoja, joiden luonnollinen elinympäristö on vesi. Geneettisesti määriteltyjä lajeja on yli 40. L. pneumophila seroryhmä 1 on kuitenkin tarttuvin.
L. pneumophila -infektio saadaan hengittämällä organismin saastuttamaa aerosolisoitua vettä. Terveet ihmiset ovat melko vastustuskykyisiä tartunnalle, mutta tupakoitsijat ja ne, joiden isännän puolustuskyky on heikentynyt kroonisten sairauksien vuoksi, ovat alttiimpia. Tauti on yleisin yli 40-vuotiailla, ja sen esiintyvyys on suurimmillaan 60-70-vuotiailla.21,22
Tämän organismin itämisaika on 2-10 päivää. Tänä aikana hengitetyt organismit asettuvat keuhkorakkuloihin ja niiden läheisyyteen, ja solupinnan proteiinit tarttuvat makrofageihin, mikä tehostaa fagosytoosia. Fagosyytit eivät tapa bakteereita, vaan ne lisääntyvät niissä ja vapautuvat makrofagien kuoltua infektoimaan muita kudoksia. Seurauksena on alveolisolujen nekroosi ja tulehdusreaktio, joka aiheuttaa useita pieniä paiseja, keuhkokuumetta ja keuhkopussintulehdusta. Bakteremia on usein läsnä. Legioonalaistaudiksi kutsutulle sairaudelle on ominaista korkea kuume, hengitysvaikeudet, sekavuus, hallusinaatiot ja toisinaan neurologiset oireet. Taudin vakavuus voi vaihdella nopeasti etenevästä kuolemaan johtavasta keuhkokuumeesta suhteellisen lievään keuhkotautiin. Kuolemaan johtavaa hengitysvajausta esiintyy noin 15 prosentissa sairaalahoitoon joutuneista tapauksista.23
Korkea-annoksinen suonensisäinen erytromysiini on Legionella-keuhkokuumeen vakiohoito. Atsitromysiinillä on parempi antimikrobinen aktiivisuus kuin erytromysiinillä in vitro, ja se tunkeutuu hyvin soluihin ja keuhkokudokseen.24 Se on kehittymässä ensisijaiseksi lääkkeeksi kliinisissä tutkimuksissa havaitun tehon perusteella.25 Vaikeissa tapauksissa hoitoa voidaan tukea rifampiinilla.26 Monien muiden patogeenien tavoin L. pneumophila tuottaa b-laktamaasientsyymiä, joka tekee siitä vastustuskykyisen monille penisilliineille ja kefalosporiineille.
Toisin kuin useimmat bakteeriperäisen keuhkokuumeen muodot, Legionella-keuhkokuumetta voidaan ehkäistä hävittämällä Legionella-lajit aerosolituotantoa synnyttävistä erilaisista vesilähteistä. Menetelmiä tämän organismin hallitsemiseksi tai hävittämiseksi vesilähteistä ovat lämpö (yli 60 °C) ja desinfiointi käyttäen klooria tai muita biosidejä, kuten klooridioksidia ja kupari-hopeaionisaatiota.
C. burnetii -infektio
Q-kuume on rickettsia C. burnetii -bakteerin aiheuttama tauti, joka leviää lampaissa ja naudoissa, joissa se ei aiheuta oireita. Ihmisten tartunnat johtuvat kosketuksesta tällaisten eläinten lisäksi myös muihin tartunnan saaneisiin ihmisiin, ilmaan ja pölyyn, luonnonvaraisiin reservoari-isäntiin ja muihin lähteisiin. Q tarkoittaa kyselyä, ja tauti on saanut nimensä siksi, että taudin aiheuttajaa ei tunnettu 1930-luvun puolivälissä, jolloin tauti kuvattiin ensimmäisen kerran.
C. burnetii on pakollinen solunsisäinen loinen. Pleomorfinen, gramnegatiivinen bakteeri, joka lisääntyy tyypillisesti makrofagien fagolysosomissa. Tämän organismin kasvusta tehdyt havainnot viittaavat siihen, että sillä on kehityssykli ja että se tarvitsee happamat olosuhteet saavuttaakseen merkittävän makromolekyylisynteesin.27 Toisin kuin muut rickettsiae-organismit, C. burnetii tuottaa pientä, tiheää, erittäin vastustuskykyistä itiön kaltaista muotoa, jonka pysyvyys ympäristössä on tärkeää tartunnan leviämisen kannalta.28
Vaikka C. burnetii esiintyy kaikkialla maailmassa, tämän organismin aiheuttamista infektioista ei useinkaan tehdä mitään ilmoitusta, tai ne diagnosoidaan väärin. C. burnetii saattaa itse asiassa olla kaikista bakteereista tarttuvin. Ihmisten tartunnat ovat yleensä seurausta tartunnan saaneiden eläinten maidosta, virtsasta, ulosteista tai synnytystuotteista peräisin olevan organismin hengittämisestä tai suorasta kosketuksesta organismin kanssa. Tämä organismi voi säilyä villassa 7-10 kuukautta, maidossa jopa 40 kuukautta ja punkkien ulosteissa vähintään vuoden ajan.29-31 Useimmat ihmiset saavat taudin ammattitautina.
Q-kuumeen aiheuttama keuhkokuume on yleensä seurausta C. burnetii -bakteeria sisältävien aerosolien hengittämisestä. Keuhkoihin pääsy johtaa alveolimakrofagien infektioon. Useimmat infektiot ovat subkliinisiä.32,33 Taudin akuutin muodon itämisaika on yleensä noin kaksi viikkoa, mutta se voi olla pidempi. Epäspesifisen kuumeisen sairauden lisäksi potilaalle voi kehittyä voimakas päänsärky, hengitystieoireita ja epätyypillinen keuhkokuume. Rickettsia voi myös levitä maksaan ja aiheuttaa hepatiittia. C. burnetii -bakteerin aiheuttaman infektion ilmenemismuotojen kirjo laajenee jatkuvasti. Joitakin viime aikoina kuvattuja löydöksiä ovat akalkulaarinen kolekystiitti, rabdomyolyysi, Coxiellan pitkäaikainen persistenssi, Q-kuumeen jälkeinen väsymysoireyhtymä ja hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä.34
Noin kahden viikon kuluttua suurin osa C. burnetii -infektioista häviää ilman antibioottihoitoa, mutta tauti voi kroonistua. Q-kuumeen aiheuttama keuhkokuume reagoi yleensä hoitoon doksisykliinillä, kinolonilla tai makrolideilla. Näiden antibioottien antaminen voi lyhentää kuumeen kestoa akuutissa infektiossa, ja sitä suositellaan kroonisessa infektiossa. Happaman fagolysosomin alkalisointia klorokiinilla tai hydroksiklorokiinilla on ehdotettu bakteerien paremman tappamisen aikaansaamiseksi erityisesti Q-kuumeen endokardiitin yhteydessä.35,36 C. burnetii voi parantua joiltakin potilailta kuukausien tai jopa vuosien jatkuvan hoidon jälkeen. C. burnetii on äskettäin sekvensoitu31 , mikä voi lopulta johtaa helpompiin diagnoosimenetelmiin ja uusiin hoitomuotoihin.
Hoidon periaatteet
Epätyypillisen keuhkokuumeen hoitoon vaikuttavia tekijöitä ovat keuhkokuumeen vaikeusasteen alkuarviointi, joka määrää hoitopaikan (kotona, sairaalassa tai teho-osastolla), asianmukainen tukihoito (nesteytys ja hapetus), liitännäissairauksien (krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus tai iskeeminen sydänsairaus) tutkiminen ja hoitaminen, elämän loppuvaihetta koskevat päätökset (elvytystilanne ja hengityskonetuen aloittaminen ja lopettaminen) sekä kotiutus.
Yksi ensimmäisistä vaiheista keuhkokuumepotilaiden hoidossa on sen päättäminen, tarvitaanko heidät sairaalahoitoon. Kun rintakehän röntgenkuvauslöydökset viittaavat keuhkokuumeeseen, voi olla haasteellista määrittää, mitkä potilaat voidaan hoitaa avohoidossa ja mitkä potilaat on otettava sairaalahoitoon.
Epätyypillisen keuhkokuumeen hoito aloitetaan yleensä empiirisesti, koska monissa tapauksissa spesifisiä taudinaiheuttajia ei ole vielä tunnistettu. Useat antibioottiluokat ovat tehokkaita epätyypillisiä patogeenejä vastaan, mutta b-laktaamiantibiootit ovat yleensä tehottomia, koska C. pneumoniae ja Legionella-lajit ovat solunsisäisiä organismeja ja M. pneumoniaelta puuttuu soluseinä.
Erythromysiini ja (joissakin tapauksissa) tetrasykliini ovat olleet perinteisiä valintoja epätyypillisen keuhkokuumeen hoitoon. Erytromysiini ja tetrasykliini tehoavat M. pneumoniae -bakteeriin, ja niiden on osoitettu lyhentävän oireiden kestoa C. pneumoniae -infektiossa.37,38 Uudemmilla makrolideilla, kuten atsitromysiinillä ja klaritromysiinillä, on hyvä teho M. pneumoniae-, C. pneumoniae- ja Legionella- eli legionellalajeihin, ja ne ovat yleensä siedetympiä kuin erytromysiini.39-43 Doksisykliini tehoaa myös hyvin44 , ja siihen liittyy tyypillisesti vähemmän maha-suolikanavan haittatekijöitä. Fluorokinolonit ovat myös osoittaneet erinomaista tehoa M. pneumoniae-, C. pneumoniae- ja Legionella-lajeja vastaan.45-48 Erityiset empiiriset suositukset perustuvat siihen, onko potilas sairaalahoidossa vai hoidetaanko häntä avohoidossa.
Johtopäätökset
Atyypilliset patogeenit aiheuttavat nykyään melkein 50 %:a keuhkokuume-tapauksista, joten on kyseenalaista, soveltuuko termi ”epätyypillinen” enää oikeasti. Kun otetaan huomioon epätyypillisten patogeenien yleisyys ja niihin liittyvä sairastuvuus, Infectious Diseases Society of America49 suosittelee empiiristä hoitomenetelmää, joka sisältää aineita, joilla on hyvä teho sekä tyypillisiin että epätyypillisiin patogeeneihin.
Phyllis C. Braun, PhD, on professori, biologian laitos, Fairfieldin yliopisto, Fairfield, Conn. John D. Zoidis, MD, on RT:n kirjoittaja.
1. Marrie TJ. Yhteisöperäinen keuhkokuume: epidemiologia, etiologia, hoito. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:723-740.
2. Finch RG, Woodhead MA. Käytännöllisiä näkökohtia ja ohjeita yhteisperäisen keuhkokuumeen hoitoon. Lääkkeet. 1998;55:31-45.
3. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: Impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:1309-1315.
4. Bernstein JM. Yhteisöperäisen keuhkokuumeen hoidon terapeuttiset vaihtoehdot. Chest. 1999;115:9-13.
5. Reimann HA. Hengitysteiden akuutti infektio, johon liittyy epätyypillinen keuhkokuume: todennäköisesti suodatettavan viruksen aiheuttama tautikokonaisuus. JAMA. 1938;111:2377-2384.
6. Alves DW, Kennedy MT. Community-acquired pneumonia in casualty: etiology, clinical features, diagnosis, and management (or a look at the new” in pneumonia since 2002). Curr Opin Pulm Med. 2004;10:166-170.
7. Lagerstrom F, Bader M, Foldevi M, Fredlund H, Nordin-Olsson I, Holmberg H. Microbiological etiology in clinical-diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Orebro, Sweden. Clin Microbiol Infect. 2003;9:645-652.
8. Restrepo MI, Jorgensen JH, Mortensen EM, Anzueto A. Severe community-acquired pneumonia: current outcomes, epidemiology, etiology, and therapy. Curr Opin Infect Dis. 2001;14:703-709.
9. Pinar A, Bozdemir N, Kocagoz T, Alacam R. Bakteerien epätyypillisen keuhkokuumeen aiheuttajien nopea osoittaminen multiplex PCR:llä. Cent Eur J Public Health. 2004;12:3-5.
10. Thibodeau KP, Viera AJ. Epätyypilliset taudinaiheuttajat ja haasteet yhteisöperäisessä keuhkokuumeessa. Am Fam Physician. 2004;69:1699-1706.
11. Smyth A. Virus- ja epätyypillisten organismien aiheuttama keuhkokuume ja sen seuraukset. Br Med Bull. 2002;61:247-262.
12. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al. Mycoplasma pneumoniae ja lasten astma. Clin Infect Dis. 2004;38:1341-1346.
13. OHandley JG, Gray LD. Mycoplasma pneumoniae -keuhkokuumeen esiintyvyys. J Am Board Fam Pract. 1997;10:425-429.
14. Waites KB. Uudet käsitykset lasten Mycoplasma pneumoniae -infektioista. Pediatr Pulmonol. 2003;36:267-278.
15. Neumayr L, Lennette E, Kelly D, et al. Mycoplasma-tauti ja akuutti rintaoireyhtymä sirppisolusairaudessa. Pediatrics. 2003;112:87-95.
16. Park DR, Sherbin VL, Goodman MS, et al. The etiology of community-acquired pneumonia at an urban public hospital: influence of human immunodeficiency virus infection and initial severity of illness. J Infect Dis. 2001;184:268-277.
17. Fernandez F, Gutierrez J, Mendoza J, Linares J, Soto MJ. Uusi mikroimmunofluoresenssitesti Chlamydia pneumoniae -spesifisten vasta-aineiden osoittamiseksi. J Basic Microbiol. 2004;44:275-279.
18. Siritantikorn S, Maranetra KN, Wongsurakiat P, et al. Chlamydia pneumoniae -vasta-aineiden yleisyys ja esiintyvyys terveillä vanhuksilla ja kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla. J Med Assoc Thai. 2004;87:377-381.
19. Ito I, Ishida T, Mishima M, et al. Familial cases of psittacosis: possible person-to-person transmission. Intern Med. 2002;41:580-583.
20. Williams J, Tallis G, Dalton C, et al. Community outbreak of psittacosis in a rural Australian town. Lancet. 1998;351:1697-1699.
21. Tkatch LS, Kusne S, Irish WD, Krystofiak S, Wing E. Legionella-keuhkokuumeen epidemiologia ja legionellakuolleisuuteen liittyvät tekijät tertiäärikirurgisessa keskuksessa. Clin Infect Dis. 1998;27:1479-1486.
22. Doebbeling BN, Wenzel RP. Legionella pneumophila -infektioiden epidemiologia. Semin Respir Infect. 1987;2:206-221.
23. Karim A, Ahmed S, Rossoff LJ. Akuuttiin enkefaliittiin ja rytmihäiriöön liittyvä legioonalaistauti. Crit Care Med. 2002;30:1028-1029.
24. Jonas D, Engels I, Daschner FD, Frank U. Atsitromysiinin vaikutus solunsisäiseen Legionella pneumophila -bakteeriin Mono Mac 6 -solulinjassa in vivo saavutettavissa seerumipitoisuuksissa. J Antimicrob Chemother. 2000;46:385-390.
25. Plouffe JF, Breiman RF, Fields BS, et al. Azitromysiini sairaalahoitoa vaativan Legionella-keuhkokuumeen hoidossa. Clin Infect Dis. 2003;37:1475-1480.
26. Baltch AL, Smith RP, Franke MA, Michelsen PB. Levofloksasiinin, erytromysiinin ja rifampiinin antibakteeriset vaikutukset ihmisen monosyyttijärjestelmässä Legionella pneumophilaa vastaan. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42:3153-3156.
27. Paretsky D. Coxiella burnetii -bakteerin biologia sekä Q-kuumeen ja sen aiheuttaman endotoksikoosin patobiokemia. Ann N Y Y Acad Sci. 1990;590:416-421.
28. Donahue JP, Thompson HA. Proteiinisynteesi Coxiella burnettin soluvapaissa uutteissa. J Gen Microbiol. 1980;121:293-302.
29. Okimoto N, Asaoka N, Osaki K, et al. Q-kuumeen keuhkokuumeen kliiniset piirteet. Respirologia. 2004;9:278-282.
30. Wortmann G. Muiden taudinaiheuttajien keuhkoilmiöt: Brucella, Q-kuume, tularemia ja isorokko. Respir Care Clin N Am. 2004;10:99-109.
31. Marrie TJ. Q-kuumeen aiheuttama keuhkokuume. Curr Opin Infect Dis. 2004;17:137-142.
32. Calza L, Attard L, Manfredi R, Chiodo F. Doksisykliini ja klorokiini kroonisen Q-kuumeen endokardiitin hoitona. J Infect. 2002;45:127-129.
33. Raoult D, Houpikian P, Tissot-Dupont H, et al. Q-kuumeen endokardiitin hoito: kahden doksisykliiniä ja ofloksasiinia tai hydroksiklorokiinia sisältävän hoitoohjelman vertailu. Arch Intern Med. 1999;159:167-173.
34. Lang G, Waltner-Toews D, Menzies P. The seroprevalence of coxiellosis (Q fever) in Ontario sheep flocks. Can J Vet Res. 1991;55:139-142.
35. Ongor H, Cetinkaya B, Karahan M, Acik MN, Bulut H, Muz A. Coxiella burnetii -bakteerin osoittaminen immunomagneettisella erottelulla-PCR:llä turkkilaisten lampaiden maidosta. Vet Rec. 2004;154:570-572.
36. Lee JH, Park HS, Jang WJ, et al. Koreassa Haemaphysalis longicornis -punkista havaitun Coxiella sp. tunnistaminen. Microbiol Immunol. 2004;48:125-130.
37. Marston BJ, Plouffe JF, File TM Jr, et al. Sairaalahoitoa vaativan yhteisöperäisen keuhkokuumeen esiintyvyys. Ohion väestöpohjaisen aktiiviseurantatutkimuksen tulokset. Arch Intern Med. 1997;157:1709-1718.
38. Kauppinen M, Saikku P. Chlamydia pneumoniaen aiheuttama keuhkokuume: esiintyvyys, kliiniset piirteet, diagnoosi ja hoito. Clin Infect Dis. 1995;21:S244-S252.
39. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, et al. Clarithromycin Efficacy against Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 1991;27(suppl):47-59.
40. Fernandes PB, Bailer R, Swanson R, ym. uuden makrolidin A-56268 (TE-031) in vitro ja in vivo arviointi. Antimicrob Agents Chemother. 1986;30:865-873.
41. Kuo CC, Jackson LA, Lee A, Grayston JT. Atsitromysiinin, klaritromysiinin ja muiden antibioottien in vitro -aktiivisuus Chlamydia pneumoniae:ta vastaan. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:2669-2670.
42. Retsema J, Girard A, Schelkly W, ym. atsitromysiinin (CP-62,993), uuden 15-jäsenisen makrolidin, jolla on parannettu teho gramnegatiivisia organismeja vastaan, spektri ja vaikutustapa. Antimicrob Agents Chemother. 1987;31:1939-1947.
43. Vergis EN, Indorf A, File TM Jr, et al. Azithromycin vs. cefuroxime plus erythromycin for empirical treatment of community-acquired pneumonia in hospitalized patients: a prospective, randomized, multicenter trial. Arch Intern Med. 2000;160:1294-1300.
44. Gupta SK, Sarosi GA. Epätyypillisten patogeenien merkitys yhteisöperäisessä keuhkokuumeessa. Med Clin North Am. 2001;85:1349-1365.
45. File TM Jr, Segreti J, Dunbar L, et al. Monikeskuksinen satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan suonensisäisen ja/tai suun kautta otettavan levofloksasiinin tehoa ja turvallisuutta keftriaksoniin ja/tai kefuroksiimi-aksetiiliin verrattaessa aikuisten hoidossa, joilla on yleisperäinen keuhkokuume. Antimicrob Agents Chemother. 1997;41:1965-1972.
46. Hammerschlag MR, Hyman CL, Roblin PM. Viiden kinolonin in vitro -aktiivisuus Chlamydia pneumoniae:ta vastaan. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:682-683.
47. Meyer RD. Kinolonien rooli legionelloosin hoidossa. J Antimicrob Chemother. 1991;28:623-625.
48. File TM Jr. Fluorokinolonit ja hengitystieinfektiot: toimivatko ne? Infectious Disease in Clinical Practice. 1997;6:S59-S66.
49. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Käytäntöohjeet aikuisten yhteisperäisen keuhkokuumeen hoitoon. Clin Infect Dis. 2000;31:347-382.