Insuliinidetemiiri
2.15.10 Insuliini
Haiman endokriininen osa tuottaa ja erittää insuliinia, glukagonia ja somatostatiinia. Kliinisesti tärkeää on ennen kaikkea insuliinintuotannon häiriö. Glukagonilla on merkitystä käänteissäätelyssä hypoglykemiassa.
Raskauden aikana insuliiniherkkyys muuttuu: kahdeksannesta kahdenteentoista viikon aikana insuliiniherkkyys on lisääntynyt, jolloin hypoglykemian riski on suurempi, kun taas raskauden jälkipuoliskolla insuliiniherkkyys vähenee. Näin ollen insuliinihoitoa on jatkuvasti mukautettava raskauden aikana muuttuneen glukoosiaineenvaihdunnan muuttuviin vaatimuksiin. Heti synnytyksen jälkeen alkuperäinen insuliiniherkkyys palautuu normaaliksi. Näin ollen GDM häviää.
Humaninsuliini, toisin kuin oraaliset diabeteslääkkeet, ei läpäise istukkaa. Parempi verensokerin hallinta ja etuja vastasyntyneen tilalle voidaan saavuttaa, jos annetaan tehostettu insuliiniannosteluohjelma, jossa annetaan vähintään kolme päivittäistä pistosta lyhytvaikutteista insuliinia preprandiaalisesti, ehkä täydennettynä pitkävaikutteisella insuliiniannoksella yöllä, tai kun käytetään insuliinipumppua. Jos tämä ei ole mahdollista naisilla, joilla on tyypin 2 diabetes tai GDM, tavanomainen tehostettu hoito, eli perusinsuliinin ja prandiaalisen insuliinin tai jopa sekoiteinsuliinin, jossa on riittävä osuus lyhytvaikutteista insuliinia, erillinen anto voi olla harkitsemisen arvoinen.
Laajat kokemukset ihmisinsuliinin korvaushoidosta raskaana olevilla diabeetikoilla eivät anna viitteitä embryotoksisista tai teratogeenisistä vaikutuksista. Tämä pätee myös suuriin insuliiniannoksiin, jotka ovat usein tarpeen kolmannella raskauskolmanneksella tyypin 2 diabetesta sairastavien raskaana olevien naisten ylipainosta ja lihavuudesta johtuvan suuren insuliiniresistenssin vuoksi, Näin ollen ihmisinsuliini, josta on käytettävissä 25 vuoden hyvät kokemukset maailmanlaajuisesti, on ensisijainen lääke raskaana oleville naisille.
Monien vuosien ajan on ollut käytössä insuliinianalogeja: lyhytvaikutteinen insuliini lispro, insuliini aspart ja insuliini glulisiini sekä pitkävaikutteiset insuliini glargin ja insuliini detemir. Insuliinianalogien vaatimuksena on hyvän glykeemisen kontrollin lisäksi se, että ne eivät saa läpäistä istukkaa, aiheuttavat tuskin lainkaan vasta-aineiden tuotantoa ja niillä on vain minimaalinen IGF-I-aktiivisuus, joka on parametri retinopatian edistämiselle. Insuliini lispro ja insuliini aspart saavuttavat plasman huippupitoisuudet kaksinkertaisina puolessa ajassa tavanomaiseen insuliiniin verrattuna, joten ne voidaan pistää välittömästi ennen ruokailua.
Insuliini lisproa on tutkittu melko hyvin lähes tuhannessa raskaudessa, suurelta osin retrospektiivisinä tai pienempinä prospektiivisina tutkimuksina (esim. Durnwald 2008, Scherbaum 2002). Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole käytettävissä yhtään (esim. Wyatt 2005, Garg 2003, Masson 2003) kontrollia. Synnynnäisten epämuodostumien lisääntymistä ei ole havaittu (esim. Lapolla 2008, Wyatt 2005). Glukoositasapainon saavuttaminen insuliini lisprolla on verrattavissa ihmisinsuliinilla saavutettavaan tasoon. Diabeettisen retinopatian pahenemista insuliinilisprolla ei ole vielä havaittu, mutta sitä ei ole myöskään tutkittu riittävästi (esim. Loukovaara 2003, Persson 2002, Buchbinder 2000). Insuliinivasta-aineiden muodostuminen insuliinilispro- ja ihmisinsuliinihoidossa on yhtä vähäistä.
Kokemukset insuliiniaspartaatista ovat sikäli kattavammat, että on olemassa paitsi pieniä tutkimuksia, joissa on erilainen rakenne, myös eurooppalainen satunnaistettu monikeskustutkimus, johon osallistui 322 raskaana olevaa diabeetikkoa, jotka saivat joko insuliiniaspartaattia tai ihmisinsuliinia säilyttäen peruskorvattavuuden pitkä- tai viiveellä vaikuttavalla insuliinilla. Hypoglykemioiden määrässä, HbA1c-arvoissa ja retinopatian etenemisessä ei ollut merkittäviä eroja (Mathiesen 2007). Aspart-ryhmässä oli lievää taipumusta vähentää spontaaneja abortteja ja ennenaikaisia synnytyksiä. Lisäksi insuliiniaspartaattiin liittyi 157 raskaana olevalla naisella alhaisemmat postprandiaaliset glukoosipitoisuudet veressä ja vähemmän hypoglykemiaepisodeja verrattuna 165:een ihmisinsuliinilla hoidettuun raskaana olevaan naiseen (Kinsley 2007) Epämuodostumien määrä, perinataalikuolleisuus ja vastasyntyneiden tila olivat samankaltaisia (Hod 2008, Kinsley 2007). Eräässä 97 naisen alaryhmässä tehtiin vertailevia mittauksia spesifisten insuliiniaspartaatti- tai ihmisinsuliinivasta-aineiden pitoisuuksista äidissä ja napanuoraveressä. Lisäksi molemmista kohorteista etsittiin äideistä ja napanuoraverestä kyseiset ristireagoivat vasta-aineet ja määritettiin näiden vasta-aineiden pitoisuuksien välinen korrelaatio äidin ja napanuoraveressä. Merkittäviä eroja insuliiniaspartaatin ja ihmisinsuliinin välillä ei havaittu (McCance 2008). Samanlaisia tuloksia saatiin myös Pettittin (2007) pienessä tutkimuksessa. Insuliini aspart on erityisesti hyväksytty raskautta varten.
Insuliini gluliinista ei ole kokemusta (Lambert 2013).
Vaikka insuliini glarginin sietokyvystä raskauden aikana on saatavilla useita pieniä tutkimuksia tai retrospektiivisiä tapaussarjoja, joihin osallistui yhteensä noin 650 raskaana olevaa naista, kokemus ei ole riittävä. Usein nämä ovat retrospektiivisiä tapaussarjoja ilman kontrollia (esim. Henderson 2009); (pienten) vertailevien tutkimusten rakenne on hyvin erilainen. Tapaus-verrokkitutkimuksessa, johon osallistui 64 raskaana olevaa naista (20:llä tyypin 1 diabetesta ja 44:llä GDM-diabetesta sairastavaa), joista puolet oli pistänyt insuliini glarginia tai välittömästi vaikuttavaa ihmisinsuliinia kolmannella raskauskolmanneksella, ei havaittu merkitseviä eroja vastasyntyneen komplikaatioiden, makrosomian ja hypoglykemian suhteen (Price 2007). Pienessä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa (Negrato 2010), johon osallistui 56 hoidettua naista, sekä tutkimuksessa, johon osallistui 52 insuliiniglarginilla hoidettua raskaana olevaa naista (Fang 2009), päädyttiin samankaltaisiin johtopäätöksiin, joiden mukaan insuliiniglarginin ja NPH-insuliinin välillä ei ole eroa raskauden lopputuloksen suhteen. Tuoreessa prospektiivisessa tutkimuksessa, johon osallistui 46 insuliini glarginilla hoidettua naista verrattuna insuliinidetemiriin, ei havaittu eroa glykeemisen kontrollin ja raskauden lopputuloksen suhteen (Callesen 2013). Meta-analyysissä, jossa verrattiin 331 insuliiniklarginilla hoidettua raskaana olevaa naista 371:een NPH-insuliinilla hoidettuun raskaana olevaan naiseen, ei myöskään havaittu eroa raskaustuloksissa (Pollex 2011). Mikään tutkimus ei ole pystynyt kumoamaan aiempia viitteitä siitä, että retinopatia voi pahentua, kun insuliiniglarginia annetaan raskauden aikana (Gallen 2008).
Kokemuksia insuliinidetemiristä on vain vähän. On olemassa retrospektiivisiä tapaussarjoja, joissa oli 10 raskaana olevaa naista, joilla oli tyypin 1 diabetes mellitus jatkuvan insuliinidetemirihoidon jälkeen, ja joista ei voitu päätellä erityistä riskiä eikä hoidon suurempaa turvallisuutta raskauden aikana (Lapolla 2009). Callesenin (2013) tuoreessa prospektiivisessa tutkimuksessa 67 naisesta, joita hoidettiin raskauden aikana insuliinidetemirillä, ei kuvattu eroa insuliiniglarginihoitoon.
Suositus
Tyypin 1 diabetes mellitus on saatava hyvin hallintaan insuliinilla ennen raskautta. Ihmisen insuliini on valintalääke. Insuliini lisproa tai insuliini aspartia hyvin hallitsevaa naista ei saa vaihtaa raskauden aikana. Pitkävaikutteiset analogit on kuitenkin lopetettava ja korvattava. Raskaana oleville naisille, joilla on tyypin 2 diabetes tai GDM ja joita ei voida hoitaa riittävästi ruokavaliolla, on annettava ihmisinsuliinia. Insuliinihoito on aloitettava myös silloin, kun verensokeriarvot ovat kriittisessä raja-arvossa ja sikiön makrosomia on todettu. Raskaana olevilla naisilla, jotka jo tarvitsivat insuliinia, tarve voi lisääntyä huomattavasti. Hoidon valvonnassa olisi käytettävä myös kasvavan sikiön ultraäänibiometriaa. Koska glukokortikoidit ja tokolyyttiset lääkkeet rajoittavat äidin hiilihydraattitoleranssia, erityisen huolellinen aineenvaihdunnan valvonta on suositeltavaa, kun näitä lääkkeitä annetaan.