Kantasoluhoito reisiluun pään avaskulaarisen nekroosin hoitoon: nykynäkymiä

Kantasoluhoito reisiluun pään avaskulaarisen nekroosin hoitoon: nykynäkymiä

Esittely

Reisiluun pään avaskulaarinen nekroosi (AVN, tunnetaan myös nimellä osteonekroosi) on seurausta siitä, että trabekulaarisen luun solut kuolevat spontaanisti ja johtavat murtumaan.1 Riippuen siitä, kuinka paljon reisiluun päätä on vaurioitunut, nivelpinta romahtaa taudin edetessä.1,2 Yhdysvalloissa tätä tapahtuu vuosittain 10 000-20 000 aikuiselle, tyypillisesti 20-60-vuotiaille.1,3,4 Kun reisiluunpään kollapsi tapahtuu näillä potilailla, seuraa voimakasta kipua, ja taudinkulku taantuu harvoin.5-8 Ensisijainen hoitostrategia, jonka avulla nämä potilaat saavat kivunlievitystä, on lonkan totaalinen tekonivelleikkaus (THA), mutta nuoremmassa iässä kuin potilailla, joille tehdään THA degeneratiivisen niveltulehduksen vuoksi.9-11

AVN:n patofysiologia

AVN:n patofysiologia on edelleen epäselvä huolimatta monista yrityksistä luoda teoreettinen malli.12,13 On kuitenkin olemassa useita tunnistettuja tiloja ja ympäristökuormituksia, jotka voivat altistaa potilaat AVN:lle (taulukko 1). Vaikka nämä tekijät voivat lisätä potilaan riskiä sairastua AVN:ään, toiset ehdottavat, että tauti johtuu hyytymishäiriöstä tai geneettisestä poikkeavuudesta, joka johtaa verisuonikompromissin syntyyn.14 Toisen työhypoteesin mukaan solukuolema johtuu lisääntyneestä intramedullaarisesta paineesta reisiluun päähän, mikä johtaa vähentyneeseen verenkiertoon ja solukuolemaan mekanismilla, joka muistuttaa lokero-oireyhtymää traumaattisen vamman jälkeen.15

Taulukko 1 Reisiluunpään avaskulaarisen nekroosin riskitekijät

Usein perimmäistä syytä ei voida määrittää. Nämä idiopaattiset tapaukset voivat kuitenkin itse asiassa johtua hyytymishäiriöistä tai kollageenimutaatioista.14,16 Jones ym. havaitsivat, että noin 82 %:lla tutkimukseensa osallistuneista potilaista oli vähintään yksi hyytymistekijöiden poikkeavuus.14 Vastaavasti Liu ym. totesivat, että COL2A1-geenin mutaatio tietyissä perheissä altisti AVN:n kehittymiselle.16

Diagnoosi

Vaskulaarinen nekroosi sairastaa yleensä 20-40-vuotiaita potilaita, ja keski-ikä esittelyhetkellä on 38 vuotta.3,17,18 Oireet voivat vaihdella suuresti esittelyvaiheesta riippuen. AVN:n varhaisemmissa vaiheissa potilaat saattavat huomata kivun alkavan salakavalasti ilman selvää syytä tai aiheuttavaa tapahtumaa, ja heillä on usein normaali liikelaajuus; kipu voi kuitenkin rajoittaa liikelaajuutta erityisesti lonkan sisärotaatiossa. Taudin edetessä tätä salakavalaa nivusvaivaa voi seurata äkillisesti alkava voimakas kipu. Tällainen tapahtuma on usein merkki reisiluun pään romahtamisesta ja murtumisesta, mikä johtaa loppuvaiheen degeneratiivisiin muutoksiin. Myöhäisvaiheen taudin kehittymiselle on tyypillistä lisääntyvät mekaaniset oireet, joihin kuuluvat heikentynyt ja kivulias liikelaajuus, Trendelenburgin merkki, krepitus ja reisiluun pään kiinnijääminen.

AVN diagnosoidaan yleensä radiologisen kuvantamisen perusteella. Varhaisvaiheen tauti vaatii yleensä korkean resoluution kolmiulotteista kuvantamista, kuten magneettikuvausta (MRI) tai tietokonetomografiaa; myöhäisvaiheen tauti voi kuitenkin näkyä helposti tavallisissa röntgenkuvissa. AVN:n piirteet kuvantamisessa ovat tärkeitä, koska taudin tarkka vaiheistus on välttämätöntä, jotta kutakin potilasta voidaan hoitaa asianmukaisesti. Kliinisen vaiheen määrittämiseen voidaan käyttää useita luokitusjärjestelmiä19,20 ; käytämme kuitenkin Steinbergin luokitusta (taulukko 2), koska se on mielestämme kattavin.21 Jos AVN havaitaan varhaisvaiheessa, ennen kuin subkondraalinen luu on romahtanut (vaihe 0-2), nivel voidaan pelastaa erilaisilla lonkkia säilyttävillä tekniikoilla. Jos tauti on kuitenkin edennyt vaiheeseen 3 tai pidemmälle, THA on usein ainoa kestävä vaihtoehto kivun lievittämiseksi ja toimintakyvyn palauttamiseksi.

Taulukko 2 Steinbergin luokitus21 reisiluunpään avaskulaariselle nekroosille Lyhenne: MRI, magneettikuvaus.

Kantasoluhoidot

AVN:n spontaani regressio on harvinaista, ja valtaosa hoitamattomista potilaista etenee THA:han.5,7,11 On ajateltu, että AVN-potilailla ei ole riittävästi reisiluun päässä ja proksimaalisessa reisiluussa sijaitsevia progenitorisoluja, jotta nekroosin alue voitaisiin uudistaa.22 Vaikka AVN:n etenemisen pysäyttämiseen on olemassa vaihtoehtoja (ydinkalvon dekompressio, osteotomia, lääkehoidot), tulokset ovat olleet pettymys: jopa 40 %:lla potilaista joudutaan käyttämään THA:ta.15 Koska progenitorisoluja voi puuttua vaurioituneelta alueelta, on kehitetty uudempia hoitomenetelmiä, joilla kantasoluja voidaan tuoda nekroosialueille, jotta murtumia ja romahduksia voitaisiin ehkäistä palauttamalla reisiluunpään arkkitehtuuri.

Vuonna 2002 Hernigou ja Beaujean kuvasivat ensimmäisen kerran tekniikan, jossa mesenkymaalisia kantasoluja ruiskutetaan yhdistettynä tavanomaiseen ydinkudoksen dekompressioon biologisten solujen tuomiseksi nekroosialueelle.23 Tässä 189 lonkkaa (116 potilasta) käsittäneessä tutkimuksessa mesenkymaalisia kantasoluja (konsentroidun suoliluunrungon luuytimen muodossa) ruiskutettiin ydindekompressioalueen kautta nekroosialueelle.23 Potilailla, joilla oli varhainen (prekollapsi) tauti, oli erinomaiset tulokset viiden vuoden kliinisessä seurannassa, ja vain yhdeksän lonkkaa 145:stä tarvitsi THA:n.23 Kuitenkin niiden potilaiden joukossa, joiden tauti oli hoitotoimenpiteen ajankohtana vaiheessa III tai sitä vaikeampi, yli puolet (25 lonkkaa 44:stä) tarvitsi THA:n saman ajanjakson aikana.23 Kyseisen tutkimuksen tekijät pystyivät myös osoittamaan, että injektoitujen mesenkymaalisten kantasolujen määrä sekä AVN:n taustalla oleva etiologia olivat yhteydessä taudin etenemiseen. Potilailla, joilla oli alhaisempi kantasolupitoisuus (mitattuna pesäkkeitä muodostavilla yksiköillä in vitro) tai joilla oli aiemmin ollut elinsiirto, alkoholin käyttö tai kortikosteroidialtistus, oli kohonnut riski taudin etenemiselle.23

Edellä mainittu potilasryhmä sisältyi hiljattain tehtyyn retrospektiiviseen katsaukseen, joka käsitteli luuydinkonsentraattia AVN:n hoitomuotona.22 Keskimääräisen 13 vuoden seurannan jälkeen todettiin, että 94 lonkkaa 534:stä (17 %) eteni THA:han.22 Tämän ryhmän potilailla Harris Hip Score -lukema oli merkittävästi kohonnut ja nekroottisen leesion koko pienentynyt magneettikuvauksessa. Kuusikymmentäyhdeksän potilasta (18 %) tässä ryhmässä myös sairasti nekroottisen vaurion täydellistä häviämistä magneettikuvauksessa.22 Tässä laajassa tutkimuksessa THA:han etenemisaste on samankaltainen kuin aiemmin raportoidussa tutkimuksessa.24 Samoin havaittiin, että suurin osa potilaista kokee merkittävää kivunlievitystä sen jälkeen, kun nekroottiseen reisiluun päähän oli ruiskutettu konsentroitua luuydintä.24

Hernigoun ja Beaujeanin alkuperäisen työn23 jälkeen neljässä tutkimuksessa on analysoitu prospektiivisesti pelkän ydindekompression ja ydindekompression ja autologisen luuytimen (CDBM, taulukko 3) käyttöä. Ensimmäinen tällainen tutkimus tehtiin vuonna 2004, ja siinä verrattiin potilaita, joilla oli prekollapsi AVN (asteen 1-2 AVN).25 Tässä tutkimuksessa kahdeksan lonkkaa hoidettiin ydindekompressiolla ja kymmenen lonkkaa CDBM:llä. Kahden vuoden seurannassa CDBM-ryhmässä kipu väheni merkitsevästi (P=0,021), ja Western Ontarion ja McMaster/Lequesnen nivelrikkoindeksit paranivat merkittävästi.25 Samoin AVN-vaurion koko reisiluun päässä pieneni CDBM-ryhmässä merkitsevästi 15,6 prosentista preoperatiivisesti 10,1 prosenttiin lopullisessa seurannassa. Mitä tulee taudin etenemiseen, ydindekompressioryhmän kahdeksasta lonkasta viisi lonkkaa luhistui, kun taas CDBM-ryhmässä vain yksi kymmenestä lonkasta luhistui.25 Tämän tutkimuksen tulokset on toteutettu viiden vuoden kliinisen seurannan ajan, jolloin kumpaankin ryhmään lisättiin kolme potilasta.26 Viiden vuoden kuluttua ydindekompressioryhmän yhdestätoista lonkasta kahdeksan lonkkaa oli murtunut ja luhistunut, kun taas CDBM-ryhmässä 13:sta lonkkamuodostelmasta vain kolme lonkkaa oli luhistunut.26 Vastaavasti toisessa pienessä tutkimuksessa, johon osallistui 14 lonkkaa, joille tehtiin ydindekompressio tai CDBM, todettiin, että CDBM:n käyttöön liittyi merkittävä parannus potilaan Harrisin lonkkapistemäärässä ja reisiluunpään nekroosin pinta-alassa (P<0,05), eikä CDBM-ryhmässä todettu yhtään romahtamistapausta.27

Taulukko 3 Kantasolujen käyttö reisiluunpään avaskulaarisen nekroosin hoitona Lyhenteet: CFU, colony-forming units, pesäkkeitä muodostavat yksiköt; MRI, magnetic resonance imaging, magneettikuvaus; THA, lonkan totaalinen tekonivelleikkaus.

Uudemmat suuremmat prospektiiviset tutkimukset on saatu päätökseen, ja niiden tulokset ovat lupaavia ja vertailukelpoisia aiempien pienempien tutkimusten tulosten kanssa.28 Eräässä tutkimuksessa, jossa tutkittiin 25:ttä ydinkudoksen dekompressiolla hoidettua ja 26:aa CDBM:llä hoidettua lonkkia, todettiin merkittävää parannusta Harrisin lonkkatutkimusarvojen osalta ydinkudosdekompressiolla hoidettujen ryhmien välillä.28 Tarkentaakseen edelleen sen määrittämistä, mitkä potilaat hyötyvät eniten kantasoluhoidosta, kirjoittajat totesivat, että CDBM-ryhmään kuuluvilla potilailla, joilla oli huonot preoperatiiviset Harris Hip Scores -arvot, röntgenkuvamuutokset ja magneettikuvauksessa ilmennyt turvotus tai effuusio, tulokset olivat paremmat kuin vastaavilla potilailla ydindekompressioryhmässä.28 Suurimmassa tutkimuksessa 100 potilaalle tehtiin ydindekompressio (51 lonkkaa) tai CDBM (53 lonkkaa). Ydindekompressioryhmässä kymmenen potilasta eteni ja tarvitsi lopulta THA:n tai vaskularisoidun fibulaarisen siirteen, kun taas CDBM-ryhmässä vain kaksi lonkkaa tarvitsi vaskularisoidun fibulaarisen siirteen.13 Tämän tutkimuksen tulokset ovat yhdenmukaisia pienempien tutkimusten tulosten kanssa, jotka osoittavat, että CDBM:llä hoidetut potilaat saavuttivat huomattavasti korkeammat Harrisin lonkkapisteet lopullisessa seurannassa.

Vaikka nämä ensimmäiset tulokset ovat olleet lupaavia, tuoreessa tutkimuksessa ei havaittu eroa lopputuloksessa ydindekompression ja AVN-vaurion moninkertaisen porauksen välillä, jolloin toimenpidettä täydennettiin konsentroidulla luuydinlihaksella.29 On osoitettu, että mesenkymaaliset kantasolut eivät välttämättä kykene selviytymään nekroottisissa vaurioissa.30,31,31 Aiemmat tutkimukset potilailla, joilla on reisiluun pään AVN, ovat kuitenkin osoittaneet, että leimatut kantasolut pysyvät nekroottisen leesion sisällä ja pystyvät laajenemaan ja selviytymään avaskulaarisessa ympäristössä jopa 12 viikkoa riittävän dekompression jälkeen.26,32 Limin ym. tutkimuksen29 tulosten selittämiseksi voi olla mahdollista, että saatu dekompressio ei ollut riittävä täydellisen paranemisreaktion aikaansaamiseksi.

Yksi toinen tekijä, jonka on osoitettu vaikuttavan reisiluunpään nekroottisten leesioiden paranemiseen, on ollut injektoitujen kantasolujen määrä.22,23 Ex vivo -monistamista suoliluunrungon kantasoluista on ehdotettu injektoitujen kantasolujen määrän lisäämiseksi.33,34 Molemmissa näissä tutkimuksissa kirjoittajat havaitsivat, että suoliluunrungosta eristettyjä mesenkymaalisia kantasoluja voidaan menestyksekkäästi laajentaa ex vivo -ympäristössä ja siirtää osteonekroosin alueelle. Kirjoittajat totesivat, että yhdelläkään potilaalla AVN-vaurion koko tai vaihe ei ole edennyt.33,34

Luuytimen käyttöä AVN:n hoitoon on kokeiltu myös polven osteonekroosin yhteydessä.35 Pienessä tutkimuksessa tutkijat poistivat AVN:n alueet reisiluun kondyyleistä ja käyttivät sitten suoliluunrungon luuydintä yhdessä luumatriisin kanssa leesioiden täyttämiseen.35 Kahden vuoden kliinisessä seurannassa he eivät havainneet nekroottisten leesioiden koon etenemistä, ja kaikilla potilailla American Knee Societyn pistemäärät olivat nousseet ja kipu oli vähentynyt.35

Pieni tapaussarja on julkaistu, jossa tarkasteltiin rasvakudoksesta peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen ruiskuttamista suoraan lonkkaniveliin potilailla, joilla oli reisiluun pään AVN.36 Tässä tutkimuksessa potilailla havaittiin kivun vähenemistä, joka tapahtui samaan aikaan reisiluun pään nekroottisen tilavuuden vähenemisen kanssa.36 Vaikka tämä tutkimus on lupaava, koska siinä käytettiin runsasta ja helposti saatavilla olevaa mesenkymaalisten kantasolujen lähdettä, tutkimuksen tuloksista käydään edelleen keskustelua.37

Kirurginen tekniikkamme

Potilaat valitaan minimaalisesti invasiiviseen lonkkanivelen dekompressioon, jota täydennetään konsentroidulla luuydinaspiraatilla, jos he täyttävät sisäänottokriteerimme (taulukko 4). Toimenpide tehdään vain potilaille, joilla on Steinbergin luokituksen mukainen reisiluun pään AVN vaiheessa 0, 1 tai 2 (kuva 1A).21 Mesenkymaalisten kantasolujen saamiseksi tehdään pieni (2-3 mm) viilto lonkkaharjun etupuolelle. Pieni trokaari (MarrowStim, Biomet Biologics, Warsaw, IN, USA) työnnetään suoliluun harjanteeseen ja luuydin imetään. Luuydin konsentroidaan sen jälkeen Bio-Cue-järjestelmällä (Biomet Biologics), jossa 60 kuutiosenttimetriä luuydintä konsentroidaan 10-kertaisesti, jolloin saadaan 6 millilitraa konsentroitua luuydintä. Tyypillisesti kutakin lonkkaa kohden käytetään 12 ml konsentroitua luuydintä. Tänä aikana otetaan 120 ml verta, josta saadaan 12 ml verihiutaleilla rikastettua plasmaa, joka toimii solukasvun apuaineena.

Kuva 1 Magneettikuva potilaasta, jolla on avaskulaarinen nekroosileesio (tähti) reisiluun päässä (A). Intraoperatiivinen röntgenkuva potilaasta, jolle tehdään minimaalisesti invasiivinen ydindekompressio, johon on injektoitu autologista konsentroitua luuydinaspiraattia (B).

Taulukko 4 Kantasoluhoidon indikaatiot

Lonkan dekompressio ja konsentroidun luuydinabsorptiokonsentraatin injektion antaminen

Aikana, jolloin luuydin ja perifeerinen veri konsentroidaan ja käsitellään, aloitamme lonkan dekompression. Viilto tehdään reisiluun lateraalipuolelle vastus ridgen tasolle. Kun ihanteellinen lähtökohta on saavutettu, hieman trochanter lesserin tason yläpuolella ja distaalisesti vastus ridgeen nähden, 6 mm:n trokaari viedään eteenpäin varovasti naputtelemalla vasaralla läpivalaisun aikana, jotta se päätyy nekroottiseen leesioon. Trokarin oikea sijainti varmistetaan läpivalaisulla (kuva 1B). Trokarin sisempi ydin poistetaan, jolloin paikalle jää ontto trokari. Kun optimaalinen sijainti on saavutettu, konsentroitu luuydin ja verihiutaleilla rikastunut plasma yhdistetään ja ruiskutetaan trokaarin läpi reisiluun pään nekroottiseen vaurioon. Kun injektio on saatu päätökseen, traktio pakataan autologisella sikiöluulla konsentroidun luuytimen ja verihiutaleilla rikastuneen plasman tuotteiden takaisinvirtauksen estämiseksi.

Postoperatiivinen hoito

Tämä on avohoitona tehtävä kirurginen toimenpide, jonka jälkeen kaikki potilaat kotiutetaan kotiin, ja he saavat painonsiirron sallimissa rajoissa kainalosauvojen avulla kahden viikon ajan. Olemme havainneet, että pienellä osalla potilaista kipu lisääntyy aluksi injektion jälkeen; Tämä kipu on kuitenkin tyypillisesti lyhytaikaista, ja useimmat potilaat raportoivat kivun lievittyneen merkittävästi muutamassa viikossa.

Lonkan dekompressio, johon on liitetty konsentroidun luuytimen ja verihiutaleilla rikastuneen plasman injektio, on tehty laitoksessamme 73 lonkkaan. Seuranta-aikana (keskimäärin 17 kuukautta) 16 lonkkaa (21 %) on edennyt osteonekroosin myöhempiin vaiheisiin ja vaatinut lopulta lonkan totaalisen tekonivelleikkauksen.24 Vaikka jotkut potilaat ovat edenneet niin pitkälle, että he ovat tarvinneet tekonivelleikkauksen, toisilla oireet ovat hävinneet täydellisesti, samoin kuin magneettikuvauksessa todetut vauriot (kuva 2). Tärkeää on, että yhdelläkään potilaalla, jolle on tehty tämä toimenpide, ei ole ollut merkittäviä komplikaatioita. Merkittävää kivunlievitystä visuaalisen analogia-asteikon perusteella on raportoitu 60 potilaalla (86 %), kun taas loput raportoivat vähäisestä tai ei lainkaan kivunlievityksestä.24

Kuva 2 Preoperatiivinen magneettikuva (A) potilaasta, jolla oli avaskulaarinen nekroosileesio reisiluun päässä (tähti). Potilaalle tehtiin minimaalisesti invasiivinen ydindekompressio, johon ruiskutettiin autologista konsentroitua luuydinaspiraattia, ja hän havaitsi merkittävää kivun vähenemistä ja kipua. Seurantamagneettikuvaus 2 vuotta dekompression ja konsentroidun luuytimen injektion jälkeen osoitti avaskulaarisen nekroosivaurion täydellisen resoluution (B).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ydinkudoksen dekompressio yhdistettynä konsentroidun luuytimen muodossa oleviin mesenkymaalisiin kantasoluihin voi lievittää kipua merkittävästi, parantaa toimintakykyä ja viime kädessä pysäyttää avaskulaarisen nekroosivaurion (AVN:n) etenemisen reisiluun päässä. Käyttämällä tätä minimaalisesti invasiivista regeneratiivista lonkkaproteesihoitoa nuoret potilaat voivat toivottavasti välttää THA:n tarpeen ja pystyä palaamaan normaaliin toimintakykyyn ja päivittäisiin elintoimintoihin.

Tiedonanto

Tekijät ovat saaneet tutkimustukea Biomet Biologics -yhtiöltä (Varsova, IN, USA).

	Herndon JH, Aufranc OE. Reisiluun pään avaskulaarinen nekroosi aikuisella. Katsaus sen esiintyvyyteen erilaisissa tiloissa. Clin Orthop Relat Res. 1972;86:43-62.
	Mwale F, Wang H, Johnson AJ, Mont MA, Antoniou J. Abnormal vascular endothelial growth factor expression in mesenchymal stem cells from both osteonecrotic and osteoarthritic hips. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2011;69 Suppl 1:S56-S61.
	Lavernia CJ, Sierra RJ, Grieco FR. Reisiluun pään osteonekroosi. J Am Acad Orthop Surg. 1999;7:250-261.
	Gangji V, Hauzeur JP. Osteonekroosin hoito autologisilla luuydinsoluilla. Skeletal Radiol. 2010;39:209-211.
	Hernigou P, Bachir D, Galacteros F. The natural history of symptomatic osteonecrosis in adults with sickle-cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2003;85-A:500-504.
	Hernigou P, Poignard A, Nogier A, Manicom O. Fate of very small asymptomatic stage-I osteonecrotic lesions of the hip. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:2589-2593.
	Hernigou P, Habibi A, Bachir D, Galacteros F. The natural history of asymptomatic osteonecrosis of the femoral head in adults with sickle cell disease. J Bone Joint Surg Am. 2006;88:2565-2572.
	Cheng EY, Thongtrangan I, Laorr A, Saleh KJ. Reisiluun pään osteonekroosin spontaani resoluutio. J Bone Joint Surg Am. 2004; 86-A:2594-2599.
	Bozic KJ, Zurakowski D, Thornhill TS. Reisiluun pään ei-traumaattisen osteonekroosin vuoksi ydindekompressiolla hoidettujen lonkkien eloonjäämisanalyysi. J Bone Joint Surg Am. 1999;81:200-209.
	Iorio R, Healy WL, Abramowitz AJ, Pfeifer BA. Kliininen lopputulos ja eloonjäämisanalyysi reisiluunpään varhaisen osteonekroosin ydindekompressiosta. J Arthroplasty. 1998;13:34-41.
	Ito H, Matsuno T, Omizu N, Aoki Y, Minami A. Mid-term prognosis of non-traumatic osteonecrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 2003;85:796-801.
	Aldridge JM 3rd, Urbaniak JR. Reisiluun pään avaskulaarinen nekroosi: etiologia, patofysiologia, luokittelu ja nykyiset hoito-ohjeet. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2004;33:327-332.
	Zhao D, Cui D, Wang B ym. reisiluunpään varhaisvaiheen osteonekroosin hoito luuytimestä peräisin olevien ja viljeltyjen mesenkymaalisten kantasolujen autologisella istutuksella. Bone. 2012;50:325-330.
	Jones LC, Mont MA, Le TB, et al. Procoagulants and osteonecrosis. J Rheumatol. 2003;30:783-791.
	Hungerford DS. Reisiluunpään iskeemisen nekroosin patogeneesi. Instr Course Lect. 1983;32:252-260.
	Liu YF, Chen WM, Lin YF, ym. tyyppi II kollageenin geenivariantit ja perinnöllinen reisiluunpään osteonekroosi. N Engl J Med. 2005;352: 2294-2301.
	Mont MA, Hungerford DS. Reisiluun pään ei-traumaattinen avaskulaarinen nekroosi. J Bone Joint Surg Am. 1995;77:459-474.
	Mont MA, Jones LC, Einhorn TA, Hungerford DS, Reddi AH. Reisiluun pään osteonekroosi. Mahdollinen hoito kasvu- ja erilaistumistekijöillä. Clin Orthop Relat Res. 1998;355 Suppl:S314-S335.
	Ficat RP. Reisiluun pään idiopaattinen luunekroosi. Varhainen diagnoosi ja hoito. J Bone Joint Surg Br. 1985;67:3-9.
	Kerboul M, Thomine J, Postel M, Merle d’Aubigné R. The conservative surgical treatment of idiopathic aseptic necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Br. 1974;56:291-296.
	Steinberg ME, Hayken GD, Steinberg DR. Kvantitatiivinen järjestelmä avaskulaarisen nekroosin porrastamiseksi. J Bone Joint Surg Br. 1995;77:34-41.
	Hernigou P, Poignard A, Zilber S, Rouard H. Lonkan osteonekroosin soluhoito autologisella luuydinsiirteellä. Indian J Orthop. 2009;43:40-45.
	Hernigou P, Beaujean F. Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting. Clin Orthop Relat Res. 2002;405:14-23.
	Martin JR, Houdek MT, Sierra RJ. Konsentroidun luuydinaspiraatin ja trombosyyttipitoisen plasman käyttö reisiluun pään minimaalisesti invasiivisen dekompression aikana osteonekroosin hoidossa. Croat Med J. 2013;54:219-224.
	Gangji V, Hauzeur JP, Matos C, De Maertelaer V, Toungouz M, Lambermont M. Reisiluunpään osteonekroosin hoito autologisten luuydinsolujen istutuksella. Pilottitutkimus. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:1153-1160.
	Gangji V, De Maertelaer V, Hauzeur JP. Autologinen luuydinsoluimplantaatio reisiluun pään ei-traumaattisen osteonekroosin hoidossa: prospektiivisen kontrolloidun tutkimuksen viiden vuoden seuranta. Bone. 2011;49:1005-1009.
	Chang T, Tang K, Tao X, et al. . Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2010;24:739-743. Chinese.
	Sen RK, Tripathy SK, Aggarwal S, Marwaha N, Sharma RR, Khandelwal N. Varhaiset tulokset ydindekompressiosta ja autologisten luuytimen mononukleaarisolujen instillaatiosta reisiluunpään osteonekroosissa: satunnaistettu kontrollitutkimus. J Arthroplasty. 2012;27:679-686.
	Lim YW, Kim YS, Lee JW, Kwon SY. Kantasoluimplantaatio reisiluunpään osteonekroosiin. Exp Mol Med. 2013;45:e61.
	Potier E, Ferreira E, Andriamanalijaona R, et al. Hypoxia affects mesenchymal stromal cell osteogenic differentiation and angiogenic factor expression. Bone. 2007;40:1078-1087.
	Potier E, Ferreira E, Meunier A, Sedel L, Logeart-Avramoglou D, Petite H. Prolonged hypoxia concomitant with serum deprivation induces massiivinen ihmisen mesenchymal stem cell death. Tissue Eng. 2007;13:1325-1331.
	Yan Z, Hang D, Guo C, Chen Z. Fate of mesenchymal stem cells transplanted to osteonecrosis of femoral head. J Orthop Res. 2009;27:442-446.
	Müller I, Vaegler M, Holzwarth C, ym. inhimillisten multipotenttien mesenkymaalisten stroomasolujen angiogeenisten proteiinien eritys ja niiden kliininen potentiaali avaskulaarisen osteonekroosin hoidossa. Leukemia. 2008;22:2054-2061.
	Rackwitz L, Eden L, Reppenhagen S, ym. kantasolu- ja kasvutekijäpohjaiset regeneratiiviset hoidot reisiluunpään avaskulaariseen nekroosiin. Stem Cell Res Ther. 2012;3:7.
	Lee K, Goodman SB. Soluhoito reisiluun kondyylien sekundaarisen osteonekroosin hoitoon Cellect DBM -järjestelmällä: alustava raportti. J Arthroplasty. 2009;24:43-48.
	Pak J. Autologiset rasvakudoksesta peräisin olevat kantasolut indusoivat pysyvää luun kaltaista kudosta osteonekroottisissa reisiluunpäissä. Pain Physician. 2012;15:75-85.
	Kim HJ. Autologiset rasvakudoksesta peräisin olevat kantasolut indusoivat pysyvää luun kaltaista kudosta osteonekroottisissa reisiluunpäissä: ei luun kaltaista, vaan rasvan kaltaista kudosta. Pain Physician. 2012;15:E749.