Kilpirauhassyövän uusiutumisen seuranta
Alan N. Peiris, MD puhui ONCOLOGYn kanssa kilpirauhassyöpää sairastaneiden potilaiden hoitoon liittyvistä ohjeista ja strategioista.
K: Voisitteko ensinnäkin puhua kilpirauhassyövän uusiutumisen seurannan tärkeydestä niillä potilailla, joilla on aiemmin diagnosoitu ja hoidettu kilpirauhassyöpä?
Tohtori Peiris: Mielestäni on tärkeää seurata uusiutumista. Asiaa taustoittaaksemme olisi ehkä sanottava, että kilpirauhassyöpiä on monia eri tyyppejä. Joitakin niistä hoitavat enemmän onkologit. Esimerkiksi lymfoomapotilaat päätyvät yleensä onkologeille. Kun taas useimmat potilaat, joilla on muun tyyppisiä kilpirauhassyöpiä – ainakin yleisimpiä – tulevat endokrinologille.
Monitorointi on valtava aihe, joten keskityn kommentissani eriytyneisiin kilpirauhassyöpiin eli papillaariseen kilpirauhassyöpään ja follikulaariseen kilpirauhassyöpään. Toisin sanoen ne ovat syöpäkasvaimia, mutta käsittelevät silti jodia jokseenkin samalla tavalla kuin normaali kilpirauhaskudos. Nämä erilaistuneet kilpirauhassyövät muodostavat valtaosan kilpirauhassyövistä, ehkä jopa 70-80 prosenttia, joten niiden seuranta tulee usein esiin niiden yhteydessä. On erittäin tärkeää, että potilaat ja lääkärit harkitsevat seurantaa. Voimme aina puhua siitä, mitä on tulossa, mutta tällä hetkellä toimenpiteen jälkeen seuraamme näitä potilaita huolellisesti verikokeilla, tyreoglobuliinimittauksilla ja harkitsemme sitten kuvantamistekniikoita.
Yksi kiistanalaiseksi aiheeksi nousee se, että suurimmalla osalla näistä erilaistuneista kilpirauhassyövistä on todella hyvät tulokset. Joskus tieteellisiä tietoja tiettyjen lähestymistapojen tueksi on ollut vaikea validoida, koska ihmiset yleensä pärjäävät hyvin näissä erilaistuneissa kilpirauhassyövissä, ja tämä heijastuu seurantaan.
Seurannan menetelmä riippuu kilpirauhassyövän tyypistä ja vaiheistuksesta. On vaikea olla kovin tarkka ilman tarkempia tietoja. Sanoisin, että kenen tahansa kilpirauhassyöpää sairastavan tulisi olla jonkinasteisessa seurannassa.
Amerikkalainen syöpäyhdistys American Cancer Society arvioi, että vuonna 2019 kilpirauhassyöpään sairastuu 52 070 uutta tapausta ja kilpirauhassyöpään kuolee noin 2170 ihmistä. Naiset sairastuvat kilpirauhassyöpään todennäköisemmin. Se on Yhdysvalloissa nopeimmin lisääntyvä syöpä, mikä johtuu suurelta osin kuvantamisen lisääntymisestä.
Kilpirauhassyöpää on useita eri muotoja. Lisäksi harvoin muut pahanlaatuiset kasvaimet voivat saada etäpesäkkeitä kilpirauhaseen, niin sanottu kilpirauhasen sekundaarinen osallistuminen. Tässä kommentissa olemme päättäneet keskittyä yleisimpiin kilpirauhassyöpiin. Nämä yleisimmät kilpirauhassyövän primaariset (kilpirauhasesta peräisin olevat) muodot ovat solutyypiltään erilaistuneita ja niillä on yleensä hyvä ennuste. Harvinaisemmat muodot, kuten anaplastinen kilpirauhassyöpä, ovat kuitenkin erilaistumattomia ja voivat johtaa nopeaan kuolemaan. Hoidot vaihtelevat kilpirauhassyövän tyypin mukaan. Papillaarinen kilpirauhassyöpä sekä follikulaarinen kilpirauhassyöpä muodostavat suurimman osan kilpirauhassyövistä. Näitä erilaistuneita kilpirauhassyöpiä hoidetaan yleensä aluksi leikkauksella. Leikkauksen laajuus riippuu leesion koosta ja viereisten kudosten osallisuudesta. Leikkauksen jälkeen voidaan käyttää radioaktiivista jodia jäljellä olevan kilpirauhaskudoksen tuhoamiseksi. Kilpirauhasta stimuloivaa hormonia (TSH) seurataan myös, koska TSH:n alentamista pidetään parempana ja sen uskotaan vähentävän erilaistuneen kilpirauhassyövän uusiutumisen todennäköisyyttä. Mahdollisesti jatkuva korkea TSH voi lisätä erilaistuneen kilpirauhassyövän uusiutumisriskiä. On tärkeää seurata uusiutumista erityisesti ensimmäisten viiden vuoden aikana; uusiutumista voi kuitenkin harvoin esiintyä useita vuosia myöhemmin.
K: Mitkä ovat nykyiset rutiininomaiset tavat seurata kilpirauhassyövän uusiutumista? Millainen seuranta on tarkoituksenmukaista erityisesti kunkin alatyypin osalta?
Tohtori Peiris: On hyödyllistä keskittyä erilaistuneisiin kilpirauhassyöpiin, koska ne muodostavat suurimman osan kilpirauhassyövistä. Yleisimmän kilpirauhassyöpämuodon osalta meidän on pidettävä mielessä, että teemme sen parilla eri tavalla. Tarkastelemme tyreoglobuliinimittauksia ja antityreoglobuliinivasta-aineen mittausta veren merkkiaineena. Sitten teemme kuvantamisen, yleensä kaulan ultraäänitutkimuksen, varmistaaksemme, ettei kilpirauhasen alueella tai imusolmukkeissa ole uusiutumista. Useimmilla uusiutumisilla on taipumus ilmaantua pään ja kaulan alueelle.
Yleisimpien erilaistuneiden kilpirauhassyöpien (papillaarinen ja follikulaarinen syöpä) seuranta tehdään kuvantamisen avulla, mukaan lukien kaulan ultraäänitutkimukset. Epäilyttäviä ultraäänilöydöksiä voidaan arvioida tarkemmin hienoneulanäytteenotolla, jolloin neulan huuhtelunesteestä tutkitaan myös tyreoglobuliini. Muihin kuvantamismenetelmiin voi kuulua koko kehon ydinlääketieteellinen tähystys radioaktiivisella jodilla, mutta joskus käytetään myös tietokonetomografiaa tai magneettikuvausta. Joskus nämä erilaistuneet kilpirauhassyövät, jotka ovat yleensä jodia ahneita aivan kuten normaali kilpirauhaskudos, menettävät tämän kyvyn, mikä ei yleensä ole suotuisa merkki. Näissä tilanteissa kuvantaminen positroniemissiotomografialla (PET) voi olla aiheellista. Erilaistuneissa kilpirauhassyövissä seuraamme myös seerumin tyreoglobuliinia.
K: Onko olemassa muita testejä, joita tulisi tehdä samanaikaisesti veren tyreoglobuliinipitoisuuksien kanssa?
Tohtori Peiris: Peiris: Varmasti, kyllä. Eriytyneiden kilpirauhassyöpien kohdalla seuraamme kilpirauhasen toimintakokeen avulla, koska nämä potilaat saavat yleensä tyroksiinikorvausta, koska heiltä on joko poistettu kilpirauhassyöpä tai heille on annettu radioaktiivista jodia. Seuraamme kilpirauhasen toimintaa varmistaaksemme, että TSH, joka on aivolisäkkeestä vapautuva hormoni, pidetään suhteellisen alhaalla, jotta se ei stimuloi kilpirauhasen kasvua. Seuraamme myös tyreoglobuliinia vasta-aineilla ja kuvantamisella, jonka tiheys riippuu potilaasta. Kuvantaminen voi olla ultraäänitutkimus, joka on hyvin helppo tehdä. Joskus (mutta harvoin) kuvantamiseen kuuluu tietokonetomografia, magneettikuvaus tai ydinlääketieteelliset tutkimukset. On tärkeää muistaa, että nämä syövät käsittelevät jodia, joten voimme käyttää radioaktiivista jodia paitsi näiden syöpien kuvantamiseen myös niiden hoitoon, koska radioaktiivinen jodi tuhoaa ne. Joissakin tilanteissa nämä syövät reagoivat aluksi radioaktiiviseen jodiin, mutta myöhemmin ne eivät enää reagoi radioaktiiviseen jodiin. Siinä vaiheessa voimme käyttää muita kuvantamismenetelmiä, kuten PET-CT-kuvauksia.
K: Onko kehitteillä muita tapoja, joilla kilpirauhassyövän uusiutuminen voidaan havaita?
Tohtori Peiris: Niitä on useita. Haluan myös sanoa, että vaikka olemme hyvin riippuvaisia tyreoglobuliinimittauksista ja kuvantamisesta, on aina muistettava, että potilaan tutkiminen on ikiaikainen perinne, eikä sitä pidä vähätellä. Kaikki laboratorio- ja radiologiset tulokset olisi asetettava potilaiden kanssa keskustelemisen ja heidän tutkimisensa yhteyteen. Mitä tulee kysymykseen uusista merkkiaineista, olemme oppineet paljon viime vuosina. Tiedämme, että kilpirauhassyöpä todetaan nyt paljon useammin, ja olemme myös oppineet, että olemme saattaneet olla liian aggressiivisia hoidettaessa joitakin erilaistuneen kilpirauhassyövän muotoja. Tarkoituksena on tunnistaa ihmiset, joiden uusiutumisen todennäköisyys on suurempi. Siihen keskitytään, koska on selvää, että joillakin potilailla on suurempi riski paitsi sairastua erilaistuneeseen kilpirauhassyöpään myös uusiutua.
Markkerit, jos ne voivat tarjota synergiaa nykyiseen testaukseen, ovat erittäin jännittävä mahdollinen tuleva kehityskohde. Niitä on paljon, mutta näitä testejä ei ole täysin validoitu. Yksi tarkastelee proteiineja, mikroRNA:ta ja nukleiinihappoja merkkiaineina, jotka voivat tarjota jonkinlaista hyötyä uusiutumisen havaitsemisessa. Olemme tarkastelleet ultraäänen käyttöä eri tavoin. Ultraääntä on käytetty elastografiaksi kutsutun tekniikan kanssa maksan fibroosin ja rintojen poikkeavuuksien havaitsemiseen. Tutkijat tarkastelevat tätä menetelmää kohdunkaulan imusolmukkeiden osallistumisen havaitsemiseksi. Kohdunkaulan imusolmukkeita on kaikilla, ja ne suurenevat usein esimerkiksi hengitystieinfektion yhteydessä. Meidän on aina pysähdyttävä miettimään, onko tämä laajentuminen väliaikaista ja liittyykö se infektioon vai voiko se merkitä kilpirauhassyövän uusiutumista. Aiemmin meillä on joskus ollut tarve ottaa näyte näistä imusolmukkeista hienoneulanäytteenotolla ja mitata imusolmukkeista tyreoglobuliini, koska normaaleissa imusolmukkeissa ei pitäisi olla tyreoglobuliinia. Tyreoglobuliini rajoittuu kilpirauhaseen ja kilpirauhassyöpään. Tarkastelemme myös geneettisiä tutkimuksia mutaatioiden, kuten BRAF-mutaation, tunnistamiseksi, mikä voi auttaa papillaarisen kilpirauhassyövän riskistratifioinnissa.
Kaikkea eri menetelmiä ja tekniikoita tarkastellaan, mutta en ole varma, ovatko ne valmiita, koska ne vaativat lisätyötä. Mutta se on varmasti tervetullut mahdollisuus parantaa potilaiden seurantaa. Koko seurannan tarkoitus perustuu yksilölliseen riskinarviointiin. Tällä hetkellä voisimme tarvita apua uudemmista tekniikoista, mutta on tärkeää ymmärtää, että kaikki eivät saa samanlaista riskinarviointia. Siksi yksittäisten lääkäreiden tehtävänä on arvioida kaikki tiedot ja määrittää tämä riski ja sen jälkeen päättää, kuinka tiheää seurantaa pitäisi tehdä.
Uudet merkkiaineet, kuten kiertävät mikroRNA:t ja nukleiinihapot, voivat korvata tyreoglobuliinin tai niillä on mahdollisuus tarjota lisätestejä, joilla voidaan vahvistaa uusiutumistodennäköisyys. Ne on kuitenkin standardoitava validoinnin jälkeen. Kohonnut neutrofiilien ja lymfosyyttien suhde korreloi kasvaimen koon ja kilpirauhasen ulkopuolisen laajenemisen kanssa. Elastografia, jota käytetään maksa- ja rintasairauksissa, voi tarjota paremman imusolmukkeiden poikkeavuuksien havaitsemisen ultraäänellä. BRAF-mutaatioiden tunnistaminen voi auttaa papillaarisen kilpirauhassyövän riskiluokittelussa. Jopa leukosyyttien telomeerin lyhentynyt pituus voi tunnistaa henkilöt, joilla on suuri papillaarisen kilpirauhassyövän riski.
Q: Voisitteko lopuksi tuoda esiin lyhyesti hoidon ja diagnostiikan edistysaskeleet uusiutumisen seurannan yhteydessä? Mitkä ovat kilpirauhassyöpäpotilaiden tulevaisuudennäkymät?
Tohtori Peiris: Tässä keskustelussa on keskitytty pääasiassa erilaistuneisiin kilpirauhassyöpiin, jotka ovat pohjimmiltaan papillaarisia ja follikulaarisia variantteja. Minun on huomautettava, että on olemassa joitakin hyvin aggressiivisia tyyppejä, kuten anaplastiset kilpirauhassyövät, joissa potilas on yleensä kuollut 6 kuukauden kuluessa. Kommenttini eivät liity tähän syöpätyyppiin. Endokrinologiassa on sanonta, jonka mukaan jos on pakko saada syöpä, kannattaa valita ihosyöpä tai erilaistunut kilpirauhassyöpä, koska monet näistä potilaista elävät täyden ja rajoittamattoman eliniän. Erilaistuneella kilpirauhassyövällä on hyvin, hyvin hyvät näkymät. Potilaita voidaan hoitaa leikkauksella, radioaktiivisella jodilla ja hyvin harvoin ulkoisella sädehoidolla. Uutta lääkesarjaa, tyrosiinikinaasin estäjiä, on tulossa markkinoille. Lisäksi tutkijat kehittävät uusia lääkkeitä, joista voi olla apua. Perinteinen keino on ollut leikkaus ja radioaktiivinen jodi, ja kuten aiemmin mainitsin, on vallalla yksimielisyys siitä, että ehkä aiemmin annettiin liikaa hoitoa ja että meidän ei olisi tarvinnut olla niin aggressiivisia kuin olimme varhaisen, rajoittuneen papillaarisen kilpirauhassyövän hoidossa. Monilla potilailtani on normaali elinikä, ja he voivat todella hyvin.
Kärkikysymys
Kirjoititte hiljattain kollegoidenne kanssa seurannasta, jossa seurataan veren tyreoglobuliinipitoisuuksia. Voisitteko kertoa tämän biomarkkerin biologiasta ja siitä, kuinka usein se tulisi tarkistaa potilailta?
Tohtori Peiris: Tyroglobuliinia esiintyy normaalissa kilpirauhasessa ja sitä vapautuu vereen. Myös erilaistuneilla kilpirauhassyövillä on kyky tuottaa tätä. Ihannetapauksessa, kun potilaalle on tehty papillaarisen tai follikulaarisen kilpirauhassyövän hoitotoimenpide, tyreoglobuliinipitoisuuden pitäisi olla todella alhainen, koska kilpirauhaskudosta ei ole enää jäljellä, koska potilaalle on tehty leikkaus ja/tai annettu radioaktiivista jodia. Syöpää ei periaatteessa enää ole. Jos näemme tyreoglobuliinitason, se kertoo, että kilpirauhaskudosta on jonkin verran normaalia tai kilpirauhassyöpää. Ja jos taso alkoi matalalta ja alkaa sitten nousta, se on huolestuttavaa, koska tason pitäisi olla hyvin, hyvin matala.
Meillä on pari tapaa tarkastella tätä. Mittaamme tyreoglobuliinitasoja verestä immunomäärityksellä. Tyreoglobuliinitasot olisi aina mitattava antityreoglobuliinivasta-aineen kanssa, sillä jos sinulla on proteiineja tai vasta-aineita, jotka sitovat tyreoglobuliinia, voit saada harhaanjohtavia tuloksia. Se, kuinka usein tämä tehdään, riippuu potilaan tilanteesta. Jos potilaan tila on hyvin vakaa, jos syövän resektiomarginaalit ovat vapaat ja puhtaat ja jos syöpä on asetettu sopivaan vaiheeseen ja jos potilaan näkymätekijät ovat myönteiset, seurantaa ja testausta ei välttämättä tehdä niin usein. Jos taas näemme potilaan, tutkimme hänet ja löydämme imusolmukkeen, meidän on tehtävä niitä useammin. Korostaisin, että suurin palvelus, jonka voimme tehdä kilpirauhassyöpäpotilaillemme, on asettaa heidän tilansa asiayhteyteen. Toisin sanoen kaikki eivät saa samanlaista hoitoa, ja niin pitääkin olla. Joillakin ihmisillä on suurempi riski ja he tarvitsevat tiheämpää seurantaa, ja toisilla ihmisillä riski on hyvin pieni, ja heidän seurantaväli on paljon pidempi.
Tyroglobuliinia tuottavat normaali kilpirauhaskudos ja erilaistuneet kilpirauhassyövät, ja sitä mitataan verestä. Tyroglobuliinin mittaus on hyödyllisin, jos se tehdään silloin, kun TSH-arvo on korkea. Korkea TSH nähdään kilpirauhasen poiston jälkeen, jos tyroksiinikorvaus ei ole riittävä, tai biosynteettisen TSH:n injektiosta. Jos tyreoglobuliinipitoisuudet ovat alhaiset, vaikka TSH-arvo on kohonnut, tämä on hyvin rauhoittavaa ja osoittaa, että papillaariset ja follikulaariset kilpirauhassyövät (erilaistuneet kilpirauhassyövät) eivät uusiudu. Uudemmilla herkillä tyreoglobuliinimäärityksillä voidaan havaita paljon alhaisempia seerumin tyreoglobuliinipitoisuuksia, ja ne antavat samanlaista tietoa kuin aiemmin TSH-stimulaation avulla saadut arvot. Seerumin tyreoglobuliinipitoisuuden nousu voi viitata uusiutumiseen, vaikka kuvantaminen olisikin negatiivista. Eriytyneiden kilpirauhassyöpien uusiutumisen seurannassa voi tapahtua samanaikaisesti useita vaiheita. Näihin vaiheisiin kuuluvat kuvantamistutkimukset ja verikokeet. Seerumin tyreoglobuliinin merkityksen täydelliseksi arvioimiseksi pyydetään samanaikaisesti antityreoglobuliinivasta-aineet. Tyreoglobuliinivasta-aineiden esiintyminen voi sekoittaa tyreoglobuliiniarvioita. Harvoin antityroglobuliinivasta-aineiden nouseva tiitteri voi viitata erilaistuneen kilpirauhassyövän uusiutumiseen. Testaustiheys riippuu yksittäisestä potilaasta, ja se voi vaihdella muutamasta kuukaudesta 6 kuukauteen tai jopa pidempään. Säännöllinen riskinarviointi voi mahdollistaa potilaan tilan muuttamisen suuremmaksi tai pienemmäksi riskiksi.
Tietoja taloudellisista syistä: Tohtori Peirisillä ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta minkään tässä artikkelissa mainitun tuotteen valmistajan tai palvelun tarjoajan kanssa.
KATSAUS
Kasvava ilmaantuvuus vaatii lisää tutkimusta
Nazanene Esfandiari, MD
Kilpirauhassyövän ilmaantuvuus on kasvanut viimeisten 30 vuoden aikana, erityisesti pienten kilpirauhassyöpien osalta. Huolimatta uusien diagnosoitujen kilpirauhassyöpien määrän kasvusta kuolleisuus on pysynyt suhteellisen vakaana. Kilpirauhassyövän ilmaantuvuuden kasvu Yhdysvalloissa johtuu pääasiassa pienempien papillaaristen syöpien lisääntyneestä havaitsemisesta; kasvaimen koko on ≤ 2 cm. Kolme neljäsosaa kaikista kilpirauhassyöpädiagnooseista todetaan naisilla. Suurimmalla osalla potilaista, joilla on erilaistunut kilpirauhassyöpä (DTC), on hyvä ennuste. American Thyroid Associationin vuonna 2016 antamien DTC:tä koskevien ohjeiden perusteella uusiutumisriski olisi luokiteltava pienen riskin ryhmään, keskisuuren riskin ryhmään ja suuren riskin ryhmään American Joint Committee on Cancer (AJCC) -järjestön (American Joint Committee on Cancer, AJCC) kasvain, solmukkeet, etäpesäkkeet (TNM) -vaiheen lisäksi. Potilailla, joilla on matalan riskin DTC, uusiutumisriski on jatkuva, ja uusiutumista esiintyy 1-5 %:lla, ja 10 vuoden tautispesifinen elossaoloaika on 95-100 %. Useimmat näistä potilaista luokitellaan vaiheeseen I tai II. Parin viime vuoden aikana perinteinen ”yksi koko sopii kaikille” -malli on siirtynyt yksilöllisempään riskinarviointiin. Useiden julkaistujen tutkimusten perusteella matalan riskin ryhmä ei hyödy radioaktiivisesta jodihoidosta (RAI). Sitä vastoin RAI-hoito on aiheellinen potilaille, joilla on etäpesäkkeitä ja radiojoditutkimuksessa todettu jodia käyttävä tauti. Jotkut keskiriskiryhmään kuuluvat potilaat saattavat tarvita RAI-hoitoa.
Viime aikoina on siirrytty kohti vähemmän intensiivistä hoitoa, joten tarvitaan lisää tutkimuksia optimaalisen pitkäaikaisseurannan määrittämiseksi. Koska suurin osa DTC-potilaista kuuluu matalan riskin ryhmään, seurantaan kuuluu fyysinen tutkimus, kaulan ultraäänitutkimus, seerumin TSH-taso, plasman tyreoglobuliinitaso (Tg) ja plasman tyreoglobuliinivasta-aineet. Totaalisen tyreoidektomian läpikäyneiden potilaiden seurannassa tyreoglobuliinipitoisuuksien tai tyreoglobuliinivasta-aineiden nousu ilman tyreoglobuliinipitoisuuksien nousua on yleensä merkki kilpirauhassyövän uusiutumisesta. Tyreoglobuliinitasojen hyödyllisyyttä lobektomian jälkeen ei kuitenkaan tunneta. Kaulan ultraäänitutkimus on ensimmäinen kuvantamistutkimus, jolla voidaan seuloa uusiutumista täydellisen tyreoidektomian jälkeen, ja kaulan ultraäänitutkimuksen optimaalista taajuutta lobektomian jälkeen ei myöskään tunneta. Radiojoditutkimus ja radiojodihoito saattavat olla aiheellisia tietyille DTC-potilaille totaalisen tyreoidektomian jälkeen, jos Tg-tasot ovat nousseet. Positroniemissiotomografialla (PET-tutkimus) voidaan havaita uusiutuminen potilailla, joiden RAI-tutkimus on negatiivinen ja joiden Tg-pitoisuus on noussut. Lisäkuvantaminen, kuten kaulan, rintakehän ja vatsan tietokonetomografia ja luun tähystys, voi olla aiheellista niiden potilaiden jatkoseurannassa, joilla on näyttöä uusiutumisesta.
Potilaille, joilla on näyttöä kasvaimen etenemisestä ja jotka eivät ole jodia käyttäviä kasvaimia, leikkaus on ainoa parantava vaihtoehto. Jos kyseessä on useita eteneviä etäpesäkkeitä, viimeaikainen uusi hoito tyrosiinikinaasin estäjillä on kuitenkin osoittautunut lupaavaksi etenevän kilpirauhassyövän hoidossa. Näillä lääkkeillä on vakavia sivuvaikutuksia, ja niitä olisi suositeltava huolellisen harkinnan jälkeen. Toinen vaihtoehto on ottaa nämä potilaat mukaan kliinisiin tutkimuksiin. Suurimmalla osalla erilaistuneista kilpirauhassyövistä on kuitenkin hyvä ennuste, ja potilaat elävät ilman, että heillä on paljon merkittävää kilpirauhassyöpään liittyvää sairastavuutta.
Financial Disclosure: Kirjoittajalla ei ole merkittävää taloudellista etua tai muuta suhdetta tässä artikkelissa mainittujen tuotteiden valmistajiin tai palvelujen tarjoajiin.