Laaja Darierin tauti onnistuneesti hoidettu doksisykliini-monoterapialla
Abstract
Darierin tauti (DD) on harvinainen dominoivasti periytyvä perinnöllinen perinnöllisperäinen perinnöllisyystauti (genodermatoosi), jolle on ominaista solujenvälisen adheesion häviäminen (akantolyysi) ja epänormaalinkeratinisaatio. DD on usein vaikeasti hoidettavissa. DD:n hoitoon on tiettävästi käytetty lukuisia hoitomuotoja, mutta menestys on ollut vähäistä. Systeemisiä retinoideja pidetään ensisijaisena lääkkeenä DD:n hoidossa. Niiden käyttöä rajoittavat kuitenkin mahdolliset haitalliset sivuvaikutukset. Ottaen huomioon hiljattain raportoidun doksisykliinin tehon Hailey-Haileyn taudin hoidossa, joka on perinnöllinen akantolyyttinen ihosairaus, joka patogeneettisesti muistuttaa DD:tä, raportoimme tapauksesta, jossa laajalle levinnyttä DD:tä sairastavalla potilaalla ilmeni dramaattinen vaste suun kautta otettavaan doksisykliini-monoterapiaan.
© 2015 Tekijä(t). Julkaisija: S. Karger AG, Basel
Esittely
Darierin tauti (DD) on harvinainen, autosomaalisesti dominoiva, perinnöllinen akantolyyttinen ihottuma, jonka aiheuttaa mutaatio kromosomissa 12 olevassa ATP2A2-geenissä . DD on yleensä krooninen tauti, johon liittyy pahenemisvaiheita ja remissioita. DD:n diagnoosiin viittaavat kliiniset löydökset, joita ovat rasvoittuvien hyperkeratoottisten papuloiden ja plakkien jatkuva puhkeaminen, jotka esiintyvät yleensä seborrooisten alueiden päällä, sekä selvät kynsien poikkeavuudet. Myös limakalvot voivat sairastua. DD:n hoito voi olla haastavaa, ja se on usein vaikeaa ja epätyydyttävää . DD:n hoitoon on tiettävästi käytetty lukuisia hoitomuotoja, kuten paikallisia kortikosteroideja, paikallisia retinoideja, paikallista 5-fluorourasiilia, 3-prosenttista diklofenaakkinatriumgeeliä, dermahiontaa ja laserhoitoa. Systeemiset retinoidit, mukaan lukien asetretiini, isotretinoiini ja alitretinoiini, ovat tehokkain DD:n hoito. Niiden käyttöä rajoittavat kuitenkin mahdolliset haitalliset sivuvaikutukset. Ottaen huomioon hiljattain raportoidun doksisykliinin tehon Hailey-Haileyn taudin hoidossa, joka on perinnöllinen akantolyyttinen ihosairaus, joka patogeneettisesti muistuttaa DD:tä, raportoimme tapauksesta, jossa laajalle levinnyttä DD:tä sairastavalla potilaalla oli dramaattinen vaste suun kautta otettavaan doksisykliinimonoterapiaan.
Tapauskertomus
77-vuotias potilas, jolla oli ollut DD 57 vuotta, ohjattiin osastollemme DD:n vaikean pahenemisvaiheen vuoksi, joka ei kestänyt tavanomaisia paikallishoitoja, mukaan lukien pehmittimiä, paikallisia kortikosteroideja ja paikallista mupirosiinivoidetta. Myös potilaan isä ja poika kärsivät DD:stä. Fyysinen tutkimus paljasti pahanhajuisia erodoituneita hyperkeratoottisia papuloita ja plakkeja kainaloissa, nivusissa, välilihassa ja alaselässä (kuva 1). Kynsissä esiintyi klassisia kynsimuutoksia, joihin kuului valkoisia ja punaisia pitkittäisjuovia. Limakalvo ei ollut vaurioitunut. Alaselän leesiosta otetussa ihobiopsianäytteessä oli tyypilliset histopatologiset löydökset, jotka sopivat DD-diagnoosiin (kuva 2). Hoito aloitettiin suun kautta otettavalla doksisykliinillä (100 mg/vrk). Potilasta ohjeistettiin käyttämään samanaikaisena paikallishoitona vain mietoja pehmentäviä aineita. Hoito oli hyvin siedetty, eikä sillä ollut sivuvaikutuksia. Ihomuutokset paranivat selvästi kahden viikon kuluessa, ja ne olivat täydellisessä remissiossa yhden kuukauden kuluttua (kuva 3). Potilas säilytettiin puoliannoksellisella hoidolla (50 mg/vrk), eikä hänellä ilmennyt uusiutumista 3 kuukauden seurannan aikana.
Kuva 1
Alaselkä ennen doksisykliinihoitoa.
Kuva 1
Alaselkä ennen doksisykliinihoitoa. 2
Histopatologia alaselästä otetusta ihobiopsiasta, jossa näkyy hyperkeratoosia, papillomatoosia, dyskeratoosia, jossa on korpirondit ja rakeet, sekä akantolyysiä, johon liittyy suprabasaalinen halkeama. HE. ×200.
Kuva 3
Alaselkä 1 kuukauden oraalisen doksisykliinimonoterapian jälkeen.
Keskustelu
DD johtuu mutaatioista ATP2A2-geenissä, joka koodaa sarkoplasmisen/endoplasmisen retikulumin kalsium-ATPaasi 2:ta (SERCA2), joka on kalsiumpumppu. SERCA2:lla on keskeinen rooli solujen kalsiumhomeostaasissa, ja se kuljettaa aktiivisesti kalsiumioneja sytosolista endoplasmisen retikulumin luumeniin ylläpitääkseen alhaisen sytoplasman kalsiumtason. Molekyylimekanismit, joilla tietyt ATP2A2-mutaatiot muuttavat SERCA2-proteiinin toimintaa ja aiheuttavat akantolyysiä (solujen välisen adheesion menetys) ja dyskeratoosia (ennenaikainen ja epänormaali keratinisaatio), jotka ovat DD:n histologisia tunnusmerkkejä, ovat edelleen epäselviä. SERCA2-kalsiumkuljetuksen menetyksen seurauksena Darierin keratinosyyttien endoplasmisen retikulumin kalsiumvarastot ovat tyhjentyneet. Lisäksi solunulkoinen kalsium on tärkeää epidermiksen erilaistumiselle ja epidermiksen sisäiselle koheesiolle .
Doksisykliini kuuluu tetrasykliiniperheeseen. Antibioottisen potentiaalinsa lisäksi tetrasykliineillä ja niiden analogeilla on anti-inflammatorisia ominaisuuksia estämällä granulosyyttien kemotaksia ja eritystä. Niillä on myös kollagenaasin vastaista vaikutusta estämällä matriksin metalloproteinaaseja . Mielenkiintoista on, että matriksin metalloproteinaasi 9:n ja sen estäjän, metalloproteinaasi 1:n kudosinhibiittorin, on osoitettu olevan osallisina DD:ssä ja Hailey-Haileyn taudissa . Lisäksi tetrasykliineillä on voimakkaita metallikelatointiominaisuuksia. Tetrasykliinit sitovat kaksiarvoisia metallikationeja ja kiertävät veriplasmassa pääasiassa kalsiumin ja magnesiumin kelaattoreina. Lisäksi kelaation jälkeen tetrasykliinit voivat toimia ionoforeina, jotka pystyvät kuljettamaan sitoutunutta kalsiumia ja magnesiumia lipofiilisten faasien, kuten solukalvojen, läpi ja kuljettamaan ioneja solunsisäisiin osastoihin. Solunsisäisen liittymisen jälkeen kalsium voi toimia sekundaarisena viestinviejänä ja vaikuttaa esimerkiksi erittäviin prosesseihin, reseptorien aktivoitumiseen tai estymiseen, solunjakautumiseen ja aineenvaihduntareaktioihin liittyviin reitteihin. Voidaan olettaa, että nämä kelaatio-ominaisuudet voivat vaikuttaa kalsiumin vapautumiseen varastointiorganelleista, kuten sarkoplasmisesta/endoplasmisesta retikulumista, ja vaikuttaa molekyylimekanismeihin, jotka ovat osallisina kalsiumhomeostaasin häiriintymisessä Darierin keratinosyyteissä, mikä johtaa taudin kliinisiin oireisiin.
Doksisykliini voi olla mielenkiintoinen hoitovaihtoehto DD:n hoidossa, koska se ei ole antibioottinen aine ja koska sen turvallisuusprofiili on suotuisa suun kautta otettaviin retinoideihin verrattuna. Lisätutkimukset ovat perusteltuja näiden löydösten vahvistamiseksi ja suun kautta otettavan doksisykliinin tehon arvioimiseksi DD:n hoidossa.
Eettinen lausunto
Tekijöillä ei ole eettisiä ristiriitoja julkistettavana.
Paljastuspöytäkirja
Tekijöillä ei ole eturistiriitoja julkistettavana. Tätä työtä varten ei saatu taloudellista tukea.
- Sakuntabhai A, Ruiz-Perez V, Carter S, Jacobsen N, Burge S, Monk S, Smith M, Munro CS, O’Donovan M, Craddock N, Kucherlapati R, Rees JL, Owen M, Lathrop GM, Monaco AP, Strachan T, Hovnanian A: Ca2+-pumppua koodaavan ATP2A2:n mutaatiot aiheuttavat Darierin taudin. Nat Genet 1999;21:271-277.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Sehgal VN, Srivastava G: Darierin (Darier-White) tauti/keratosis follicularis. Int J Dermatol 2005;44:184-192.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Le Saché-de Peufeilhoux L, Raynaud E, Bouchardeau A, Fraitag S, Bodemer C: Familiaalinen hyvänlaatuinen krooninen pemfigus ja doksisykliini: katsaus kuuteen tapaukseen. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28:370-373.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Hovnanian A: SERCA pumput ja ihmisen sairaudet. Subcell Biochem 2007;45:337-363.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Foggia L, Aronchik I, Aberg K, Brown B, Hovnanian A, Mauro TM: HSPCA1 Golgi Ca2+ -pumpun aktiivisuus on olennaista Ca2+-välitteisen Ca2+-vasteen ja solujen elinkelpoisuuden kannalta Darierin taudissa. J Cell Sci 2006;119:671-679.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Savignac M, Edir A, Simon M, Hovnanian A: Darierin tauti: ihon heikentyneen kalsiumhomeostaasin tautimalli. Biochim Biophys Acta 2011;1813:1111-1117.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Sapadin AN, Fleischmajer R: Tetrasykliinit: ei-antibioottiset ominaisuudet ja niiden kliiniset vaikutukset. J Am Acad Dermatol 2006;54:258-265.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Kobayashi T, Sakuraoka K, Hattori S, Hori H, Nagai Y, Tajima S, Nishikawa T: Ihmisen gelatinaasin (tyyppi IV kollagenaasi, MMP-9) ja metalloproteinaasi 1:n kudosinhibiittorin immunolokalisaatio Hailey-Haileyn ja Darierin taudeissa. Dermatology 1996;193:110-114.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
- Nelson ML: Tetrasykliinien kemiallinen ja biologinen dynamiikka. Adv Dent Res 1998;12:5-11.
Ulkoiset lähteet
- Pubmed/Medline (NLM)
- Crossref (DOI)
Tekijän yhteystiedot
Dr. Gilles Safa
Dermatologian osasto, Centre Hospitalier de Saint-Brieuc
10, rue Marcel Proust
FR-22000 Saint-Brieuc (France)
E-Mail [email protected]
Artikkeli / Julkaisun tiedot
Verkossa julkaistu: Lokakuu 29, 2015
Numeron ilmestymispäivä: Syyskuu – Joulukuu
Painosivujen määrä:
eISSN: 1662-6567 (Verkossa)
Lisätietoja: https://www.karger.com/CDE
Open Access -lisenssi / Lääkkeiden annostelu / Vastuuvapauslauseke
Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Nimeä-Ei-Kaupallinen 4.0 Kansainvälinen Lisenssi (CC BY-NC). Käyttö ja jakelu kaupallisiin tarkoituksiin edellyttää kirjallista lupaa. Lääkkeen annostus: Kirjoittajat ja kustantaja ovat pyrkineet kaikin tavoin varmistamaan, että tässä tekstissä esitetyt lääkevalinnat ja annostukset vastaavat julkaisuhetkellä voimassa olevia suosituksia ja käytäntöjä. Jatkuvan tutkimuksen, viranomaismääräysten muutosten sekä lääkehoitoon ja lääkevaikutuksiin liittyvän jatkuvan tiedonkulun vuoksi lukijaa kehotetaan kuitenkin tarkistamaan kunkin lääkkeen pakkausselosteesta mahdolliset muutokset käyttöaiheissa ja annostelussa sekä lisätyt varoitukset ja varotoimet. Tämä on erityisen tärkeää silloin, kun suositeltu lääke on uusi ja/tai harvoin käytetty lääke. Vastuuvapauslauseke: Tämän julkaisun sisältämät lausunnot, mielipiteet ja tiedot ovat yksinomaan yksittäisten kirjoittajien ja tekijöiden eivätkä kustantajien ja päätoimittajan (päätoimittajien) omia. Mainosten ja/tai tuoteviittausten esiintyminen julkaisussa ei ole takuu, suositus tai hyväksyntä mainostetuille tuotteille tai palveluille tai niiden tehokkuudelle, laadulle tai turvallisuudelle. Julkaisija ja päätoimittaja(t) eivät ole vastuussa mistään henkilö- tai omaisuusvahingoista, jotka johtuvat sisällössä tai mainoksissa mainituista ideoista, menetelmistä, ohjeista tai tuotteista.