Mekanismi – Miten ibuprofeeni (Advil; Motrin) estää aspiriinin antitromboottista toimintaa

admin 0 Comments Articles

Mekanismi – Miten ibuprofeeni (Advil; Motrin) estää aspiriinin antitromboottista toimintaa

Kuka tahansa, joka tekee yksinkertaisen kirjallisuushaun, törmää lukuisiin artikkeleihin, joissa keskustellaan, väitellään ja jopa kiistellään tästä aiheesta.Syyt kaikkiin näihin kysymyksiin liittyvät mielestämme tutkimusten lukuisiin epäjohdonmukaisuuksiin käytettyjen ibuprofeeniannosten ja keston suhteen, ibuprofeenin annostelun ajoitukseen suhteessa aspiriinin antamiseen, käytetyn aspiriinin annokseen ja formulaatioon (suolistopäällysteinen tai suolistopäällystämätön), tutkittuun potilasjoukkoon (terveet vapaaehtoiset vs. terveet potilaat) ja tutkimuksiin, joissa ibuprofeenin ja aspiriinin välillä on ristiriitaisuuksia. potilaat, joilla on tunnettu sydän- ja verisuonitauti), käytettiinkö korvaavia laboratoriomarkkereita verrattuna testeihin, joilla todella arvioidaan verihiutaleiden aggregaatiota, ja lopuksi tutkimussuunnitelma, jota tutkijat käyttivät tutkimustulostensa aikaansaamiseksi1-6 . Näin ollen on hyvin vaikeaa, jopa lähes mahdotonta, ekstrapoloida nykyisiä tietoja kustakin näistä tutkimuksista, joissa kaikissa on rajoituksia tai epäjohdonmukaisuuksia keskenään, ja tuottaa lopullinen vastaus, joka voidaan todella muuntaa kliinisesti merkityksellisiksi päätepisteiksi, joita voidaan soveltaa koko väestöön. Osa kirjallisuudessa esiintyvistä ristiriitaisuuksista saattaa johtua verihiutaleiden kyvystä aggregoitua silloin, kun tulehduskipulääkkeiden pitoisuudet ovat alhaiset, ja verihiutaleiden kyvystä aggregoitua varhaisessa vaiheessa lääkkeen antamisen jälkeen, kun pitoisuudet ovat korkeammat.7 Siihen mennessä, kun ibuprofeeni vapautuu sitoutumiskohdasta COX-1:ssä, osa aspiriinista on jo eliminoitunut elimistöstä.

Food & Drug Administrationin (FDA) terveydenhuollon ammattilaisille suunnatussa varoituksessa todettiin äskettäin: ”Potilaiden, jotka käyttävät välittömästi vapautuvaa aspiriinia (ei enteropäällysteistä) ja ottavat 400 mg:n kerta-annoksen ibuprofeenia, tulisi annostella ibuprofeeni vähintään 30 minuuttia tai pidempään aspiriinin nauttimisen jälkeen tai yli 8 tuntia ennen aspiriinin nauttimista, jotta vältettäisiin aspiriinin vaikutuksen heikentyminen”. Lisäksi on olemassa useita tutkimuksia, joiden tulokset ovat ristiriitaisia. ”8 Tämän suosituksen perusteella tämän numeron tarkoituksena ei ole arvostella jokaista aiheesta julkaistua yksittäistä tutkimusta, vaan pikemminkin selittää lääkeaineinteraktion ehdotettu mekanismi ja tuoda esiin joitakin sen tulkintaan liittyviä ongelmia suhteessa lääketieteelliseen kirjallisuuteen.

Mitä tapahtuu normaalin verihiutaleiden aggregaation aikana?

• Trombosyyttien lisääntynyt aggregaatioprosessi alkaa arakidonihapon (AA) vapautumisella verihiutaleen solukalvosta.6
• AA voi sitten kulkea jompaakumpaa kahdesta aineenvaihduntareitistä, elipoksygenaasireittiä, jolloin syntyy leukotrieenejä (LT), tai syklo-oksygenaasi (COX)-1-reittiä muodostaen prostaglandiini (PG) H2:ta.9 Prostaglandiini H2 voi sitten metaboloitua prostaglandiinisyntetaasissa muodostaen muita PG:itä, tai tromboksaanisyntetaasissa (TX) muodostuen TXA2:ta.
• Jos TXA2:ta muodostuu, verihiutaleiden aggregaatiota helpotetaan tai edistetään.10 Tämä tapahtuu erityisesti silloin, kun AA kykenee kulkemaan hydrofobisen kanavan läpi, jossa se pääsee kosketuksiin katalyyttisen kohdan kanssa COX-1-entsyymissä. Jos tämä kanava tai katalyyttistä kohtaa ympäröivät alueet ovat tukossa, AA ei pysty metaboloitumaan PGH2:ksi ja sen jälkeen TXA2:ksi, mikä vähentää verihiutaleiden aggregaation todennäköisyyttä6,9,11 .

Miten aspiriini sitten vaikuttaa verihiutaleiden aggregaatioon?

• Aspiriinia annettaessa se asetyloi irreversiibelisti seriinijäännöksen positiossa 529 hydrofobisessa kanavassa, joka on lähellä katalyyttistä paikkaa, jossa AA:ta voidaan metaboloida COX-1-entsyymin toimesta verihiutaleiden tuottamaksi TXA2:ksi.6,9,11,11 Tämän alueen asetylaatio luo eston, jossa AA ei pääse COX-1:n katalyyttipaikalle.
• Koska aspiriini tekee tämän peruuttamattomasti, kyseisen COX-1-entsyymin katalyyttisen kohdan kyky metaboloida AA:ta on estynyt tai estynyt kyseisen verihiutaleen eliniäksi (tavallisesti noin 7-12 päiväksi). Tämä on yksi tärkeimmistä syistä, joiden vuoksi aspiriini antaa sydän- ja verisuonitapahtumia ehkäisevän hyödyn, kun sitä käytetään ensisijaisesti sekundaaripreventioon.
• Jos siis jokin muu kilpailee tai estää aspiriinin pääsyn COX-1-entsyymin tämän seriinijäännöksen asetylaattiin, kardioprotektiivinen hyöty saattaa heikentyä.

Miten ibuprofeeni vaikuttaa aspiriinin farmakologiseen aktiivisuuteen?

• Kuten kaikki tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet), myös ibuprofeeni on palautuva, kilpaileva inhibiittori, joka estää AA:n metabolian katalyyttisen paikan COX-1-entsyymin vesihappokanavassa.7,12,12
• Ibuprofeenin läsnäolo tässä hydrofobisessa kanavassa estää kilpailevasti aspiriinin pääsyn asetyloimaan seriinijäämää, joka on AA:n katalyyttisen paikan välittömässä läheisyydessä.7,12,13
• Ibuprofeenin aiheuttamaan aspiriinin pääsyn estymiseen farmakologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi vaikuttavat useat eri tekijät.

Ensimmäinen ja ilmeisin tekijä liittyy siihen, missä järjestyksessä aspiriinia jaibuprofeenia annetaan suhteessa toisiinsa. Jos aspiriinia annetaan ensin, se pääsee peruuttamattomasti asetyloimaan COX-1-entsyymin seriinijäännöstä. Muista, että kun aspiriini on estänyt COX-1-entsyymin peruuttamattomasti, verihiutaleiden muodostumista estävä vaikutus jatkuu koko kyseisen verihiutaleen eliniän. Seuraava tekijä on läsnä olevanibuprofeenin pitoisuus suhteessa aspiriinin samanaikaisen käytön aikaan. Koska ibuprofeenin inhibitio on kilpailullinen, verihiutaleiden aggregaatioon ei vaikuta ainoastaan ibuprofeenin pitoisuus, vaan se on myös luonteeltaan palautuvaa. Näin ollen, kun lääkkeen pitoisuudet pienenevät eliminaatioreittien kautta, myös se ibuprofeenin määrä, joka pystyy estämään aspiriinin pääsyn sen aktiiviseen kohtaan, pienenee, varsinkin kun otetaan huomioon sen lyhyt puoliintumisaika, joka on 2-4 tuntia.14 Tämä ibuprofeenin farmakokineettinen ominaispiirre on syynä siihen, että sitä on annosteltava useaan kertaan vuorokauden aikana, kun taas aspiriinia annostellaan vain kerran vuorokaudessa. Näin ollen voidaan ymmärtää, miksi useiden lääketieteellisessä kirjallisuudessa julkaistujen tutkimusten tulokset vaihtelevat. Tämän lääkeaineinteraktion kliiniseen vaikutukseen vaikuttavat siis se, missä järjestyksessä näitä kahta lääkettä annetaan, käytetyn aspiriinin annos ja formulaatio, käytetynibuprofeenin annos ja antotiheys, tutkittu potilasryhmä ja tutkimuksen lopputuloksen tyyppi.

Loppujen lopuksi todellinen kysymys on, muuttuuko tämä vuorovaikutus kliinisesti merkitykselliseksi ennalta määritellyksi potilaslähtöiseksi kardiovaskulaarisesti määritellyksi lopputulokseksi. Tietojemme mukaan tällaista prospektiivista, asianmukaisesti suunniteltua kliinistä tutkimusta ei ole tehty, jotta tähän kysymykseen olisi voitu vastata vakuuttavilla tiedoilla kyseisessä potilaspopulaatiossa.

1. GengoFM, Rubin L, Robson M ym. Effects of ibuprofen on the magnitude andduration of aspirin’s inhibition of platelet aggregaation: clinical consequencesin stroke prophylaxis. J Clin Pharmacol 2008;48:117-22.
2. GladdingPA, Webster MWI, Farrell HB et al. The antiplatelet effect of sixnon-steroidal anti-inflammatory drugs and their pharmacodynamic interactionswith aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol 2008;101:1060-1063.
3. CryerB, Berlin RG, Copper SA ym. Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, rinnakkainen, lumekontrolloitu tutkimus ibuprofeenin vaikutuksista tromboksaani B2-pitoisuuksiin aspiriinilla hoidetuissa terveissä aikuisissa vapaaehtoisissa. Clin Ther2005;27:185-191.
4. MacDonaldTM, Wei L ym. ibuprofeenin vaikutus aspiriinin sydäntä suojaavaan vaikutukseen. Lancet 2003;361:573-74.
5. KurthT, Glynn RJ, Walker AM et al. Inhibition of clinical benefits of aspirinon first myocardial infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs. Circulation 2003;108:1191-1195.
6. Catella-LawsonF, Reilly MP, Kapoor SC ym. syklo-oksygenaasi-inhibiittorit ja aspiriinin verihiutaleenestovaikutukset. N Engl J Med 2001;345:1809-17.
7. EvansAM. Profeenien farmakodynamiikka ja farmakokinetiikka: enantioselektiivisyys, kliiniset vaikutukset ja erityinen viittausS(+)-ibuprofeeniin. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
8. Food& Drug Administration. Tietoa terveydenhuollon ammattilaisille: Ibuprofeenin ja aspiriinin samanaikainen käyttö. U.S. Department of Health &Human Services. Viimeksi käytetty: 09-19-2011.
9. FunkCD, Funk LB, Kennedy ME et al. Human platelet/erythroleukemia cellprostaglandin G/H synthase: cDNA cloning, expression, and gene chromosomalassignment. FASEB J 1991;5:2304-12.
10. FitzgeraldGA. Trombosyyttien aktivaatiomekanismit: tromboksaani A2 muiden agonistien vahvistussignaalina. Am J Cardiol 1991;68:11B-15B.
11. LollPJ, Picot D, Garavito RM. Aspiriinin aktiivisuuden rakenteellinen perusta inaktivoidun prostaglandiini H2-syntaasin kiderakenteen perusteella. Nat Struct Biol 1995;2:637-43.
12. LollPJ, Picot D, Ekabo O et al. Synthesis and use of iodinated nonsteroidalantiinflammatory drug analogs as crystallographic probes of the prostaglandinH2-syntaasin syklo-oksygenaasin aktiivisen alueen kiteytymisluotain. Biokemia 1996;35:7330-40.
13. RaoGH, Johnson GG, Reddy KR et al. Ibuprofeeni suojaa verihiutaleiden syklooksygenaasia aspiriinin aiheuttamalta palautumattomalta inhibitiolta. Arteriosclerosis 1983;3:383-8.