Miksi tutkia meioosia?
Miksi tutkia meioosia nisäkkäiden munissa?
Meioosin aikana tapahtuvan kromosomien erottumisen perusmekanismien ymmärtämisellä on valtava kliininen merkitys ihmisen hedelmättömyyden ja synnynnäisten häiriöiden hoidossa. Kromosomien segregaatiovirheet meioosin aikana johtavat hyvin usein munasolujen aneuploidiaan, eli kromosomipoikkeavuuteen, jossa munasolussa on liikaa tai liian vähän kromosomeja.
Miehen alkioiden aneuploidian esiintyvyys on hämmästyttävän suuri, ja sitä esiintyy vähintään 5 prosentissa raskauksista (1). Tärkeää on, että koska suurin osa kromosomipoikkeavista ihmisalkioista kuolee ennen syntymää, aneuploidia on yleisin syy raskauden epäonnistumiseen. Tätä tosiasiaa korostaa se, että vain ~0,3 % elävänä syntyneistä lapsista on aneuploideja (2), kun taas kuolleena syntyneissä lapsissa (alkio kuolee 20 raskausviikon jälkeen) aneuploidian esiintyvyys kasvaa huomattavasti, lähes 4 %:iin (2). Tämä luku kasvaa entisestään spontaaneissa aborteissa, joissa noin 35 prosenttia alkioista on aneuploideja (2). Yleinen aneuploidian muoto on trisomia, jossa tietystä kromosomista on kolme kopiota kahden sijasta. Spontaaneissa aborteissa kromosomien 16, 21 ja 22 trisomiat muodostavat lähes ~50 % kaikista trisomioista (1).
Aneuploidia alkioissa ei aina johda raskaudenkeskeytykseen, ja jotkin kromosomipoikkeavuudet ovat yhteensopivia elämän kanssa. Useimmat niistä johtavat kuitenkin usein invalidisoiviin kehityshäiriöihin . Yleisimpiä elämän kanssa yhteensopivia aneuploidioita ovat kromosomi 21:n ja sukupuolikromosomien trisomiat. Erityisesti trisomia 21 aiheuttaa Downin oireyhtymäksi kutsutun kehityshäiriön, jota esiintyy maailmanlaajuisesti noin yhdellä tuhannesta elävänä syntyneestä.
Tärkeää on, että ihmisen alkioiden aneuploidia johtuu pääasiassa kromosomipoikkeavista munasoluista, ei siittiöistä. Karyotyypitys- ja fluoresenssi-in-situ-hybridisaatiomäärityksillä (FISH) arvioidaan, että 1-4 % siittiöistä on aneuploideja (3-5). Sitä vastoin nämä määritykset ja viimeaikaiset sytogeneettiset analyysit ovat osoittaneet, että 10-70 prosenttia ihmisen munasoluista on kromosomipoikkeavuuksia (6-11). Yksi merkittävä ero tavassa, jolla munasolut ja siittiöt käyvät läpi meioosin, saattaa selittää, miksi munasoluilla, mutta ei siittiöillä, on suurempi aneuploidian määrä. Spermatogeneesin aikana siittiöt käyvät meioosin läpi viipymättä. Oogeneesin aikana munasolut sen sijaan pysähtyvät tyypillisesti meioosi I:n profaasiin moneksi vuodeksi, ennen kuin homologiset kromosomit erottuvat toisistaan. Yleisesti ajatellaan, että tämä meioosin pitkittynyt pysähtyminen vaikuttaa siihen, että kromosomien erotteluvirheitä esiintyy paljon munasoluissa. Kromosomien erottumistarkkuus meioosin aikana heikkenee entisestään äidin iän kasvaessa, ja tätä ilmiötä kutsutaan usein ”äidin ikävaikutukseksi”. Sen jälkeen, kun jo varhain havaittiin, että Downin oireyhtymän esiintyvyys kasvaa äidin iän myötä (12), useat tutkimukset ovat osoittaneet samankaltaisen korrelaation useimpien muiden trisomioiden kohdalla.
Virheellisen meioosin kliinisestä merkityksestä huolimatta tiedämme edelleen hyvin vähän mekanismeista, jotka varmistavat kromosomien tarkan segregaation munasoluissa. Vaikka viimeaikaiset edistysaskeleet elävien kuvantamistekniikoiden ja sytogenetiikan alalla ovatkin mahdollistaneet meioosin tutkimisen ennennäkemättömän yksityiskohtaisesti, tarvitaan vielä paljon lisää, jos aiomme puuttua kliinisesti aneuploidiasta johtuviin ihmisalkioiden kuolemiin, hedelmättömyyteen ja synnynnäisiin synnynnäisiin häiriöihin. Laboratoriossa yhdistämme kehittynyttä mikroskopiaa molekulaariseen solubiologiaan ja biokemiallisiin tekniikoihin tutkiaksemme meioottisen kromosomien segregaation monimutkaisia mekanismeja nisäkkäiden munasoluissa.
- T. Hassold, P. Hunt, To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2, 280-291 (2001).
- T. Hassold ym, Human aneuploidy: incidence, origin, and etiology. Environ Mol Mutagen 28, 167-175 (1996).
- R. H. Martin, A. Rademaker, Aneuploidian esiintymistiheys yksittäisten kromosomien joukossa 6821 ihmisen siittiöiden kromosomikomplementissa. Cytogenet Cell Genet 53, 103-107 (1990).
- R. H. Martin, E. Ko, A. Rademaker, Distribution of aneuploidy in human gametes: comparison between human sperm and oocytes. Am J Med Genet 39, 321-331 (1991).
- C. Templado, F. Vidal, A. Estop, Aneuploidy in human spermatozoa. Cytogenet Genome Res 133, 91-99 (2011).
- F. Pellestor, B. Andreo, T. Anahory, S. Hamamah, The occurrence of aneuploidy in human: lessons from the cytogenetic studies of human oocytes. Eur J Med Genet 49, 103-116 (2006).
- F. Pacchierotti, I. D. Adler, U. Eichenlaub-Ritter, J. B. Mailhes, Gender effects on the incidence of aneuploidy in mammalian germ cells. Environ Res 104, 46-69 (2007).
- E. Fragouli et al., The cytogenetics of polar bodies: insights into female meiosis and the diagnosis of aneuploidy. Mol Hum Reprod 17, 286-295 (2011).
- A. S. Gabriel et al., Array comparative genomic hybridisation on first polar bodies suggests that non-disjunction is not the predominant mechanism leading to aneuploidy in humans. J Med Genet 48, 433-437 (2011).
- J. Geraedts et al., Polar body array CGH for prediction of the status of the corresponding oocyte. Osa I: kliiniset tulokset. Hum Reprod 26, 3173-3180 (2011).
- A. Obradors et al., Whole-chromosome aneuploidy analysis in human oocytes: focus on comparative genomic hybridization. Cytogenet Genome Res 133, 119-126 (2011).
- L. S. Penrose, Isän ja äidin iän suhteelliset vaikutukset mongolismissa. 1933. J Genet 88, 9-14 (2009).