Mosaiikkinen Turnerin oireyhtymä, jolla on 46,XY-karyotyyppi
Tutkimuksessa hän oli 160 cm pitkä ja painoi 55 kg, ja hänen painoindeksinsä oli 23. Hänen elintoimintonsa olivat normaalit, ja hänellä oli normaalit naisen sekundaariset sukupuoliominaisuudet, joihin kuuluivat rintojen kehittyminen Tannerin V-vaiheessa, häpykarvojen kasvaminen Tannerin V-vaiheessa, normaali emätin ja kohdunkaula, eikä hänellä ollut hirsutismia tai klitorisomegaliaa. Hänellä ei ollut lyhytkasvuisuutta, skolioosia, korkeaa kitalakea, kuulon heikkenemistä, lyhyttä tai verkkomaista kaulaa, kilpirintaa, cubitus valgusta, lyhentynyttä neljättä metakarpaali- tai metatarsaaliluuta, genu valgumia tai varumia eikä kyynärvarren ja ranteen Madelungin epämuodostumaa.
Laboratoriotutkimukset osoittivat ennenaikaista munasarjojen vajaatoimintaa, kun follikkelia stimuloivan hormonin pitoisuus oli 104,9 mIU/ml, luteinisoivan hormonin pitoisuus 35,5 mIU/ml, estradiolipitoisuus < 5 pg/ml ja testosteronin kokonaispitoisuus <12 ng/dl. Maksan toiminta- ja kilpirauhasen toimintakokeet olivat normaaleissa rajoissa. Perifeerisen veren karyotyyppianalyysi viidestä solusta 400-550 kaistan resoluutiolla osoitti normaalin 46,XY-miehen karyotyypin (Chromosome Analysis Blood, Quest Diagnostics). Vaikka tämä karyotyyppi vastaa täydellistä sukurauhasen dysgeneesiä (Swyerin oireyhtymä), potilaan kliininen anamneesi rintojen kehittymisestä ja kuukautisista ei sopinut tähän diagnoosiin. FISH-analyysi tehtiin 50 solulle SRY:n ja X-keskipisteen arvioimiseksi mahdollisen Swyerin oireyhtymän tai matalan tason mosaiikisuuden arvioimiseksi. Tämä osoitti 41 solua, joissa oli 46,XY ja 9 solua, joissa oli 45,X (FISH SRY/X Centromere, Quest Diagnostics), mikä kliinisesti korreloi mosaiikkisen Turnerin oireyhtymän diagnoosiin.
Sonografinen tutkimus paljasti pienen kohdun, jonka koko oli 4.4 × 2,3 × 1,2 cm, oikeanpuoleinen munasarja, jonka mitat olivat 1,4 × 1,2 × 0,9 cm ja jossa oli kaksi 8 mm:n ja 9 mm:n kokoista yksinkertaista kystaa, vasemmanpuoleinen munasarja, jonka mitat olivat 1,3 × 0,9 × 0,8 cm, ja 6 mm:n kokoinen kohdun limakalvon kaikukompleksi. Vatsan ja lantion TT-kuvauksessa todettiin normaalit munuaiset. Sydämen kaikukuvaus tehtiin, eikä siinä ilmennyt sydämen anatomisia poikkeavuuksia. Kaksois-energiaröntgenabsorptiometriatutkimus (DEXA) osoitti lannerangan osteoporoosia, jonka T-pistemäärä oli -3,5.
Gonadoblastooman suurentuneen riskin vuoksi potilaalle tarjottiin laparoskooppista molemminpuolista gonadektomiaa ja vasemmanpuoleista salpingektomiaa (oikeanpuoleinen munanjohtimen poistoleikkaus) lantion huuhteluineen, ja potilas hyväksyi sen. Patologisessa tutkimuksessa todettiin, että molemminpuoliset gonadit sisälsivät hypoplastista munasarjakudosta (kuva 1) ja kaksi pientä oikeanpuoleista munasarjakystaa (kuva 2), eikä viitteitä pahanlaatuisuudesta. Osteoporoosin vuoksi hänelle määrättiin kalsium- ja D-vitamiinilisää, ja hän käytti mieluummin syklisiä yhdistelmäehkäisyvalmisteita kuin tavanomaista hormonikorvaushoitoa. Häntä neuvottiin, että raskaus on hänelle mahdollinen vaihtoehto koeputkihedelmöityksen avulla luovuttajan munasoluilla, ja hän aikoo tehdä sen, kun hän on valmis perheen perustamiseen. Häntä neuvottiin, että bisfosfonaatteja ei suositella tulevaa raskautta harkitseville naisille, ja hänet ohjattiin lääketieteelliseen endokrinologiaan osteoporoosin hoitamiseksi muilla kuin bisfosfonaattilääkkeillä.
Oikean ja vasemmanpuoleisten munasarjojen patologian mukaan munasarjakudos on hypoplastinen, ja siinä on fibroottinen strooma ja follikkelit puuttuvat.
Oikean munasarjan patologiassa näkyy hyvänlaatuisia seroottisia kystia.
3. Keskustelu
Turnerin oireyhtymään liittyy useita kromosomipoikkeavuuksia, mukaan lukien kromosomipoikkeavuudet 45,X ja 45,X/46,XX sekä kromosomipoikkeavuudet 45,X/47,XXX ja 45,X/46,XY. Genotyypin 45,X/46,XY osuus Turnerin oireyhtymän tapauksista on noin 10-12 % . Raportissa, joka koski 76:ta raskaudenaikaista 45,X/46,XY-mosaiikkitapausta, 75:llä oli miehen näköiset ulkoiset sukupuolielimet ja vain yhdellä oli naisen sukupuolielimet . Sarjassa, johon kuului 27 synnytyksen jälkeen diagnosoitua 45,X/46,XY-mosaiikkitapausta, 18 oli miespuolisia (11:llä oli sekamuotoinen sukurauhasen dysgeneesi) ja 9:llä oli Turnerin oireyhtymä . Turnerin oireyhtymää, johon liittyy 45,X/46,XY:n matala-asteinen mosaiikismi, ei välttämättä havaita tavanomaisella karyotyypillä, ja suuremman solumäärän FISH-analyysi voi olla hyödyllinen diagnoosin tekemisessä.
Amerikkalaisen lääketieteellisen genetiikan kollegion (American College of Medical Genetics, ACMG) ohjeet Turnerin oireyhtymäkohtaisesta karyotyypin määritysmenettelystä. College suosittelee karyotyypin määritystä vähintään 30 solusta mosaiikisuuden suuren esiintyvyyden vuoksi, ellei mosaiikisuutta esiinny 20 ensimmäisen solun sisällä. Kun potilaalla, jonka karyotyyppi on 46,XX, on suuri kliininen epäilys Turnerin oireyhtymästä, suositellaan toisen kudostyypin sytogeneettistä tutkimusta (kuten ihon biopsia soluviljelyä varten tai vatsakalvon preparaatti FISH-tutkimusta varten). Lisäksi ACMG suosittelee 200 solun FISH-analyysia X- ja Y-centromeerien kartoittamiseksi, kun 30 solun karyotyypin tuloksena on 45,X-karyotyyppi, joka ei ole mosaiikkimainen.
Turnerin oireyhtymää sairastavilla naisilla, joilla on Y-kromosomimateriaalia, on suurentunut sukusolukasvainten, kuten gonadoblastooman ja dysgerminooman, riski. Kansallisessa kohorttitutkimuksessa, johon osallistui 211 tällaista potilasta, arvioitiin, että 25 ikävuoteen mennessä gonadoblastooman kumulatiivinen riski on 7,9 % (95 % CI 3,1-19,0) . Vaikka gonadoblastooman esiintyvyys Turnerin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joilla on Y-kromosomia, vaihtelee tutkimuksittain 4 prosentista 60 prosenttiin, nykyinen näyttö viittaa siihen, että esiintyvyys on noin 10 prosenttia. Ennaltaehkäisevää gonadektomiaa suositellaan diagnoosin yhteydessä potilaille, joilla on Turnerin oireyhtymä ja Y-kromosomimateriaalia, kuten 45,X/46,XY-mosaiikki .
Turnerin oireyhtymää sairastaville potilaille, joilla on mikä tahansa genotyyppi, tulisi tehdä tavanomaiset testit ja hoito sydän- ja verisuonitautien, munuaistoiminnan, metabolisten, hormonaalisten, näön, kuulon ja luun mineraali-itiheyden poikkeavuuksien varalta . Jos diagnosoidaan ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, hormonikorvaushoito on aiheellista tyypilliseen vaihdevuosi-ikään asti murrosiän ja sekundaaristen sukupuoliominaisuuksien aikaansaamiseksi, kohdun kasvun stimuloimiseksi ja luukadon estämiseksi. Hoito suositellaan yleensä aloitettavaksi pienellä E2-annoksella (3-7μg/vrk transdermaalista E2:ta tai 0,25 mg oraalista E2:ta vuorokaudessa) 11 tai 12 vuoden iässä, ja annos nostetaan asteittain aikuisten annoksiin (50-150μg/vrk transdermaalista E2:ta tai 2-4 mg oraalista E2:ta vuorokaudessa) 2-3 vuoden kuluessa. Transdermaalinen estradioli on suositeltavin, ja sen jälkeen oraalinen tai lihaksensisäinen estradioli. Suun kautta annettavaa etinyyliestradiolia ei suositella, paitsi jos muita vaihtoehtoja ei ole saatavilla tai jos potilaan mieltymykseen tai hoitoon sitoutumiseen liittyy ongelmia, kuten tässä esitellyn potilaan kohdalla. Endometriumin hyperplasian riskin pienentämiseksi progestiinia lisätään, kun läpimurtovuotoa esiintyy tai 2 vuotta E2:n aloittamisen jälkeen. Progestiinia voidaan antaa suun kautta syklisesti E2:n kanssa, suun kautta jatkuvasti E2:n kanssa tai progestiinia sisältävän kohdunsisäisen laitteen muodossa.
Tulevaisuuden hedelmällisyys on tärkeä näkökohta potilaille, joilla on Turnerin oireyhtymä. Tarkka ja varhainen 45,X/46,XY-mosaiikin diagnosointi voi mahdollistaa neuvonnan lisääntymispotentiaalista ja raskauden tavoittelun koeputkihedelmöityksellä luovuttajamunasolun kanssa ja/tai sijaissynnytyksen avulla. Onnistuneita raskauksia on esiintynyt potilailla, joilla on 45,X/46,XY-mosaikismi sekä 46,XY-gonadiaalinen dysgeneesi munasolujen luovutuksen ja koeputkihedelmöityksen jälkeen, vaikka useimmat raportoidut tapaukset synnytettiin keisarileikkauksella. Vaikka tämän potilaan kohdun mitat olivat ultraäänitutkimuksessa vain 4,4 × 2,3 × 1,2 cm, kohdun koko ei ole vasta-aihe raskaudelle. Kohdun koko on todennäköisesti seurausta alhaisesta estrogeenitilanteesta eikä osoitus siitä, että kohtu ei ole sopiva kantamaan raskautta loppuun asti.
Yhteenvetona tämä tapaus osoittaa, että Turnerin oireyhtymä, johon liittyy vähäistä mosaiikkia, voi jäädä huomaamatta tavanomaisen karyotyypin avulla. Joillakin naisilla, joilla on diagnosoitu Swyerin oireyhtymä, saattaa todellisuudessa olla Turnerin oireyhtymä, jossa on matalan tason mosaiikismi. Noin 70-80 prosentilla Swyerin oireyhtymää sairastavista potilaista ei ole SRY-mutaatioita, ja Turnerin oireyhtymä, johon liittyy matalan tason mosaiikismi, voi olla todellinen syy gonadien dysgeneesiin joillakin näistä potilaista. Tapauksissa, joissa tavanomaiset karyotyyppitulokset eivät vastaa tarkasti kliinistä esitystä, FISH-analyysi matalan tason mosaiikisuuden varalta voi olla informatiivinen.
Eriintyneisyysristiriidat
Tekijät ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.